Going Micro bei Leptospirose-Nierenerkrankung

Abstrakt:Leptospirose ist weltweit eine zoonotische und durch Wasser übertragene Krankheit. Es ist ein vernachlässigtesansteckende Krankheitverursacht durchLeptospiraspp., sowie eine wieder auftretende Krankheit und ein globales Problem der öffentlichen Gesundheit hinsichtlich Morbidität und Mortalität sowohl bei Menschen als auch bei Tieren. Leptospirose stellt sich als eine der führenden Erkrankungen herausUrsache einer akuten fieberhaften Erkrankungzusammen mithepatorenale Verletzungin vielen Ländern, darunter Thailand. Während die meisten Betroffenen bei einer akuten Erkrankung, die immer schwer von anderen Tropenkrankheiten zu unterscheiden ist, Symptome zeigen, gibt es immer mehr Hinweise auf subtile Manifestationen, die unerkannte chronische Symptome verursachen. Die Niere ist eines der häufigsten von Leptospiren betroffenen Organe. Obwohl eine akute Nierenschädigung im Spektrum der interstitiellen Nephritis ein gut beschriebenes Merkmal schwerer Leptospirose ist,chronisches Nierenleidenvon Leptospirose wird vielfach diskutiert. Die frühzeitige Erkennung einer schweren Leptospirose führt dazuReduzierte Morbidität und Mortalität. Daher heben wir in dieser Rezension das hervorSpektrum an Eigenschaftenbeteiligt anLeptospirose-Nierenerkrankungund die Verwendung serologischer undmolekulare Methodensowie die Behandlung schwerer Leptospirose.

Schlüsselwörter:akute Nierenschädigung;Immunreaktion; interstitielle Nephritis; Leptospirose

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1. Einleitung

Leptospirose ist eine zoonotische Erkrankung in tropischen und subtropischen Regionen. Die Ausbreitung der Leptospirose-Infektion erfolgt überwiegend im Epidemiegebiet während der Regenzeit und bei Überschwemmungen. Leptospirose bleibt ein großes globales Gesundheitsproblem mit zunehmender Prävalenz aufgrund der globalen Erwärmung und des Klimawandels. Outdoor-Aktivitäten wie Rafting, Kanufahren, Triathlon oder Baden in natürlichen Gewässern wurden als Risikofaktoren für eine Leptospirose-Infektion gemeldet [1,2], während mit einigen Berufen berufliche Risiken verbunden sind, darunter Landarbeit, Veterinärmedizin, Militär, Feldforschung und Leben in der Nähe einer Gummibaumplantage [2,3]. Die Krankheitsübertragung der Leptospirose erfolgt meist durch direkten Kontakt (insbesondere mit der nicht intakten Hautbarriere des Wirts) mit ansteckenden Sekreten (Urin) der infizierten oder Trägertiere sowie Umweltkontaminanten wie Wasser und Boden, bei denen Leptospiren pathogen sind kann mehrere Wochen überleben [2]. Mehrere Wildtiere wurden als Reservoirwirte gemeldet, aber die Wanderratte (Rattus norvegicus) ist in vielen Regionen der Welt das wichtigste Reservoir, über das berichtet wird [4]. Trotz der unklaren Pathogenese der Leptospirose gilt das Zusammenspiel zwischen der Immunantwort des Wirts und der Spirochäte (Leptospira-Stamm) als entscheidend für das Krankheitsbild in der akuten oder chronischen Phase.

Die Niere ist sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase der Infektion das Hauptziel von Leptospiren. Der klinische Verlauf einer schweren Leptospirose ist biphasisch [1–4]. Erstens durchdringen Leptospiren die mukokutanen Barrieren des Wirts, was zu einer Immunphase führt, die eine überwältigende Antikörperproduktion sowie eine Harnausscheidung verursacht. In der Immunphase werden dann Leptospiren aus systemischen Organen, nicht jedoch aus den Nieren, eliminiert [2]. Daher kann die Verteilung von Leptospiren in der Niere während der akuten Phase die Verschlechterung der Nierenfunktion während der chronischen Phase beeinflussen. Eine akute Nierenschädigung (AKI) nach Leptospirose ist durch eine akute tubulointerstitielle Nephritis gekennzeichnet, die entweder durch eine Immunantwort gegen mikrobielle Moleküle oder andere Faktoren (wie Hyperbilirubinämie oder Rhabdomyolyse-induzierte Myoglobinurie) hervorgerufen wird, begleitet von einer renalen tubulären Mikroinstruktion. Die subakute und chronische Präsentation von Leptospiren in proximalen Nierentubuli im Trägerstadium kann zu chronischer tubulointerstitieller Nephritis (CTIN) und Fibrose führen [5]. Folglich könnte die Manipulation der Immunantwort des Wirts auf den Krankheitserreger chronische Nierenerkrankungen (CKD) und Multiorganschäden durch Leptospirose verhindern. Aus diesem Grund sollte eine asymptomatische Leptospirose-Nierenerkrankung für die Differentialdiagnose von Nierenfibrose und CKD unbekannter Ursache in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die in Epidemiegebieten leben.

