Beurteilung der Rolle und Auswirkung von Arzneimittelwechselwirkungen und deren Umnutzung bei neurodegenerativen Erkrankungen, Teil 1

ABSTRAKT

Neurodegenerative Erkrankungen (ND) haben einen weit verbreiteten Ursprung und sind durch einen allmählich fortschreitenden Verlust von Neuronen in der Gehirnregion gekennzeichnet.

Das Gehirn ist ein magisches Organ, das nicht nur unser Denken, Bewusstsein und Handeln steuert, sondern auch über ein erstaunliches Gedächtnis verfügt. Die Hauptfunktionen des Gehirns beruhen auf der Aktivität von Neuronen, den Grundeinheiten des Gehirns. Jedes Neuron verfügt über viele Synapsen und Zellkörper, die ein komplexes Netzwerk im Gehirn bilden. Diese Neuronen sind eng mit dem Gedächtnis verbunden, da unser Gedächtnis der Prozess des Speicherns, Verarbeitens und Abrufens von Informationen in neuronalen Netzwerken ist.

Neuronen sind hauptsächlich in drei Teile unterteilt: Zellkörper, Dendriten und Axon. Dendriten sind die Zweige von Neuronen, die Signale von anderen Neuronen empfangen, und Axone sind die leitenden Stäbe von Neuronen, die Informationen an andere Neuronen übertragen. Neuronen in Gehirnregionen verbinden sich zu spezialisierten neuronalen Schaltkreisen, die verschiedene Arten von Informationen verarbeiten und speichern.

Im Gehirn erzeugt die Aktivität von Neuronen elektrische Signale, die gemessen und in einem sogenannten Elektroenzephalogramm (EEG) aufgezeichnet werden können. Das EEG kann zeigen, wie Neuronen in verschiedenen Bereichen aus ihren Reaktionen koordinierte Signale erzeugen. Diese Signale hängen mit verschiedenen neuronalen Aktivitäten zusammen, darunter Wahrnehmung, Denken und Gedächtnis.

Im Gehirn haben verschiedene Bereiche unterschiedliche Funktionen und Eigenschaften. Beispielsweise ist der Hippocampus eine wichtige Region des Gehirns, die mit dem Langzeitgedächtnis verbunden ist. Im Hippocampus können Neuronen neue neuronale Schaltkreise bilden, um neue Informationen zu speichern und abzurufen. Andere Regionen wie der Frontal- und Hinterhauptslappen sind mit Aufgaben wie dem Arbeitsgedächtnis und der räumlichen Navigation verbunden.

Das Gedächtnis ist eine der faszinierendsten Funktionen des Gehirns. Die Stärke des Gedächtnisses hängt von der Aktivität von Neuronen in bestimmten Bereichen des Gehirns ab. Die Aktivität dieser Neuronen kann durch körperliche Betätigung weitgehend gesteigert werden. Beispielsweise kann das Erlernen neuer Kenntnisse und Fähigkeiten die Bildung neuer neuronaler Schaltkreise im Gehirn fördern und dadurch das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten verbessern. Darüber hinaus können Bewegung, ausreichend Schlaf und eine gesunde Ernährung auch zur Verbesserung des Gedächtnisses beitragen.

Kurz gesagt besteht eine untrennbare Beziehung zwischen Neuronen in Gehirnregionen und dem Gedächtnis. Neuronen sind die Grundeinheiten des Gehirns, und verschiedene Neuronen bilden unterschiedliche neuronale Schaltkreise, um verschiedene komplexe Funktionen zu erfüllen. Deshalb sollten wir unser Gehirn wertschätzen und seine Funktion durch verschiedene geeignete Methoden trainieren und fördern, um das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern. Lasst uns gemeinsam unser Gehirn energetisch nutzen! Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit von Cistanche deserticola beruht auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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ND kann nach den vorhandenen klinischen Symptomen (z. B. kognitiver Rückgang, hyperkinetische und hypokinetische Bewegungsstörung) oder nach dem abgelagerten pathologischen Protein (z. B. Amyloid, Tau, Alpha-Synuclein, TDP-43) klassifiziert werden.

Die Alzheimer-Krankheit, der Parkinson vorausgeht, ist weltweit die häufigste Form der ND. Mehrere Faktoren wie Alterung, genetische Mutationen, Umweltfaktoren, Darmmikrobiota, mikrovaskuläre Komplikationen der Blut-Hirn-Schranke usw. können die Prädisposition für ND erhöhen. Genetische Mutationen tragen wesentlich zur Erhöhung der Anfälligkeit für ND bei. Das Konzept einer Krankheit – ein Gen ist veraltet und es wird angenommen, dass mehrere Gene an der Entstehung einer bestimmten Krankheit beteiligt sind.

