Grüntee-Epigallocatechin-3-gallat (EGCG) zielt auf Proteinfehlfaltung bei der Arzneimittelentwicklung für neurodegenerative Erkrankungen ab, Teil 1

Abstrakt:

Das Potenzial der wichtigsten bioaktiven Verbindung von grünem Tee, Epigallocatechingallat (EGCG), zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen (NDs) ist gut dokumentiert. Zahlreiche Erkenntnisse deuten nun darauf hin, dass EGCG auf die Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen abzielt, eine häufige Ursache und einen pathologischen Mechanismus bei vielen NDs.

In den letzten Jahren haben Forscher herausgefunden, dass Targeting-Proteine ​​möglicherweise an unserem Gedächtnis beteiligt sind. Targeting-Protein ist ein wichtiges intrazelluläres Protein, dessen Funktion vermutlich an der Signalübertragung zwischen Neuronen und der Gedächtnisbildung beteiligt ist. Daher ist das Verständnis der Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis von großer Bedeutung für die frühere Forschung zur Bildung des Gedächtnisses und zur Verbesserung des Gedächtnisses.

Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. Beispielsweise werden die Konzentrationen gezielter Proteine ​​im Gehirn von Alzheimer-Patienten erheblich erhöht, was sich wahrscheinlich auf die Verbindungen und die Übertragung zwischen Neuronen und damit auf das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten auswirkt. Andere Studien haben gezeigt, dass mäßig aktive Targeting-Proteine ​​dabei helfen, empfindliche neuronale Verbindungen zu fördern und das Gedächtnis und die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern.

Wenn wir auch unser Gedächtnis verbessern wollen, gibt es Möglichkeiten, einen moderaten Spiegel an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten. Halten Sie beispielsweise ein gewisses Maß an körperlicher Aktivität aufrecht, sorgen Sie für ausreichend Schlaf und Ernährung und führen Sie ein Training durch, um die kognitiven Fähigkeiten zu verbessern usw. Diese Methoden können uns dabei helfen, ein moderates Maß an gezielten Proteinen aufrechtzuerhalten und so unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten zu fördern.

Kurz gesagt, die Beziehung zwischen gezielten Proteinen und dem Gedächtnis verdient unser tiefgreifendes Verständnis und unsere Erforschung. Wenn wir diesen Zusammenhang verstehen, können wir unser Gedächtnis und unsere kognitiven Fähigkeiten besser schützen und verbessern, was zu einem gesünderen, erfüllteren und glücklicheren Leben führt. Es ist offensichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche deserticola kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche deserticola ein traditionelles chinesisches Arzneimittel ist, das viele einzigartige Wirkungen hat, darunter die Verbesserung des Gedächtnisses. Die Wirksamkeit des Wirkstoffs Cistanche deserticola basiert auf den zahlreichen darin enthaltenen Wirkstoffen, darunter Gerbsäure, Polysaccharide, Flavonoidglykoside usw. Diese Inhaltsstoffe können die Gesundheit des Gehirns auf verschiedene Weise fördern.

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Mehrere Studien haben gezeigt, dass EGCG mit fehlgefalteten Proteinen wie dem Amyloid-Beta-Peptid (A) interagiert, das mit der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht wird, und -Synuclein, das mit der Parkinson-Krankheit (PD) in Verbindung steht.

Bis heute stellen NDs ein ernstes Problem für die öffentliche Gesundheit dar und stellen weltweit eine finanzielle Belastung für die Gesundheitssysteme dar. Obwohl aktuelle Behandlungen eine Linderung der Symptome bewirken, können sie das Fortschreiten dieser verheerenden Erkrankungen weder stoppen noch verlangsamen. Daher besteht ein dringender Bedarf, wirksame Medikamente gegen diese unheilbaren Krankheiten zu entwickeln.

Es wird erwartet, dass die gezielte Behandlung von Proteinfehlfaltungen als therapeutische Strategie für viele NDs dienen kann, da Proteinfehlfaltungen eine häufige Ursache für Neurodegeneration sind. In diesem Zusammenhang könnte EGCG große potenzielle Chancen bei der Arzneimittelentwicklung für NDs bieten.

Daher diskutiert diese Übersicht kritisch die Rolle von EGCG bei der Entdeckung von ND-Arzneimitteln und liefert aktualisierte Informationen zu den wissenschaftlichen Erkenntnissen, dass EGCG möglicherweise zur Behandlung vieler dieser tödlichen Hirnerkrankungen eingesetzt werden kann.