Die Niere ist sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase der Infektion das Hauptziel von Leptospiren. Der klinische Verlauf einer schweren Leptospirose ist biphasisch [1–4]. Erstens durchdringen Leptospiren die mukokutanen Barrieren des Wirts, was zu einer Immunphase führt, die eine überwältigende Antikörperproduktion sowie eine Harnausscheidung verursacht. In der Immunphase werden dann Leptospiren aus systemischen Organen, nicht jedoch aus den Nieren, eliminiert [2]. Daher kann die Verteilung von Leptospiren in der Niere während der akuten Phase die Verschlechterung der Nierenfunktion während der chronischen Phase beeinflussen. Eine akute Nierenschädigung (AKI) nach Leptospirose ist durch eine akute tubulointerstitielle Nephritis gekennzeichnet, die entweder durch eine Immunantwort gegen mikrobielle Moleküle oder andere Faktoren (wie Hyperbilirubinämie oder Rhabdomyolyse-induzierte Myoglobinurie) verursacht wird, begleitet von einer renalen tubulären Mikroobstruktion. Die subakute und chronische Präsentation von Leptospiren in proximalen Nierentubuli im Trägerstadium kann zu chronischer tubulointerstitieller Nephritis (CTIN) und Fibrose führen [5]. Folglich könnte die Manipulation der Immunantwort des Wirts auf den Krankheitserreger chronische Nierenerkrankungen (CKD) und Multiorganschäden durch Leptospirose verhindern. Aus diesem Grund sollte eine asymptomatische Leptospirose-Nierenerkrankung für die Differentialdiagnose von Nierenfibrose und CKD unbekannter Ursache in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten, die in Epidemiegebieten leben.

Die Diagnose einer Leptospirose ist auch ein wichtiger Schritt zu einem besseren Ergebnis. Obwohl inzwischen mehrere schnelle und verbesserte Diagnosetests für Leptospirose verfügbar sind [6], sollten negative Ergebnisse nicht als Ausschluss einer Leptospirose angesehen werden, insbesondere in sehr verdächtigen Fällen. Bei Verdacht auf eine Leptospirose-Diagnose sollte gleichzeitig mit der empirischen Therapie begonnen werden, da eine frühzeitige Verabreichung einer antimikrobiellen Therapie verhindern kann, dass Patienten schwerere Formen der Krankheit entwickeln.

