Die Wechselwirkung zwischen Nierentubulus und Podozyten und die funktionellen Veränderungen von Podozyten bei renalen tubulären Erkrankungen

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Einführung

Der Nierentubulus ist ein wichtiger Teil der Niere, der den Wasser-Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt des Körpers bestimmt, Nährstoffe resorbiert und den Urin konzentriert oder verdünnt. Dasrenale tubuläre Erkrankungkönnen Hyperkalziurie, Säure-Basen-Ungleichgewicht, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Rachitis, Nierensteine ​​usw. verursachen. Wenn diese Krankheiten nicht rechtzeitig diagnostiziert und behandelt werden, können sie die Reifung und Entwicklung des Kindes behindern und langfristig wiederkehrende Nierensteine ​​verursachen oder Elektrolytstörungen, Verschlechterung der Nierenfunktion. Tubuläre Nierenerkrankungen bei Kindern sind typischerweise genetisch bedingt, einschließlich Gitelman-Syndrom, Dent-Krankheit und Cystinose (CTNS).

Podozytensind wichtige intrinsische Zellen des Glomerulus, die verschiedene pathologische Reize erhalten. Architektonisch besteht der Glomerulus oder das Nierenkörperchen aus dem glomerulären Büschel und der Bowman-Kapsel. Die Grundeinheit des glomerulären Büschels ist eine einzelne Kapillare. Die glomeruläre Basalmembran (GBM) stellt das primäre strukturelle Gerüst für das glomeruläre Büschel bereit. Endothel- und glattmuskelähnliche Mesangialzellen, die Kapillarunterstützung bieten, befinden sich innerhalb des GBM, wohingegenPodozytensind am äußeren Teil des GBM[1] angebracht.Podozytenbilden die Molekular- und Ladungsbarriere der glomerulären Filtrationsmembran und widerstehen der Kraft pro Flächeneinheit in den Glomeruli. Podozyten-Fußfortsätze entwickeln sich zu einem hochverzweigten ineinandergreifenden Netzwerk mit benachbarten FußfortsätzenPodozyten. Die Schlitzblende überbrückt die Filtrationsschlitze zwischen gegenüberliegendenPodozytFußprozesse [2], wodurch die endgültige Barriere für den Proteinverlust im Urin geschaffen wird [3]. Der Podozyt passt sich an und hält die Homöostase aufrecht, obwohl übermäßiger Stress zu Fehlanpassungen führen kann, begleitet von komplexen biologischen Veränderungen, einschließlich Verlust der Integrität und abnormalem Stoffwechsel (die Ergebnisse sind eine Auslöschung der Fußprozesse, die sich in der Vereinfachung der Struktur der Fußprozesse und dem Verlust der normalen Verzahnung widerspiegelt Muster und Proteinurie[4] Die neuesten Entwicklungen in der Interaktion zwischen dem rEnaler TubulusundPodozytenund die funktionellen Änderungen vonPodozyteninrenale tubuläre Erkrankungensind unten zusammengefasst.

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Podozytenveränderungen bei Dent-Krankheit

Die Dent-Krankheit ist eine seltene X-chromosomal-rezessive Nierenerkrankung, die fast ausschließlich bei Männern vorkommt und sich manifestiert alsrenale tubuläre Erkrankung, Hyperkalziurie undrenal tubulärProteinurie. Die Dent-Krankheit ist gekennzeichnet durch niedermolekulare (LMW) Proteinurie, Hyperkalziurie, Nierensteine, variable Manifestationen einer proximalen tubulären Dysfunktion und fortschreitendes Nierenversagen, was letztendlich zu einer chronischen Nierenerkrankung im Erwachsenenalter führt [5,6]. Dent-Krankheit kann in der klinischen Präsentation mit Proteinurie allein oder in Kombination mit Nephrokalzinose oder Nephrolithiasis mit oder ohne chronischer Nierenerkrankung variieren[7]. Dent-Krankheit kann in der frühen Kindheit beginnen, normalerweise vor dem zehnten Lebensjahr [8,9]. Asymptomatische Fälle werden gelegentlich im Erwachsenenalter diagnostiziert, während 30-80 Prozent der Patienten im Alter zwischen 30 und 50 Jahren zu einer Nierenerkrankung im Endstadium fortschreiten [10-12]. Bei etwa 65 Prozent der Patienten Mutationen des Chlorid-Voltage-Gated-Channel-5-Gens (CLCN5) sind für die Dent-Krankheit Typ 1 verantwortlich[13,14], während bei 10-15 Prozent der Patienten Mutationen im okulozerebrorenalen Syndrom des Lowe-Gens (OCRL) die Dent-Krankheit verursachen Typ 2 [15]. Die restlichen 25 Prozent der Patienten haben einen Phänotyp der Dent-Krankheit, spezifische genetische Mutationen wurden jedoch nicht beschrieben [9, 16].