Auch die Beteiligung mehrerer pathologischer Mechanismen wie oxidativer Stress, Neuroinflammation, mitochondriale Dysfunktion usw. trägt zur Komplexität bei und macht es schwierig, sie mit herkömmlichen mono-zielgerichteten Liganden zu behandeln.

In dieser Hinsicht bietet der polypharmakologische Arzneimittelansatz, der auf mehrere pathologische Signalwege gleichzeitig abzielt, die beste Möglichkeit, solche komplex vernetzten ZNS-Erkrankungen zu behandeln.

In dieser Übersicht haben wir einen Überblick über ND und ihren pathologischen Ursprung gegeben, zusammen mit einer kurzen Beschreibung verschiedener Gene, die mit mehreren Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Multipler Sklerose (MS), Amyotropher Lateralsklerose (ALS), Huntington-Krankheit und einer umfassenden Detaillierung über die Krankheit assoziiert sind Es wird ein polypharmakologischer Ansatz (MTDLs und Kombinationen mit fester Dosis) zusammen mit ihren Vorzügen gegenüber dem herkömmlichen Einzelwirkstoff bereitgestellt. Diese Überprüfung bietet auch Einblicke in aktuelle Umnutzungsstrategien sowie deren regulatorische Überlegungen.

1. Einleitung

Neuronen gehören zu den speziellsten Zelltypen im menschlichen Körper. Ihre physiologische Rolle sowie ihre Zellstruktur, bestehend aus Axonen und Dendriten, sind im Vergleich zu anderen Zellen im menschlichen Körper sehr einzigartig.

Sie sind im ganzen Körper vorhanden, aber die meisten von ihnen bilden zusammen ein komplexes Netzwerk aus Millionen von Synapsen und Zellkörpern im Gehirn. Obwohl das menschliche Gehirn nur klein ist und nur etwa 1300–1400 g wiegt, verbraucht es im Vergleich zu anderen Organsystemen viel Energie und Sauerstoff (Gallagher et al., 1998; Heymsfield et al., 1985).

Unser Gehirn ist für fast 20 % des Energieverbrauchs im Ruhezustand verantwortlich (Gallagher et al., 1998). Der größte Teil dieser Energie wird von Neuronen für die Aufrechterhaltung der Funktion an Synapsen aufgewendet, z. B. für die Freisetzung von Neurotransmittern, das Recycling von Vesikeln, die Wiederaufnahme von Neurotransmittern sowie für die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung von Membranpotentialen (Wattset al., 2018).

Darüber hinaus speichern gesunde Neuronen Glukose nicht in Form von Glykogen und sind daher für den Glukosebedarf vollständig auf den Blutfluss im Gehirn angewiesen (Rai et al., 2018). Aufgrund des hohen Energiebedarfs erhöht bereits eine geringfügige mitochondriale Dysfunktion den oxidativen Stress drastisch und macht sie anfällig für Schäden.

Obwohl einige Regionen im Gehirn im Vergleich zu anderen anfälliger für neuronale Degeneration sind, ist der Grund dafür noch nicht klar. Aufgrund mangelnder Regenerationsfähigkeit ist der Schaden zudem dauerhaft.

Umweltverschmutzung ist einer der Hauptrisikofaktoren bei der Entwicklung von NDs (Calderon-Garciduenas et al., 2016). Angesichts des aktuellen modernen Lebensstils und der zunehmenden Umweltverschmutzung werden die Fälle von ND nur in Kürze zunehmen. Derzeit ist die Alzheimer-Krankheit (AD) die häufigste ND, gefolgt von der Parkinson-Krankheit (PD).

Auch wenn solche Krankheiten schon seit vielen Jahrzehnten bestehen, ist ihre genaue Pharmakotherapie immer noch nicht verfügbar.

Daher scheinen im aktuellen Szenario die neuartigen Innovationen auf dem Gebiet der Polypharmakologie ein Hoffnungsschimmer für die Bekämpfung einer solchen multimechanistischen ND zu sein. Neben der Polypharmakologie ist auch die Wiederverwendung von Arzneimitteln ein aufstrebendes Gebiet bei der Behandlung verschiedener Arten von ND.

2. Arten von ND

Im Großen und Ganzen kann ND anhand der beobachteten klinischen Symptome oder des vorhandenen pathologischen Proteins klassifiziert werden (Kovacs, 2017; Dugger und Dickson, 2017).