2. Epidemiologie

Although the actual incidence of leptospirosis worldwide is not precisely known, the age and gender-adjusted disease morbidity models estimated annually 1.03 million cases and 58,900 deaths worldwide [7], where the highest estimated disease morbidity and mortality were observed in South and Southeast Asia, Oceania, Caribbean, Andean, Central, and Tropical Latin America, and East Sub-Saharan Africa [7]. In Thailand, the incidence of leptospirosis is reported at around 6.6 per 100,000 population, with a 1.5% fatality rate. The northeastern region has the highest incidence (12.5 per 100,000 population), depending on the season, and the highest incidence occurs during the rainy season from August to October each year [8]. According to a recent study by Torgerson et al. [9], a total of 2.90 million Disability Adjusted Life Years, estimated >70% der weltweiten Cholera-Belastung, wie die Schätzung der 2010 Global Burden of Disease (GBD) berichtet [10]. Daher scheint Leptospirose die größte zoonotische Krankheitslast zu sein [7]. Darüber hinaus ist Leptospirose aufgrund der zunehmenden Häufigkeit von Überschwemmungen aufgrund der globalen Erwärmung sowohl in Industrie- als auch in Entwicklungsländern nicht auf tropische Länder beschränkt. Ein weiterer Aspekt des Problems ist ein semantisches oder epistemologisches Problem, da über 50 % der Leptospirose-Patienten mit oder ohne Nierenbeteiligung asymptomatisch sind oder leichte Symptome aufweisen [11]. Daher ist es wichtig, die Leptospiroseraten bei Patienten mit Infektionen mit AKI-Beteiligung oder Patienten mit CKD ungewisser Ätiologie zu berücksichtigen, da Leptospirose zur unerkannten Pathogenese beitragen könnte. Zu den Komplikationen der Leptospirose können in 5–10 % aller infizierten Fälle mehrere Organschäden gehören [12]. Darüber hinaus verursacht Leptospirose AKI, wobei die Häufigkeit je nach Definition des AKI zwischen 10 und 88 % variiert [13,14]. Die Richtlinien für die klinische Praxis von Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) für AKI aus dem Jahr 2012 definieren AKI als eine Änderung entweder des Serumkreatinins (SCr) über 0,3 mg/dl innerhalb von 48 Stunden oder einen Anstieg des SCr auf das 1,5-fache des Ausgangswerts innerhalb der vorherigen eine Woche zusammen mit verminderter Urinausscheidung (Abbildung 1). In der retrospektiven Studie von Teles et al. [14] an 205 Leptospirose-Patienten mit AKI wurden 55,1 % der Patienten mit AKI als KDIGO 3 klassifiziert, während 16,1 % als KDIGO 1 und 17,6 % als KDIGO 2 klassifiziert wurden. Allerdings wurde das beobachtet Die Daten scheinen trotz der leichten Ausprägung von Leptospirose auf eine hohe Prävalenz von AKI gemäß den KDIGO-Kriterien hinzuweisen. Dies könnte auf eine Überempfindlichkeit der KDIGO-Kriterien oder eine hohe Inzidenz von AKI bei Leptospirose zurückzuführen sein, unabhängig vom Schweregrad. Es ist eine solide Validierung der tatsächlichen Inzidenz von AKI bei Leptospirose mit unterschiedlichen Definitionen erforderlich. Die Risikofaktoren für Leptospirose variieren je nach Land und Studiengebiet und können in berufliche, verhaltensbedingte und umweltbedingte Risikofaktoren eingeteilt werden. Kamath et al. [15] führten eine bevölkerungsbasierte Fall-Kontroll-Studie in Südindien durch, in der berufliche Faktoren wie Aktivitäten im Freien (Odds Ratio [OR] von 3,95) oder das Vorhandensein von Schnitten oder Wunden an Körperteilen während der Arbeit (OR: 4,88) untersucht wurden. Es wurde festgestellt, dass Umweltfaktoren wie der Kontakt mit Nagetieren durch Lebensmittelkontamination (OR: 4,29) oder der Kontakt mit mit Rattenurin kontaminiertem Boden oder Wasser (OR: 4,58) mit Leptospirose in Zusammenhang stehen. Unterdessen ergab eine retrospektive Studie aus Thailand, dass das Leben in der Nähe von Gummibaumplantagen sowie das Baden in natürlichen Gewässern zwei Wochen vor der Krankheit signifikant mit einem erhöhten Risiko für schwere Leptospirose im Vergleich zu nicht schwerer Leptospirose verbunden war (OR: 12).{ {45}} bzw. 7,25). Bemerkenswert ist, dass die meisten Patienten beim Baden in stehendem Wasser (41,9 %), langsam fließendem Wasser (29,0 %) und Schlamm (29,0 %) exponiert waren [2]. Darüber hinaus nehmen die Fälle von Leptospirose im Hinblick auf reisebedingte Infektionen zu. Die geschätzte jährliche Inzidenz reisebedingter Leptospirose in der Region Südostasien beträgt etwa 1,78 pro 100000 Reisende pro Jahr, verglichen mit einer Inzidenz endemischer Fälle von 0,06 pro 100000 Bevölkerung pro Jahr (Risiko). Verhältnis [RR] 29,6), das überwiegend mit wasserbezogenen Aktivitäten zusammenhängt [16].