In den letzten Jahren wurde eine glomeruläre Beteiligung bei der Dent-Krankheit in Betracht gezogen. Seit der Entdeckung der CLCN5- und OCRL-Expression im glomerulären Kompartiment ist eine neue Theorie entstanden, nach der der Funktionsverlust dieser beiden Proteine ​​zu einer primären glomerulären Zellschädigung führt [17,18]. Eine glomeruläre Schädigung war für die Proteinurie im nephrotischen Bereich verantwortlich, die bei mehr als 30 Prozent der Patienten mit Morbus Dent beobachtet wurde [19]. CLCN5 kodiert für den elektrogenen Chloridkanal Cl-/H plus Antiporter ClC-5, der hauptsächlich in proximalen tubulären Zellen exprimiert wird, aber auch in Epithelzellen des aufsteigenden Schenkels der Henle-Schleife und alpha-interkalierten Zellen des Sammelrohrs exprimiert wird [20]. Berichten zufolge exprimieren proximale Tubuluszellen CLCN5 auch in der Bürstensaum-Plasmamembran, wo es für die LMW-Proteinreabsorption benötigt wird [20]. Es gibt zunehmend Hinweise auf eine Handhabung von glomerulärem Protein durchPodozyten[21-23]. CLCN5-codiertes Protein CIC-5 spielt eine Rolle bei der Aufnahme von LMW-Proteinen durch Rezeptor-vermittelte Endozytose des proximalen Tubulus. Es wurde auch gezeigt, dass menschliche Podozyten in der Lage sind, Albumin hauptsächlich durch einen Cubilin-ambitionless-vermittelten Mechanismus zu internalisieren. Darüber hinaus induzierte die Umgebung mit überschüssigem Albumin eine Zunahme der CLCN5-Expression in diesen Zellen [21]. Eine Überexpression von CLCN5, die in Biopsien von Patienten mit Proteinurie gefunden wurde, legt nahe, dass dieser Zustand eine Rolle bei seiner Expression spielen könnte, undPodozytenkann dort eine Schlüsselrolle bei der Albuminverarbeitung spielen[17]. Ähnlich wie bei proximalen tubulären Zellen spielt der Endozytosemechanismus eine Rolle in Podozyten und bei der Aufrechterhaltung der glomerulären Filtrationsbarriere [24]. Die Bedeutung der Endozytose für die Homöostase der Podozyten wird bestätigt [21,25,26].

Gianeselloet al. zeigte diesen MenschenPodozytenkonnten Albumin unter normalen Bedingungen internalisieren, was darauf hindeutet, dass diese Zellen zur Proteinaufnahme verpflichtet sind [21]. Am proximalenrenal tubulärLevel, CC-5 (codiert von CLCN5) und Megalin (codiert von LRP2) sind Teil eines molekularen Komplexes, der an der Endozytose und Wiederaufnahme von LMW-Proteinen und Albumin beteiligt ist. Piwon et al. zeigten, dass die Unterbrechung des Maus-CLCN5-Gens Proteinurie verursacht, indem sie die apikale proximale tubuläre Endozytose stark reduziert. Sowohl die rezeptorvermittelte als auch die Flüssigphasen-Endozytose sind betroffen [27]. Zusätzlich zurenale tubuläre Dysfunktion, CLCN5-Mutationen können auch eine Funktionsstörung der Podozyten verursachen, was zu histologischen Manifestationen einer fokalen segmentalen Glomerulosklerose führt [28-30]. Verglichen mit der Kontrollgruppe, CLCN5-Knockdown-MenschPodozytenhat eine reduzierte Proliferationsrate, eine erhöhte Zellmigrationsrate, wie durch den Kratztest festgestellt, und einen Defekt in der Endozytose von Transferrin [28]. Es wird berichtet, dass die erhöhte Zellmigrationsrate abnormal ist und ein Zeichen für eine Podozytenschädigung ist [31-34]. Glomerulosklerose war ein häufiger Befund bei Nierenbiopsien von Patienten mit Dent-Krankheit Typ 1 [35]. Bignonet al. [6] lieferten einige Hinweise darauf, dass die bei Morbus Dent beobachtete fokale segmentale Glomerulosklerose oder fokale globale Glomerulosklerose das Ergebnis einer primären Podozytenverletzung unabhängig von einer tubulären Verletzung sein könnte.