Schlüsselwörter: Naturprodukte; Epigallocatechin-3-gallat; Catechine; neuroprotektiv; antineurodegenerative; antiamyloidogen; fehlgefaltete Proteine; Amyloid-; -Synuclein; Alzheimer-Krankheit; Parkinson-Krankheit.

1. Einführung

Neurodegenerative Erkrankungen (NDs) stellen eine globale Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar und stellen eine enorme finanzielle Belastung für die Gesundheitssysteme dar, ganz zu schweigen von einer großen Belastung für die Gesellschaft und Familien [1–3].

Derzeit gibt es keine wirksame Behandlung für NDs und aktuelle Therapien lindern lediglich die Symptome. Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen, sichereren und wirksameren Medikamenten [4,5]. Naturstoffe (NPs) und ihre einzigartige Polypharmakologie bieten erhebliche Vorteile für die Arzneimittelentwicklung, insbesondere für die Behandlung multifaktorieller und komplexer NDs [6–9].

Die natürliche Verbindung Epigallocatechin-3-gallat (EGCG) wurde umfassend erforscht und auf ihr therapeutisches Potenzial für NDs untersucht [10,11]. EGCG ist ein in grünem Tee enthaltenes Nahrungspolyphenol mit starker antioxidativer und entzündungshemmender Wirkung und der Fähigkeit, mehrere Ziele zu modulieren, die an der Pathogenese vieler chronischer Krankheiten beteiligt sind, darunter Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes und NDs [12].

Die neuroprotektiven Wirkungen von EGCG wurden für mehrere NDs berichtet, darunter die Alzheimer-Krankheit (AD) und die Parkinson-Krankheit (PD), die beiden häufigsten NDs [10,13].

Die Pathogenese von NDs weist viele grundlegende Prozesse auf, die mit fortschreitender neuronaler Dysfunktion und dem Tod einhergehen, darunter Proteinfehlfaltung, oxidativer Stress, Apoptose und Neuroinflammation [14,15].

Mittlerweile verfügt EGCG über einen Multi-Target-Wirkmechanismus (Abbildung 1) und wirkt synergistisch gegen Proteinfehlfaltung, oxidativen Stress, Apoptose und Neuroinflammation. Tatsächlich ist mittlerweile anerkannt, dass die Rolle von EGCG bei der Behandlung von ND auf seine antioxidativen, entzündungshemmenden, antiapoptotischen und antiamyloidogenen Eigenschaften zurückzuführen ist [16].

Das pathologische Kennzeichen vieler NDs ist die Ansammlung fehlgefalteter Proteinaggregate im Gehirn [17,18]. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die gezielte Proteinfehlfaltung eine vielversprechende Strategie zur Verhinderung von NDs ist. Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen sind die Hauptursachen für die Neurodegeneration und machen ihre Modulation zu einem möglichen Ziel für die ND-Prävention [17,19,20].

Die Fehlfaltung von Proteinen und die daraus resultierende Selbstassoziation zu toxischen Oligomeren und Amyloidablagerungen gelten heute als zentrale Elemente der Ätiologie einer Vielzahl von NDs, darunter weit verbreitete Erkrankungen wie AD und PD sowie seltenere Erkrankungen wie Prionerkrankungen [21– 23].

Obwohl jede ND mit Anomalien in der Faltung eines anderen Proteins verbunden ist, scheinen die molekularen Wege, die zu Fehlfaltung und Aggregation führen, ähnlich zu sein. Diese Ergebnisse legen nahe, dass eine gemeinsame Therapie für NDs möglich sein könnte [24].

Studien haben gezeigt, dass EGCG mit einer Vielzahl von Proteinen interagieren kann, die mit Proteinfehlfaltungen in Zusammenhang stehen, wie z. B. A, Tau, -Synuclein (-syn), Transthyretin (TTR) und Huntingtin [25–28].

Dieser Aufsatz befasst sich mit dem Beitrag der EGCG-Forschung zu Fortschritten bei der Entdeckung von Arzneimitteln für neurodegenerative Erkrankungen. Wir beginnen mit einer Zusammenfassung der verfügbaren Daten von ND-Modellen in Zellen und Tieren, die die therapeutische Rolle von EGCG unterstützen. Anschließend konzentrieren wir uns auf die Proteinfehlfaltung als eines der vielversprechendsten Ziele für die ND-Behandlung mit EGCG.