Die Mechanismen proximaler tubulärer Defekte, die durch Leptospira spp. verursacht werden. (A) Darstellung der normalen Physiologie und der wichtigen Kanäle, die an der Regulierung von intraluminalem Bicarbonat, Phosphat, Sulfat, Glucose und Aminosäuren über den Aquaporin (AQP)-1-Kanal, Natrium-Wasserstoff-Austauscher (NHE) 3 ( oder Natrium-Wasserstoff-Antiporter 3) und Natrium/Phosphat-Cotransporter (Na/Pi). (B) Leptospiren verursachen Verletzungen entlang der proximalen Tubuli, was zu einer veränderten Regulierung dieser luminalen Gate-Kanäle sowohl in der apikalen als auch in der basolateralen Membran führt, beispielsweise zu einer Verringerung der NHE3- und AQP1-Kanäle und einer verringerten Expression von -Na+ /K{{7}. }ATPase entlang der apikalen bzw. basolateralen Membran. Daher kommt es im luminalen Teil zu einer Ansammlung von freiem Wasser (was Polyurie verursacht), zu Natriumverschwendung und zu den Merkmalen der Fanconi-Tubulusdysfunktion, einschließlich Bikarbonaturie, Hyperphosphaturie und Glukose

3. Pathophysiologie

3.1. Akute Nierenschädigung bei Leptospirose

AKI ist eine häufige Manifestation der Leptospirose. Die Nierenbeteiligung bei Leptospirose reicht von asymptomatischen Harnanomalien bis hin zu schwerem AKI, das eine unterstützende Dialyse erfordert. Die häufigste Nierenerkrankung bei Leptospirose ist die akute tubulointerstitielle Nephritis (ATIN), wohingegen Hypokaliämie und Natriumverschwendung häufige Laborbefunde sind. Interessanterweise ist die durch Leptospirose verursachte AKI in der Regel nicht oligurisch und eine Hypokaliämie macht 45–50 % aller AKI-Fälle aus [17]. ATIN bei Leptospirose ist durch ein diffuses interstitielles Ödem und eine Infiltration mononukleärer Zellen gekennzeichnet. Insbesondere ist eine glomeruläre Beteiligung bei Leptospirose seltener. Eine durch Leptospirose verursachte Vaskulitis ist selten und führt zu ungünstigen Folgen für die Nieren, die durch die Gabe von Kortikosteroiden abgeschwächt werden können [18–21]. Für die nicht-oligurische, hypokaliämische AKI bei Leptospirose wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen (siehe unten).

Tubuläre Dysfunktion und damit verbundene Elektrolytstörungen

Es wurde auch über mehrere tubuläre Defekte berichtet, wie Bikarbonaturie, Glukosurie, verminderte Natriumreabsorption im proximalen Tubulus und hohe Ausscheidung von Phosphat und Harnsäure, auch bekannt als Fanconi-Syndrom [11,22,23]. Eine Verringerung der Natrium-Wasserstoff-Austauscher-Isoform 3 (NHE3), die zusammen mit Aquaporin 1 (AQP1) in der apikalen Membran des proximalen Tubulus exprimiert wird, und eine Verringerung der -Na+/K+-ATPase [24] verursachen mehrere Komplikationen. Hyponatriämie bei Leptospirose wird auf mehrere Ursachen zurückgeführt, darunter erhöhter Natriumverlust im Urin, zellulärer Natriumausfluss aufgrund von Na+/K+-ATPase-Defekten, erhöhte Spiegel des antidiuretischen Hormons (ADH) und ein Zurücksetzen der Osmorezeptoren [25]. Dementsprechend sind die Kombination der klinischen Anzeichen von Hyponatriämie, Hypokaliämie und nicht-oligurischem AKI (oder Polyurie) einzigartige Merkmale der Leptospirose-Nephropathie.

Darüber hinaus könnte eine Herunterregulierung des Natrium-Kalium--2--Chlorid-Cotransporters (NKCC2) im medullären dicken aufsteigenden Schenkel (mTAL) der Henle-Schleife auch den Verlust von Natrium und Kalium im Urin erklären [24, 26,27] (Abbildung 2). Polyurie oder nicht-oligurisches AKI, das im ersten Stadium der Leptospirose auftritt, könnte ein weiteres Symptom sein, das mit der verminderten Expression von Aquaporin 2 (AQP2) und einem Konzentrationsdefekt im Urin aufgrund der Resistenz des inneren medullären Sammelrohrs gegenüber Vasopressin zusammenhängt. Während der Erholungsphase von AKI nimmt die AQP2-Expression als Kompensationsmechanismus zu [24].