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Mutationen im OCRL-Gen verursachen sowohl die Dent-Krankheit Typ 2 als auch das Lowe-Syndrom [36], was auf eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation hindeutet [37]. Der Zustand von Patienten mit Morbus Dent Typ 2 ist mild, und die Nierenfunktionsstörung ist milder als bei Patienten mit Lowe-Syndrom [12]. Nierensteine ​​bei Patienten mit Morbus Dent Typ 2 sind deutlich seltener als bei Patienten mit Morbus Dent Typ 1 [38]. Das OCRL-Gen wird in allen menschlichen Zellen exprimiert, mit Ausnahme von Zellen hämatopoetischen Ursprungs, es wird in großem Umfang in der Niere exprimiert, einschließlich des Glomerulus und der meisten tubulären Segmente [39,40]. Vor kurzem wurde berichtet, dass das OCRL-Gen in menschlichen Glomeruli stärker exprimiert wird als CLCN5 – das erstere inPodozyten, Mesangialzellen und Endothelzellen, letztere inPodozyten, und Parietalepithelzellen (PECs)[18]. Während die OCRL ausgedrückt wird inPodozyten, Mesangialzellen und Endothelzellen, CLCN5 wird exprimiertPodozytenund PECs [18]. OCRL wird hauptsächlich im Trans-Golgi-Netzwerk, frühen Endosomen und Lysosomen (in HeLa, normalen Rattennieren-NRK- und COS-7-Zellen, Fibroblasten, Zebrafischembryos) exprimiert [41-43]. Es wurde vermutet, dass OCRL an der Regulierung des endozytischen Transports, der Dynamik des Aktin-Zytoskeletts und der Aufrechterhaltung des Schlitzdiaphragmas beteiligt ist. Mutationen des OCRL-Gens könnten diese Mechanismen stören und dadurch glomeruläre Schäden hervorrufen[18]. Angesichts der Tatsache, dass Mutationen in CLCN5 und OCRL sehr ähnliche Nierenschäden bei menschlichen Patienten hervorrufen [44], könnte man erwarten, dass CLC-5 und OCRL in einem ähnlichen oder gemeinsamen zellulären Prozess zusammenarbeiten. OCRL ist an verschiedenen Positionen in der Sequenz lokalisiert, die den Endozytoseweg kodiert, und es wird angenommen, dass es eine Rolle spielt, indem es die endozytotische Membran mit der Dephosphorylierung von Inosit-5--Phosphatase koppelt [41,45]. Preston et al.[18] zeigten, dass OCRL in Podozyten in vivo exprimiert wird und in der Lage ist, mit CD2AP zu interagieren, einem wichtigen Protein, dessen Funktion darin besteht, das Schlitzdiaphragma zwischen benachbarten Podozyten-Fußfortsätzen aufrechtzuerhalten. Ihre Ergebnisse werfen die Möglichkeit auf, dass ein defektes OCRL direkt eine Glomerulopathie verursachen kann. Die Funktionen von OCRL und Proton-Chlorid-Ionenaustauschtransporter 5 konzentrieren sich auf einen gemeinsamen Mechanismus, und ihre Schädigung hat einen signifikanten Einfluss auf die Endozytose des proximalen Tubulus [46]. Bei Patienten mit Dent-Krankheit wurde eine Auslöschung des Podozyten-Fußfortsatzes entdeckt, was darauf hindeutet, dass die Glomerulosklerose bei diesen Patienten das Ergebnis einer Kombination aus einer primären Podozytenverletzung und einer sekundären Reaktion auf tubulointerstitielle Läsionen sein könnte (eine tubulointerstitielle Verletzung war häufig vorhanden und mit dem Anteil von global verbunden sklerotische Glomeruli)35].