2. Neurodegenerative Erkrankungen

NDs gehören zu den am weitesten verbreiteten Gesundheitsproblemen und betreffen Millionen Menschen weltweit [29]. Darüber hinaus nimmt die Zahl der Personen zu, die mit NDs wie AD und PDis leben, was sich negativ auf Familien, Gemeinschaften und Gesundheitssysteme weltweit auswirkt [1,2].

Diese Störungen nehmen immer häufiger zu, was zum Teil auf den weltweiten Anstieg der menschlichen Lebenserwartung zurückzuführen ist, da es sich bei NDs um altersabhängige Erkrankungen handelt [30,31]. Tatsächlich ist das Alter der Hauptrisikofaktor für die meisten NDs [32]. Die Auswirkungen dieser Krankheiten werden in den kommenden Jahrzehnten weiter zunehmen, da die Menschen ein längeres Leben führen [31].

NDs sind häufige chronische Erkrankungen, die typischerweise durch einen fortschreitenden Funktionsverlust und den Tod von Neuronen im Gehirn oder peripheren Nervensystem gekennzeichnet sind [15]. Obwohl sich NDs in ihrem klinischen Erscheinungsbild unterscheiden, weisen sie mehrere gemeinsame pathologische Mechanismen auf, die durch mehrere Angriffspunkte gekennzeichnet sind. Die zugrunde liegenden pathobiologischen Prozesse sind weitgehend identisch, wobei die meisten die Bildung abnormaler Proteinablagerungen zu Beginn beinhalten und alle ein gemeinsames und charakteristisches Muster neuronaler Degeneration in anatomisch oder funktionell verwandten Regionen aufweisen [14].

Diese Vorstellung, dass verschiedene NDs eine gemeinsame Ursache und einen gemeinsamen pathologischen Mechanismus haben, stützt die Annahme, dass eine gemeinsame Therapiestrategie für diese verheerenden Erkrankungen möglich sein könnte [24]. AD, Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Huntington-Krankheit (HD) sind nur einige Beispiele für NDs die ähnliche biochemische Reaktionen aufweisen, die zur Neurodegeneration führen [17,29,33].

Umfangreiche Beweise zeigen, dass fehlgefaltete Proteine ​​wie A und Tau inAD, -syn bei PD und TAR DNA-bindendes Protein 43 (TDP-43) bei ALS an der Bildung, Akkumulation und Ablagerung toxischer fehlgefalteter Aggregate beteiligt sind [34]. –36]. Darüber hinaus ist die Fehlfaltung von Proteinen (Tabelle 1) eine der Hauptursachen für das Auftreten und Fortschreiten von NDs [17,21].

Es wurde auch vorgeschlagen, dass die Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies eine komplexe Rolle bei der Förderung der Krankheitsentwicklung spielen könnte [38,39]. In solchen Fällen resultiert die Neurodegeneration aus der übermäßigen Produktion freier Radikale, die durch Fragmente unlöslicher und/oder überproduzierter fehlgefalteter Proteine ​​aufgrund funktioneller Veränderungen in den Mitochondrien, unzureichender Energieversorgung, Produktion von Entzündungsmediatoren und Veränderung der antioxidativen Abwehr hervorgerufen wird. Oxidativer Stress wird daher als ein gemeinsamer Schlüsselfaktor bei der Entstehung und dem Fortschreiten dieser NDs angesehen [39,40].

Proteinfehlfaltungsereignisse können eine übermäßige Immunantwort fördern, die eine Neuroinflammation verursacht, die ebenfalls ein häufiges Merkmal von NDs ist [41].

Es wird angenommen, dass die Freisetzung von Proteinaggregaten aus Neuronen Mikroglia aktiviert und eine Entzündungsreaktion auslöst, die durch die Freisetzung von Entzündungsmediatoren gekennzeichnet ist, die zum Fortschreiten und zur Schwere der Krankheit beitragen.

Beispielsweise folgt bei AD auf die Glia-Aktivierung die Aktivierung des Kernfaktors NF-k, die Synthese und die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, einschließlich Tumornekrosefaktor (TNF), Interleukin (IL)-1, IL-6, und IL-12, die neuronale Rezeptoren mit einer Überaktivierung von Proteinkinasen beeinflussen [41].