Hypomagnesiämie kommt auch häufig bei Leptospirose-Patienten mit AKI aufgrund von Magnesiumverschwendung vor [28]. Eine experimentelle Studie berichtete auch über einen Magnesiumverlust in der Niere als Folge einer verringerten NKCC2-Konzentration auf der apikalen Membran von mTAL [27] (Abbildung 2). Dementsprechend sollten Hypomagnesiämie und Hypophosphatämie, die durch Hypermagnesurie bzw. Hyperphosphaturie verursacht werden, während einer Leptospirose-Infektion engmaschig überwacht werden. Eine Hyhypomagnesiämie aufgrund einer tubulären Dysfunktion bei Leptospirose kann zu dramatischen Veränderungen der Magnesiumhomöostase führen, die insbesondere bei Patienten mit Myalgie, Lethargie und Arrhythmien einen Magnesiumersatz in erheblichen Mengen erfordert. Andererseits kann eine schnelle Korrektur einer Hypomagnesiämie den Magnesiumspiegel im Blutkreislauf unbeabsichtigt erhöhen, da Leptospirose zu AKI beitragen kann, was die Magnesiumclearance verringern kann. Ebenso schwere Hypophosphatämie (definiert als Serumphosphat).<1.5 mg/dL) from proximal tubulopathy may contribute to metabolic encephalopathy and myopathy. Accordingly, as per the authors' experience, serum magnesium and phosphate levels should be evaluated every 3–5 days and 1–2 days, respectively, particularly in severe leptospirosis.

Interessanterweise erfordert die leptospirosebedingte AKI gelegentlich eine unterstützende Nierenersatztherapie in der akuten Phase der Infektion. Nach einer vollständigen antimikrobiellen Therapie können sich die Nieren möglicherweise vollständig erholen. Eine wirksame Behandlung der Leptospirose führte zu einer Umkehr der tubulären Dysfunktion in einer In-vitro-Studie [27]. Leptospirose-Patienten haben auch günstigere Ergebnisse mit nicht-oligurischem AKI als mit oligurischem AKI [17].

Abbildung 2. Darstellung der Pathogenese von Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypokalzämie bei Leptospirose-Nierenerkrankung. (A) Der Natrium-Kalium--2-Chlorid-Cotransporter (nierenspezifischer Kationen-Cl-gekoppelter Cotransporter, NKCC2) ist ein wichtiger Cotransporter, der die Homöostase intraluminaler Kationen und Anionen aufrechterhält. (B) NKCC2 arbeitet mit Kaliumkanälen (ROMK) und parazellulären selektiven Proteinkanälen für Magnesium (hauptsächlich) und Kalzium (neben) zusammen, die als Claudin 16 und 19 bezeichnet werden, um die intraluminale positive elektrische Ladung aufrechtzuerhalten. (C) Ähnlich wie bei der pharmakologischen Hemmung von NKCC2 durch Furosemid führt der Verlust der NKCC2-Kontrolle aufgrund einer durch Leptospiren verursachten tubulären Schädigung zum Verlust der intraluminalen positiven elektrischen Ladung, was zu einer verminderten Rückresorption von Magnesium und Kalzium führt. Daher sorgen niedrige Spiegel von Magnesium (Hypomagnesiämie) und Kalzium (Hypokalzämie) im Kreislauf wiederum für eine positive Rückmeldung (grüner Pfeil) und fördern die Kaliumausscheidung in das Lumen, um die Homöostase aufrechtzuerhalten. Der Ca/Mg-Rezeptor befindet sich an der basolateralen Membran und wird bisher als Calcium-Sensing-Rezeptor (CaSR) bezeichnet. Er ist der wichtigste molekulare Akteur beim Natrium-, Kalium- und Chloridtransport durch das dicke aufsteigende Glied. Während einer Hypokalzämie und/oder Hypomagnesiämie erhöht die Inaktivierung des basolateralen CaSR die ROMK. Letztendlich geht eine große Menge Kalium über den Urin verloren

3.2. Leptospirose mit Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

Eine schwere Leptospirose wird durch Sepsis und septischen Schock kompliziert [29,30]. In der Frühphase geht die Leptospirose mit einer überwältigenden Aktivierung von Inflammasomen und proinflammatorischen Zytokinen einher, was zu Nierenentzündungen und Folgeschäden führt. Leptospiren können am 10. Tag der Infektion in den proximalen Tubuluszellen und anschließend am 14. Tag der Infektion im Tubuluslumen gefunden werden [31]. Seine Antigene kommen auch in den proximalen Tubuluszellen, Makrophagen und im Interstitium vor [32].