Podozytenveränderungen beim Gitelman-Syndrom, auch bekannt als familiäre Hypokaliämie-Hypomagnesiämie, ist ein autosomal-rezessiver Salzverlustrenale tubuläre Erkrankunggekennzeichnet durch Hypomagnesiämie, Hyperkalziurie und Hyperaldosteronismus, die Ursache von Hypokaliämie und metabolischer Alkalose [47]. Das Gitelman-Syndrom wird typischerweise durch Mutationen im SLC12A3-Gen verursacht, das für den Thiazid-sensitiven NaCl-Cotransporter kodiert, oder im CLCNKB-Gen, das für den Chloridkanal ClC-Kb kodiert [48]. Die meisten Fälle werden durch Mutationen im SLC12A3-Gen verursacht, und bei Patienten mit Gitelman-Syndrom wurden mehr als 140 verschiedene SLC12A3-Mutationen identifiziert. In den meisten Fällen treten die Symptome nicht vor dem sechsten Lebensjahr auf, und die Krankheit wird normalerweise im Jugend- oder Erwachsenenalter diagnostiziert.

Berichten zufolge zeigte die Nierenbiopsie bei Patienten mit Gitel-Man-Syndrom unter einem Lichtmikroskop einen vergrößerten proximalen Tubulus und ein verdicktes Mesangium [49]. Ähnliche Beobachtungen wurden in Nierenbiopsien von SLC12A3-Knockout-Mäusen gemacht, die verdickte GBM in einer Vielzahl von Segmenten zeigten, wobei die Dicke dieser unregelmäßigen GBM von Podozyten-Fußfortsätzen begleitet wurde. Das Verschwinden und die gelegentliche Bildung von Pseudozysten inPodozytenbestätigen die mögliche Assoziation von glomerulären Defekten mit dem Gitelman-Syndrom [49]. Die in diesem Fall beobachteten Läsionen und das Mausmodell legen nahe, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Verlust der NaCl-Cotransporter-Funktion und der Podozyten-Dysfunktion geben könnte. Eine Hypothese ist, dass die chronische Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Signalwegs zu erhöhten systemischen und lokalen Spiegeln von Angiotensin II (Ang IID) und Renin führt, was wiederum Podozytenschäden verursachen kann.

Mechanische Beanspruchung vonPodozytenstimuliert die lokale Ang-II-Synthese durch Nicht-Angiotensin-umwandelnde Enzymwege, an denen vermutlich Chymase beteiligt ist [50]. Ang II induziert den transformierenden Wachstumsfaktor - 1 (TGF- 1) in den verschiedenen Nierenzellen [51,52]. TGF- ist unter den Wachstumsfaktoren für seine starken und weit verbreiteten Wirkungen bekannt. Es wurde gezeigt, dass fast jede Zelle im Körper irgendeine Form von TGF- herstellt, und fast jede Zelle exprimiert Rezeptoren für TGF- . TGF- spielt eine wichtige Rolle bei der Isolierung von Podozyten [53-55]. Eine Veröffentlichung zeigte, dass TGF- 1 die Nephrin-Expression in bedingt unsterblich gemachten Menschen reduziertePodozyten[56]. Ang II hat eine direkte Wirkung auf die Integrität der Ultrafiltrationsbarriere und reduziert die Zelloberfläche und extrazelluläre MatrixPodozyten. Ang II reduziert die Synthese von negativ geladenen Proteoglykanen[57,58]. Die vollständige Nephrin (Nephropathie-Protein)-Nephrin-Signalübertragung ist wichtig für das Überleben der Podozyten; somit führt die Ang II-vermittelte Nephrinhemmung zur Podozytenapoptose [58]. Ang II stimuliert die Albumin-Endocytose in proximalen Tubuluszellen über die Ang-II-Typ-2-Rezeptor-vermittelte Proteinkinase-B-Aktivierung. Eine Erhöhung der tubulären Albuminreabsorption aktiviert jedoch das tubuläre Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, was zu einem Teufelskreis führt [59]. In einem anderen Bericht über das Gitelman-Syndrom zeigte eine Nierenbiopsie eine schwere nicht-apoptotische Podozytenablösung in den Glomeruli und eine Verdickung der Intimafasern der kleinen Arterien [60].