Neurodegeneration kann daher als Folge mehrerer schädlicher Prozesse angesehen werden, darunter Proteinaggregation, oxidativer Stress und Neuroinflammation, die letztendlich zum Verlust neuronaler Funktionen und kognitiven Beeinträchtigungen führen [17,39,41].

Da es sich bei NDs um multifaktorielle Erkrankungen handelt, die mit komplexen pathophysiologischen Merkmalen und komplizierten Wechselwirkungen mit einer großen Anzahl von Genen und Proteinen zusammenhängen, gibt es noch keine wirksame medikamentöse Behandlung für diese Erkrankungen [42,43]. Es ist unwahrscheinlich, dass die gezielte Behandlung einer einzelnen Veränderung bei der Behandlung von Neurodegeneration wirksam sein wird. da es bei der Entwicklung von NDs zu mehreren Veränderungen kommt.

Angesichts dieses multifaktoriellen Profils erfordern NDs einen therapeutischen Ansatz mit mehreren Zielen, und die aktuelle Forschung erforscht Medikamente mit mehreren Zielen, die mehr als ein einzelnes Ereignis gleichzeitig behandeln können [44–47].

2.1. Alzheimer-Krankheit

AD ist weltweit die häufigste ND und auch die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Patienten [2,3]. Im Jahr 2019 wurden AD und andere Formen der Demenz von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als siebthäufigste Todesursache weltweit eingestuft [48].

Bisher wurden nur fünf Medikamente (Tacrine, Donepezil, Rivastigmin, Galantamin und Memantin) von der FDA zur Behandlung von AD zugelassen. Die Krankheit ist derzeit unheilbar, da die verfügbaren Medikamente nur die Symptome lindern und schwere Nebenwirkungen haben [42,49,50].

Diese Medikamente basieren auf einer Single-Target-Strategie und konzentrieren sich auf die Wiederherstellung der Neurotransmitter-Homöostase. Die Suche nach krankheitsmodifizierenden AD-Therapien bleibt ein dringender und ungedeckter klinischer Bedarf [5,51].

Seit der Zulassung von Memantin im Jahr 2003 war das erste für AD zugelassene Medikament ein aus Amarin gewonnenes Oligosaccharid, Natriumoligomannat. Mit einer Wirkweise im Zusammenhang mit Darmmikrobiota und Neuroinflammation wurde diese letztgenannte Verbindung 2019 in China zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer AD zur Verbesserung der kognitiven Funktion zugelassen [52,53].

AD ist eine multifaktorielle Erkrankung, die durch die fortschreitende Ansammlung von A-Fibrillen und abnormalen Tau-Proteinen in extrazellulären Räumen bzw. Neuronen gekennzeichnet ist, mit dem damit verbundenen Neuronen- und Synapsenverlust in mehreren Hirnregionen, insbesondere im Frontalkortex und im Hippocampus [54,55].

Die A- (A 40 und A 42 mit 40 und 42 Aminosäuren) und Tau-Proteine ​​(352 bis 421 Aminosäuren) wurden als die wichtigsten fehlgefalteten Proteine ​​bei AD identifiziert [56,57]. Auf mikroskopischer Ebene sind es die Gehirne von AD-Patienten gekennzeichnet durch das gleichzeitige Vorhandensein zweier Klassen abnormaler Strukturen: extrazelluläre Amyloidplaques und intraneuronale neurofibrilläre Knäuel (NFTs).

Beide Strukturen bestehen aus hochunlöslichen, dicht gepackten Filamenten. Einzelne lösliche Bausteine ​​bilden diese Strukturen: A-Peptide für Plaques und Tau für NFTs [56].

Die senilen Plaques und NFTs gelten als die beiden wichtigsten neuropathologischen Merkmale von AD [58–60]. Als Hauptbestandteil seniler Plaques gilt das A-Peptid als entscheidender Faktor, der der neuronalen und synaptischen Dysfunktion bei der AD-Progression zugrunde liegt [61].