2.1. Klassifizierung basierend auf klinischen Symptomen

Der Fokusbereich bzw. die Fokusbereiche, in denen eine neuronale Schädigung auftritt, bestimmen die klinischen Symptome, die mit der Krankheit einhergehen.

2.1.1. Kognitive Erkrankungen

Krankheiten, die zu einem erheblichen kognitiven Rückgang führen, werden dieser Gruppe zugeordnet. Beispiel: AD und frontotemporale Demenz (FTD). Der bei AD beobachtete kognitive Rückgang ist auf Läsionen/Neuronentod an bestimmten neuroanatomischen Stellen wie Hippocampus, Entorhinalkomplex und zugehörigen kortikalen Regionen zurückzuführen, während bei FTD neuronale Degeneration hauptsächlich in den Frontal- und Temporallappen beobachtet wird.

Die Fortschritte bei Neuroimaging-Systemen und die Entwicklung automatisierter Segmentierungstechniken haben Aufschluss über die globalen und Teilfelddetails des Hippocampus gegeben. Eine Metaanalyse von MRT-Studien zeigt, dass bei AD-Patienten im Vergleich zu normal alternden Kontrollpersonen eine durchschnittliche bilaterale Volumenreduktion des Hippocampus von 23–24 % beobachtet wird (Shi et al., 2009; deFlores et al., 2015).

Eine im Jahr 2015 durchgeführte Studie weist darauf hin, dass ein metrisches System, das Hippocampusvolumen (HV) und Hippocampusatrophie kombiniert, ein besseres Verständnis des Krankheitsverlaufs von leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) zu AD ermöglichen kann (McRae-McKee et al., 2019).

2.1.2. Hypokinetische Bewegungsstörung

Solche Störungen sind durch Symptome wie Bewegungsschwierigkeiten, Bradykinesie und Steifheit gekennzeichnet. Das klassischste Beispiel ist PD. Der Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia Nigra führt zu einem Mangel an Dopamin im nigrostriatalen Weg, der zu den beobachteten hypokinetischen motorischen Symptomen führt. Die mit Parkinson verbundenen klinischen Symptome können jederzeit beobachtet werden, wenn die neuronale Degeneration in Substantia Nigra 30–70 % der Gesamtpopulation erreicht (Cheng et al., 2010).

2.1.3. Hyperkinetische Bewegungsstörung

Beispiele für hyperkinetische Störungen sind unwillkürliche Bewegungen, die spontan auftreten oder willkürlichen Bewegungen überlagert sind. Beispiel: Huntington-Krankheit (HD). Dies ist eine traditionelle, vereinfachte Art der Klassifizierung. Im aktuellen Szenario kann ND alle drei Arten klinischer Merkmale umfassen.

2.2. Klassifizierung basierend auf dem vorhandenen pathologischen Protein

Fast alle NDs zeichnen sich durch eine abnormale Proteinaggregation aus. Diese unlöslichen Proteinaggregate lagern sich an verschiedenen anatomischen Stellen ab und gelten als einer der vielen Gründe, die zum neuronalen Tod führen. Amyloid Beta, Tau, TDP-43, Alpha-Synuclein und Huntingtin sind die wichtigsten beteiligten pathologischen Proteine.

2.2.1. Amyloidbasierte Klassifizierung

Neurodegenerative Erkrankungen dieser Kategorie sind vor allem durch die Ablagerung des Amyloid-Proteins gekennzeichnet. Gemäß der Theorie der Amyloid-Hypothese ist A die wichtigste pathologische Proteinablagerung in den bei AD vorhandenen Altersplaques (Dugger und Dickson, 2017). A wird durch unsachgemäße Spaltung eines Transmembranproteins namens „Amyloid-Vorläuferprotein“ (APP) erzeugt.

APP hat verschiedene physiologische Funktionen im menschlichen Körper, darunter die neuronale Entwicklung, die Homöostase und den intraneuronalen Transport von Lipiden wie Cholesterin (Muller und Zheng, 2012). Die Verarbeitung von APP erfolgt auf zwei Wegen (Kojro und Fahrenholz, 2005; Chen et al., 2017).2.2.1.1. Nicht-amyloidogener Weg.

Auf diesem Weg wird das Amyloid-Vorläuferprotein durch -Sekretase und anschließend durch -Sekretase gespalten, um Peptid3 (p3) und APPs zu produzieren. Dies ist ein Schutzweg, da die freigesetzten APPs-alfa eine neuroprotektive und neurotrophe Aktivität haben. Dieser Weg schließt die Bildung von Amyloid Beta aus.