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Podozytenveränderungen bei Cystinose

CTNS ist eine autosomal-rezessive lysosomale Speicherkrankheit, die durch einen Mangel an Cystinose (einem lysosomalen Membran-Cystin-Transporter) verursacht wird. Dieser Defekt führt zur Kristallisation von Cystin in den Lysosomen vieler Gewebe, insbesondere in den Nieren und der Hornhaut. Renale Manifestationen von CTNS umfassen Fanconi-Syndrom, leichte Proteinurie und fortschreitendes Nierenversagen. CTNS wird durch eine pathogene Mutation im humanen CTMS-Gen verursacht, das für Cystinose kodiert [61]. Die Niere ist anfangs von einer ausgedehnten proximalen tubulären Dysfunktion betroffen, die sich schnell auf die Glomeruli auswirkt und zu einem Nierenversagen im Endstadium und einer multiplen Organdysfunktion führt. Die Akkumulation von Cystin kann eine abnormale Kernteilung mit einem Mangel an Zytokinese bei den Verletzten beinhaltenPodozytenwas zum Auftreten von Multinukleation führt [62]. Dies liefert weitere Beweise für die Diagnose einer Cystin-Erkrankung. Sharma et al. fanden heraus, dass ein Patient eine ausgedehnte Riesenzelltransformation der Glomeruli hattePodozyten, begleitet von fokaler Atrophie und Erweiterung der Nierentubuli [63].

Studien haben gezeigt, dass das CTNS-Gen für die Funktion der Vorderniere des Zebrafisches essentiell istPodozytenund proximalen Nierentubuli. Vordernieren von CTNS-Knock-out-Zebrafischen zeigen vergrößerte Lysosomen im proximalen Bereichrenal tubulärZellen, TeilPodozytenverschwinden und Membranstenose aufschlitzen [64].PodozytenIm Glomerulus kann die Bowmansche Kapsel durchbrechen und schnell durch eine Sternzelle ersetzt werden. Diese Veränderung der Podozytenbewegung wird als Grundlage für das Verschwinden des Fußfortsatzes und der Proteinurie angesehen [65]. Die Zahl derPodozytenim Urin von Patienten mit Cystin-Erkrankung ist beträchtlich höher als im Urin von gesunden Probanden. Die beeinträchtigte Fähigkeit der Zellen, an Substrate zu haften, kann die Ursache für den Massenverlust von glomerulären Zellen seinPodozyten, was zu Schäden in diesem Bereich führt. Erhöhte Bewegung vonPodozytenfehlende Cystinose ist mit einer erhöhten Phosphorylierung von Proteinkinasen assoziiert [66]. Proteinkinase 1 wird überwiegend in den proximalen Tubuli der Niere exprimiert, während Proteinkinase 2 hauptsächlich in den Glomeruli exprimiert wird, was die Glomeruli schützt und Podozyten-Dedifferenzierung und Tod verhindert [67].

Podozyten-Verletzungsmechanismus bei renalen tubulären Erkrankungen Mechanische Verletzung

Die Podozytenablösung beim Gitelman-Syndrom kann mit einer Obstruktion des Nephrons und einer verminderten Proteinexpression zusammenhängen. Mechanisches Dehnen und TGF-Stress können eine Podozyten-Apoptose oder eine Trennung von der GBM induzieren [68]. Bei der Cystin-Erkrankung werden Cystin-Kristalle in Podozyten-Lysosomen abgelagert, was zum Auftreten von Mehrkernigkeit, Veränderungen im Zytoskelett, erhöhter Podozyten-Motilität usw. führt.