Daher schlägt die Amyloid-Hypothese vor, dass A die Hauptursache für AD ist, was darauf hindeutet, dass klinische Symptome wie Gedächtnisverlust und kognitiver Verfall durch Fehlfaltung des extrazellulären A-Proteins, das sich in senilen Plaques ansammelt, und auch durch intrazelluläre Ablagerung von fehlgefaltetem Tau-Protein verursacht werden [61–63]. .In diesem Zusammenhang hat sich A als vielversprechendes therapeutisches Ziel bei Versuchen zur Entwicklung einer krankheitsmodifizierenden Behandlung für AD herausgestellt.

Die meisten in den letzten 20 Jahren auf AD getesteten Arzneimittel zielten auf die Akkumulation von A ab, wobei der Schwerpunkt auf der Senkung der Konzentrationen von A-Monomeren, -Oligomeren, -Aggregaten und -Plaques lag, wobei Verbindungen verwendet wurden, die die Produktion verringern, die Aggregation antagonisieren oder die Gehirn-Clearance von A erhöhen, wie z Inhibitoren des Amyloid-Vorläuferproteins 1 (BACE-1) und Anti-A-Antikörper [64–66].

Trotz der großen Zahl von Anti-A-Medikamenten, die sich in der klinischen Entwicklung befinden, und des enormen Aufwands für große und komplexe Studien konnten diese Arzneimittelkandidaten bisher keinen klinischen Nutzen für AD zeigen [65].

Es wurde daher vermutet, dass das Scheitern der Arzneimittelentwicklung bei Alzheimer auf ein unvollständiges Verständnis der Krankheitsmechanismen zurückzuführen ist. Da A eine physiologische Rolle spielt, wurde festgestellt, dass einige Anti-A-Medikamente, die die Produktion von „entstehendem“ A hemmen, wie Sekretase- und BACE-Inhibitoren, den kognitiven Verfall beschleunigen, möglicherweise aufgrund von Off-Target-Effekten.

Es wird spekuliert, dass durch die gezielte Bekämpfung von A-Oligomeren, der neurotoxischsten Molekülspezies, günstigere Ergebnisse erzielt werden könnten, mit ermutigenden Ergebnissen von monoklonalen Antikörpern, die gegen diese Oligomere gerichtet sind [66–69].

Bemerkenswerterweise gab es eine Verschiebung von einem anfänglichen Fokus auf Amyloid-Plaques zu einer zeitgenössischeren Ansicht, dass Gedächtnisstörungen bei AD durch kleine lösliche Aß-Oligomere verursacht werden, die als Synaptotoxine wirken und zu kognitiven Beeinträchtigungen führen [70].

Jüngsten Erkenntnissen zufolge spielen A-Oligomere eine Schlüsselrolle bei AD-Gehirnentzündungen, indem sie die proinflammatorischen Interleukin-1 (IL-1)-Rezeptoren aktivieren, die die Veränderung der Spiegel der mitochondrialen Spaltungs-/Fusionsproteine ​​vermitteln, was zu … Gedächtnisstörung [71].

2.2. Parkinson-Krankheit

PD gilt nach AD als die zweithäufigste ND weltweit [1,72]. Schätzungen zufolge hat sich die globale Belastung durch Parkinson von 1990 bis 2015 weltweit mehr als verdoppelt, was auf eine alternde Bevölkerung zurückzuführen ist, wobei möglicherweise längere Krankheitsdauern und Umweltfaktoren dazu beitragen können [1]. Studien auf diesem Gebiet haben Umwelt- und genetische Risikofaktoren in die Pathogenese der Parkinson-Krankheit einbezogen [73].

Zu den umweltbedingten Risikofaktoren gehören Pestizide und Luftverschmutzung [74–77]. PD ist eine fortschreitende ND, die durch den selektiven Verlust dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra pars compacta in den Basalganglien des Gehirns gekennzeichnet ist, was zu einem Dopaminmangel führt Orgel [78–80].

Der Verlust dopaminerger Zellen führt zu klinischen Anzeichen und Symptomen wie Bradykinesie, Steifheit, Haltungsinstabilität und Zittern [73]. Bisher gab es kein Heilmittel zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, wobei pharmakologische Behandlungen hauptsächlich aus dopaminergen Medikamenten bestehen, bei denen es sich lediglich um Therapien zur Linderung der Symptome handelt sind immer noch durch mehrere Nebenwirkungen eingeschränkt [81].

Die meisten aktuellen Medikamente wurden in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts für den klinischen Einsatz zugelassen, wobei die Entwicklung neuer Medikamente seit der FDA-Zulassung von Levodopa im Jahr 1970 langsam voranschritt.