2.2.1.2. Amyloidogener Weg. Hierbei wird das APP zunächst durch -Sekretase und anschließend durch -Sekretase gespalten, was zur Produktion von A 42- und A 40-Fragmenten führt. A 40 ist frei löslich und widersteht daher der Aggregation, während das A 42-Fragment sehr unlöslich ist und dazu neigt, zu Oligomeren zu aggregieren. Wenn sich solche Oligomere in Synapsen ansammeln, behindern sie die Neurotransmission und verursachen anschließend eine Neurodegeneration.

Die A (1–42)-Prozessierung des APP-Proteins bei AD kann auf genetische Mutationen in APP, PSEN1, PSEN2 und APOE zurückgeführt werden. Die Details zu den genetischen Mutationen werden weiter unten in der Übersicht besprochen.

2.2.2. Tau-basierte Klassifizierung

Tau ist ein Mikrotubuli-stabilisierendes Protein, das in den Axonen von Neuronen vorkommt. Abnormale Tau-Protein-Aggregate sind bei verschiedenen Krankheiten wie AD, frontal-temporaler Demenz und Parkinson angezeigt (Pirscoveanu et al., 2017).

Zuvor galt die Tau-Protein-Aggregation bei AD als zweitrangig zur A-Ablagerung. Neuere Literatur zu AD zeigt jedoch, dass die Tau-Pathologie eher der neuronalen Degeneration ähnelt, die mit Regionen wie dem Hippocampus und dem entorhinalen Kortex verbunden ist, als mit A-Plaques.

Zusammenfassend lässt sich der Schluss ziehen, dass die alte Sichtweise, die A als das einzige pathologische Protein bei AD angibt, nicht mehr gültig ist und sowohl A als auch Tau für die komplexe Pathophysiologie von AD verantwortlich sind (Musiek und Holtzman, 2015).

Innerhalb einer Zelle hat Tau wichtige physiologische Funktionen wie die Aufrechterhaltung der Struktur der Mikrotubuli und die Regulierung des axonalen Transports. Um solche Funktionen erfüllen zu können, ist eine optimale Tau-Phosphorylierung wichtig.

Allerdings wird bei verschiedenen ND eine Hyperphosphorylierung von Tau beobachtet. Es wird angenommen, dass die Ablagerung von A bei AD die Tau-Phosphorylierung und die nachgeschalteten pathologischen Prozesse verschlimmert. Eine solche Hyperphosphorylierung schwächt die Mikrotubuli-Tau-Wechselwirkung und führt zu intraneuronalen zytotoxischen Proteinaggregaten in Form von Neurofibrillenbündeln (NFT).

2.2.3. Alpha-Synuclein

-Synuclein ist der Hauptbestandteil des Lewy-Körpers (Stefanis,2012). Die diesem Typ zugeordnete ND zeigt eine charakteristische Ablagerung von Proteinaggregaten in Form von Lewy-Körpern. -Synuclein gilt als primäre Proteinpathologie bei Parkinson, seine Rolle bei der Bildung von Altersplaque bei AD ist jedoch auch gut dokumentiert.

Eine mikroskopische Analyse des Gehirns im Zusammenhang mit PD und multipler Systematrophie (MSA) zeigt Lewy-Körper-Einschlüsse im Neuron bzw. in den Oligodendrozyten (Dickson, 2012). Solche Lewy-Körper sind neurotoxisch und tragen über mehrere Mechanismen wie oxidativen Stress und die ungefaltete Proteinreaktion (UPR) zur mit der Parkinson-Krankheit verbundenen Neurodegeneration bei.

Die Regulierung von Glukose, die Modulation von Calmodulin und die Regulierung des Vesikeltransports sind einige der wichtigsten Aufgaben von -Synuclein (Emamzadeh, 2016). Die genetische Mutation (Duplikation, Verdreifachung und Punktmutation) im SNCA-Gen führt zur Bildung von pathologisch fehlgefaltetem -Synuclein und PD.

2.2.4. TDP-43

ALS ist die häufigste Krankheit, die mit pathologischen neuronalen Einschlüssen des TDP-43-Proteins einhergeht. TARDBP ist das Gen, das für TDP-43 kodiert. Es wird angenommen, dass die Amissense-Mutation im TARDBP-Gen für die pathologische zytoplasmatische Akkumulation von TDP-43 verantwortlich ist.