Die Außenmembranproteine ​​(OMPs) von Leptospira enthalten antigene und virulente Verbindungen, darunter Lipoproteine, Lipopolysaccharide (LPS) und Peptidoglykane, die die Reaktionen des Wirts bestimmen. In Sepsis-Tiermodellen haben LPS oder Endotoxin schädliche Auswirkungen auf den Wirt [33,34]. Leptospira-LPS, das sich auf dem OMP befindet, scheint das Hauptantigen zu sein, das die Immunität gegen Leptospira beeinflusst, und es wird angenommen, dass seine Funktionen für Wirt-Pathogen-Interaktionen relevant sind, die Virulenz und Pathogenese bestimmen. Um die Mechanismen der durch Leptospiren verursachten tubulären interstitiellen Schädigung aufzuklären, wurden die leptospiralen OMPs aus kultivierten Nierenepithelzellen der Maus extrahiert, die die Expression einer Vielzahl von Genen zeigten, die mit tubulären Zellverletzungen und Entzündungen in Zusammenhang stehen [35]. Die leptospiralen OMPs aktivieren den nuklearen Transkriptionsfaktor Kappa B (NF-KB), das Aktivatorprotein -1 und mehrere nachgeschaltete Gene, die in den dicken Markzellen der aufsteigenden Extremitäten exprimiert werden [35]. LipL32, ein wichtiges pathogenes Lipoprotein auf dem OMP, induziert die durch tubulointerstitielle Nephritis vermittelte Genexpression in proximalen tubulären Zellen der Maus und ist ein wichtiges Immunogen während einer Leptospirose-Infektion beim Menschen (36). Darüber hinaus ist LipL32 ein Hämolysin, das während einer Leptospira-Infektion eine Hämolyse von Erythrozyten verursacht [37] und sich direkt auf proximale Tubuluszellen auswirkt, indem es die Gen- und Proteinexpression mehrerer proinflammatorischer Zytokine, einschließlich induzierbarem Stickstoffmonoxid (iNOS) und Monozyten, erheblich erhöht chemoattraktives Protein-1 (MCP-1) und Tumornekrosefaktor- (TNF- ). Daher sollte die Identifizierung neuer OMPs der Leptospiren ein Hauptaugenmerk bleiben, um das Wissen über die Pathogenese und Behandlung von Leptospirose zu erweitern.

Toll-like-Rezeptoren (TLRs) sind Proteine, die spezifische molekulare Muster von Krankheitserregern erkennen und die erste Linie der Immunabwehrmechanismen der angeborenen Immunantwort darstellen. Die Auswirkungen von TLRs wurden bewertet, um festzustellen, ob TLRs die durch leptospirale OMP in renalen proximalen Tubuluszellen induzierte Entzündungsreaktion vermitteln können. Interessanterweise erhöhte nur TLR2, nicht aber TLR4 die Expression von iNOS und MCP-1. Dementsprechend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Stimulation von iNOS und MCP-1, die durch pathogene leptospirale OMPs, insbesondere LipL32, in proximalen Tubuluszellen verursacht wird, TLR2 (normalerweise gemeinsam mit TLR1 exprimiert) für die frühe Entzündungsreaktion erfordert [5].

Dann wird eine Entzündungskaskade in den Nierentubuluszellen aktiviert, da Leptospirose die Sekretion von Interleukin (IL)-1 und IL-18 aus menschlichen Makrophagenzellen durch reaktive Sauerstoffspezies und Cathepsin B-vermittelte Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms induziert [38]. Andere zirkulierende Zytokine und Chemokine, einschließlich IL-6, IL-10, Monozyten-Chemoattraktionsprotein -1 (MCP-1) ​​und TNF- [39], werden ebenfalls während der Leptospirose produziert Infektion. Akute Zytokin- und Chemokinschübe, die bei Leptospirose-Patienten auftreten, können aufgrund eines Ungleichgewichts zwischen pro- und antiinflammatorischen Reaktionen ein schädliches Sepsis-Syndrom und eine schwere Sepsis verursachen. Bei Leptospirose mit Thrombozytopenie treten erhöhte Spiegel von MCP-1, IL-11 und dem kleinen induzierbaren Zytokin A2 auf [40]. Diese Ergebnisse lassen auf die Rolle der Zytokin- und Chemokinproduktion während der akuten und subakuten Phase der Leptospirose-Infektion schließen. Umgekehrt kann die chronische Inflammasomaktivierung der Weg sein, der zu Nierenparenchymfibrose oder CKD führt [41].