Gendefekte verursachen Podozytenschäden

Die Mutation des SLC12A3-Gens kann eine nicht-apoptotische Ablösung der Podozyten verursachen. CLCN5-mutiertPodozytendurchlaufen eine Endozytose und eine reduzierte Proliferationsfähigkeit, begleitet von einer erhöhten Migrationsfähigkeit [28]. Darüber hinaus verursachen diese Mutationen Veränderungen im Zytoskelett der Podozyten, beschädigen die Adhäsionsstellen der Podozyten und verbessern die Mobilität des IndividuumsPodozyten, was zu Ablösung und Tod führt.

Entzündungsfördernde Faktoren und Zytokine

Ang I kann Proteinurie durch hämodynamische und nicht-hämodynamische Mechanismen induzieren, an denen vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren und TGF- 1 beteiligt sind[69]. Im Gegensatz zu physiologischen Bedingungen hängt die Pathophysiologie der Podozytenverletzung im Allgemeinen mit einer erhöhten Expression von TGF- zusammen, das eine wichtige Rolle bei der Podozytenisolierung spielt [70]. Als Reaktion auf TGF- und andere TGF-abhängige Stimuli reifenPodozytenwerden entdifferenziert, was zum Verschwinden der Fußfortsätze führt.

Epigenetik

Eine Abnahme der Sirtuin 1(Sirtl)-Expression in den Nierentubuli verursacht eine Abnahme der Sirtl-Spiegel in den Glomeruli, was darauf hindeutet, dass molekulare Veränderungen in den Nierentubuli phänotypische Veränderungen in den Glomeruli induzieren undPodozyten, mit dem Verschwinden von mehrPodozyten. Zusätzlich zeigt dies die Rolle von Nicotinamid-Mononukleotid als Mediator der Wechselwirkung zwischenrenal tubulärZellen uPodozyten, als Nicotinamid-Mononukleotid abgeleitet vonrenal tubulärZellen absorbiert wirdPodozyten[71](Abb.1).

Abb. 1 Verletzungsmechanismus von Podozyten bei renalen tubulären Erkrankungen.FSGS fokale segmentale Glomerulosklerose, FGGS fokale globale Glomerulisklerose, LMW mit niedrigem Molekulargewicht, CLCN5-Chlorid-Spannungsgesteuertes Kanal-5-Gen, CD2AP-CD2--assoziiertes Protein, GBM-glomeruläre Basalmembran, RAAS-Renin-Angiotensin-Aldosteron-System, CTNS-Cystinose, CKD, chronische Nierenerkrankung, TGF-ß transformierender Wachstumsfaktor, PF Podozytenfuß, SD-Schlitzdiaphragma, Ang II Angiotensin II

Schlussfolgerungen

Untersuchung der Podozytenschädigung und ihres Mechanismus bei Vererbungrenale tubuläre ErkrankungAus klinischer Sicht ist es sinnvoll, den Phänotyp glomerulärer Läsionen bei Patienten mit zu erklärenrenale tubuläre Erkrankung, um die klinische Behandlung und Prognose zu leiten. Die Erforschung des Glomerulus-Tubulus-Dialogs und der gegenseitigen Rückkopplungswege sollte weiter untersucht werden. Darüber hinaus sollte die weitere Erforschung der spezifischen Rollen und molekularen Mechanismen, die an der Funktion des Glomerulus, der Nierentubuli usw. beteiligt sind, ausgeweitet werden.

Dieser Artikel überprüfte die glomerulären Podozytenschäden, die durch die drei vererbten verursacht wurdenrenale tubuläre Erkrankungen, Gitel-Man-Syndrom, Dent-Krankheit und Cystin-Krankheit. Andere rEnale tubuläre Erkrankungenkann die glomeruläre Podozytenmorphologie, abnormale Funktion und Menge beeinflussen und den Phänotyp und die Prognose der Patienten beeinflussen. Aus dieser Perspektive werden Podozytenläsionen aktiv untersuchtrenale tubuläre Erkrankungkann eine wichtige klinische Bedeutung haben.

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