Unter normalen Bedingungen ist TDP-43 im Zellkern lokalisiert und bindet an ss-DNA, ss-RNA und Proteine. Es wird angenommen, dass es die neuronale Plastizität reguliert (Prasad et al., 2019). Es wird auch angenommen, dass TDP-43 eine wichtige pathologische Rolle bei der frontotemporalen lobären Demenz spielt.

2.2.5. Trinukleotid-Wiederholungssequenzen (Huntingtin/Ataxin)

Bei solchen Erkrankungen kommt es zu einer abnormalen Erweiterung eines Gens mit Atrinukleotid. Die häufigste Trinukleotid-Expansion ist CAG. Eine abnormale CAG-Expansion wird bei Huntington-Krankheit, spinaler Atrophie, Bulbar-Muskelatrophie und spino-zerebellärer Ataxie beobachtet.

Diese Wiederholung verursacht die Transkription ungewöhnlich langer Proteine ​​mit Polyglutaminbahnen. Solche Proteine ​​verlieren ihre normale Zellfunktion und bilden stattdessen zytotoxische Proteinaggregate, die schließlich zur Neurodegeneration führen (Paulson, 2018). Eine Übersicht über das Klassifizierungssystem ist in Abb. 1 dargestellt.

3. Multifaktorieller pathologischer Ursprung

3.1. Altern

Alter ist der Hauptrisikofaktor im Zusammenhang mit ND. Es wird angenommen, dass ein Zusammenspiel zwischen Alterung, genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren die Art der Neurodegeneration bestimmt, die auftreten kann (Wyss--Coray, 2016). Die häufigsten Formen der sporadischen Neurodermitis wie Parkinson und Alzheimer treten spät auf und beginnen in der Regel im Alter von etwa 65 Jahren, Symptome zu zeigen.

Es wird angenommen, dass das Altern durch verschiedene Mechanismen zur Neurodegeneration beiträgt, wie z. B. genetische Instabilität, beeinträchtigte DNA-Reparaturmechanismen, geringgradige chronische Neuroinflammation, erhöhter Stress des endoplasmatischen Retikulums, mikrovaskulärer Zusammenbruch, verringerte antioxidative Enzyme und verringerte Autophagie.

Genetische Instabilität (GI) bezieht sich auf die in der DNA beobachteten Mutationen, Basenfehlpaarungen und Strangbrüche. Solche Ereignisse werden normalerweise durch die DNA-Reparaturwege repariert. Bei älteren Menschen können solche Schäden jedoch aufgrund beeinträchtigter DNA-Reparaturmechanismen dauerhaft werden. Dies führt zu einer Kaskade von Ereignissen, die zu erhöhtem oxidativem Stress, mitochondrialer Dysfunktion und Zellalterung führen, was kumulativ zu Neurodegeneration führt. (Hou et al., 2019). Autopsiestudien an gealterten Gehirnen ohne vorherige neurologische Komplikationen zeigen auch das Vorhandensein von Proteinaggregaten wie Amyloid, Lewy-Körperchen und TDP-43.

Allerdings liegen solche Proteine ​​in einer Konzentration vor, die nicht pathologisch ist (Wyss-Coray, 2016; Hou et al., 2019). Solche fehlgefalteten Proteinaggregate werden durch einen Prozess namens Autophagie beseitigt. Autophagie kann als ein Prozess definiert werden, bei dem fehlgefaltete Proteine ​​und andere Zelltrümmer einem lysosomalen Abbau durch die Bildung eines Autophagosoms unterliegen.

Eine Beeinträchtigung der Mikroautophagie mit zunehmendem Alter kann zum Aufbau solcher fehlgefalteten Proteine ​​führen, die wiederum eine chronisch-niedriggradige Neuroinflammation und anschließende Neurodegeneration fördern können (Metaxakis et al., 2018; Walker, 2018). Eine solche Beeinträchtigung autophagiebezogener Prozesse kann auf eine Hyperaktivierung des mTOR-Signalwegs und eine Instabilität des auf der lysosomalen Membran vorhandenen LAMP2A-Proteins zurückgeführt werden. Außerdem führt eine erhöhte aggregierte Proteinbelastung im gealterten Gehirn zur Aktivierung der ungefalteten Proteinantwort (UPR).

Unter normalen homöostatischen Bedingungen erhöht UPR tendenziell das Überleben der Zellen, indem es den Autophagieprozess aktiviert, die Proteintranslation verringert und mit dem Endoplasmareticulum assoziierte Chaperone hochreguliert. Eine anhaltende Aktivierung von UPR bei älteren Menschen kann jedoch zur Aktivierung proapoptotischer Ereignisse führen, die zum Zelltod und zur Neurodegeneration führen (Cirone, 2020).

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