AKI nach Leptospirose kann daher aufgrund einer akuten tubulären Nekrose (ATN) aufgrund von Ischämie und schlechter Durchblutung des Nierengewebes als Folge von Sepsis und septischem Schock auftreten. Darüber hinaus ist auch eine Sepsis-assoziierte AKI (Sepsis-AKI) bei Leptospirose möglich, insbesondere bei Patienten mit einer Episode mit niedrigem Blutdruck. Hinweise sowohl aus experimentellen als auch aus klinischen Studien zeigen, dass sich der septische Schock zu einem sepsisbedingten Immunsuppressionszustand entwickelt, der aufgrund angeborener und adaptiver Immunitätsstörungen zum Tod des Wirts führt [42]. Daher können zirkulierende Zytokine und Chemokine die Immunantwort bei schwerer Leptospirose beeinträchtigen; Beispielsweise können niedrige zirkulierende Neutrophilenwerte mit einer beeinträchtigten antimikrobiellen Aktivität verbunden sein [43–45].

3.3. Chronische Nierenerkrankung bei Leptospirose

Zu den Folgen einer durch eine Leptospirose-Infektion verursachten ATIN zählen tubuläre Atrophie und interstitielle Nephritis bei erfolgloser Behandlung oder unvollständiger Genesung. In einem Versuch, den kausalen Zusammenhang zwischen Leptospira und Nierenfibrose aufzuklären, wurden die Auswirkungen von OMP aus pathogenen Leptospira auf die Produktion und Akkumulation extrazellulärer Matrix untersucht [46]. Die Bindung von leptospiralem OMP an proximale tubuläre Zellen, HK-2-Zellen, führte dosisabhängig zu einem Anstieg der Kollagene vom Typ I und Typ IV. Ebenso wurde die Sekretion des aktiven transformierenden Wachstumsfaktors (TGF)- 1 nach der Zugabe von Leptospira OMP verdoppelt, während neutralisierende Anti-TGF- 1--Antikörper die erhöhte Produktion von Kollagen Typ I und Typ IV abschwächten, was darauf hindeutet die Beteiligung von TGF- 1 an der Kaskade. Dieses Phänomen wurde durch die erhöhte nukleare Translokation von SMAD3 nach der Verabreichung von Leptospiral OMP bestätigt, und die Überexpression des dominant-negativen SMAD3 verhinderte den durch Leptospiral OMP induzierten Anstieg der Kollagenproduktion vom Typ I und IV ohne Auswirkungen auf die Metalloproteinaseaktivität [46]. Dies zeigte die Wirkung von leptospiralem OMP im Hinblick auf die Verbesserung der extrazellulären Matrixsynthese, die durch den TGF- 1/SMAD-Signalweg vermittelt wird.

Obwohl Daten aus In-vitro- und In-vivo-Studien auf die Möglichkeit einer CKD und Nierenfibrose aufgrund einer Leptospirose-Infektion hinweisen [46–48], sind die Ergebnisse sowohl einer Metaanalyse [49] als auch einer langfristigen, dreijährigen Nachbeobachtungsstudie inkonsistent, da keine Leptospirose-Patienten mit Dialyseabhängigkeit gemeldet wurden [50]. Chronische tubulointerstitielle Nephritis (CTIN) ist eine häufige Läsion im Zusammenhang mit langjähriger Leptospirose, die zu CKD unbekannter Ätiologie und anschließendem Nierenversagen führen kann. Eine anhaltende tubulointerstitielle Lymphozyteninfiltration könnte ein Schlüsselfaktor sein, der zur Progression zu CKD führt [50]. Vielleicht sind TLRs am AKI-CKD-Kontinuum bei Leptospirose beteiligt, da TLRs bekanntermaßen ein Schlüsselfaktor bei der primären Reaktion sowohl auf angeborene als auch adaptive Immunität [47] sowie bei Ischämie-Reperfusionsverletzungen, Glomerulonephritis und Sepsis-AKI sind. Daher sollten weitere Studien darauf abzielen, die molekularen Faktoren zu identifizieren, die als Gefahrensignal wirken können, indem sie die Entzündungsreaktion auf verschiedene exogene und endogene schädliche Reize auslösen.