Levodopa bleibt trotz seiner Langzeitkomplikationen die wirksamste medikamentöse Therapie für die motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit [82–84]. Das pathologische Kennzeichen der Parkinson-Krankheit ist das Vorhandensein von Lewy-Körpern in dopaminergen Neuronen im Gehirn der betroffenen Patienten, und es ist bekannt, dass fehlgefaltete -syn vorliegen als Hauptbestandteil von Lewy-Körpern [85–88].

Obwohl die Bildung von Amyloidfibrillen durch Synaggregation eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit spielt, wurde kürzlich gezeigt, dass die Bildung von Lewy-Körpern – und nicht von Fibrillen – einer der Haupttreiber der Neurodegeneration ist, indem sie Zellfunktionen stört und synaptische Dysfunktionen hervorruft. sowie mitochondriale Schäden und Defizite [89].

Mehrere Studien haben gezeigt, dass -syn-Oligomere die Hauptursache für Neurotoxizität sind und eine entscheidende Rolle bei Parkinson spielen, ähnlich wie A-Oligomere bei AD [90].

Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass kleine lösliche -syn-Oligomere die toxischsten Spezies unter den Formen von -syn-Aggregaten sind und dass Größe und topologische Struktureigenschaften entscheidende Faktoren für die Oligomer-vermittelte Toxizität sind, die die Wechselwirkung mit entweder Neuronen oder Gliazellen beinhaltet [91].

2.3. Entdeckung neurodegenerativer Arzneimittel

Die meisten NDs, einschließlich AD, Parkinson, Huntington-Krankheit und ALS, sind bis heute im Wesentlichen unheilbar. Wie bereits erwähnt, lindert die aktuelle Therapie lediglich die Symptome, kann aber das Fortschreiten der Krankheit nicht aufhalten, was den dringenden Bedarf an wirksameren Therapiestrategien unterstreicht [4,5] .

Zu den Hindernissen für die Entwicklung neuer Medikamente gegen NDs gehören ein unvollständiges Verständnis der Biologie dieser multifaktoriellen Erkrankungen, das Vorhandensein einer Blut-Hirn-Schranke (BBB), die den Fluss von Molekülen zum Gehirn einschränkt, und ein Mangel an klinisch relevanten Tiermodellen, die dafür geeignet sind um neue Medikamente zu testen [92].Obwohl NDs pathologisch durch die Aggregation krankheitsspezifischer fehlgefalteter Proteine ​​und Veränderungen der zellulären Stressreaktionen gekennzeichnet sind, konzentrieren sich die Forscher weiterhin fast ausschließlich auf die Reduzierung der Menge an fehlgefalteten Proteinen (insbesondere der von A bei der Medikamentenentwicklung für AD); Die Ergebnisse waren jedoch enttäuschend [50,93].

Angesichts der geringen Erfolgsquote bei der Entdeckung von ND-Arzneimitteln war ein Paradigmenwechsel für innovative Strategien zur Arzneimittelentwicklung erforderlich [94]. Es wurden neue Behandlungen vorgeschlagen, darunter solche, die auf verschiedene generische Stressreaktionen abzielen, und vorbeugende Maßnahmen, die auf die ursprünglichen Auslöser fehlgefalteter Proteine, ihre Toxizität und die Ausbreitung von Aggregaten abzielen, was für die zukünftige Behandlung dieser Krankheiten vielversprechend sein könnte [93].

Letztendlich hat sich das Arzneimittelentwicklungsparadigma für NDs schrittweise von der Entwicklung selektiver Arzneimittel, die auf einen einzelnen pathophysiologischen Pfad abzielen, hin zur Entwicklung von Wirkstoffen mit mehreren Zielen, die auf komplexe pathophysiologische Pfade der Krankheiten abzielen, verschoben [44–47].

Tatsächlich erschweren die Komplexität und die vielfältigen Ursachen von NDs die Erzielung gewünschter therapeutischer Wirkungen mit Einzelzielmedikamenten. Daher haben sich in den letzten Jahren multizielgerichtete Liganden als wirksame Strategie zur Entwicklung potenzieller Therapeutika für NDs herausgestellt [95–97].

NPs mit vielfältigen biologischen Aktivitäten, die die pathophysiologischen Veränderungen im Gehirn beeinflussen können, die zur Entwicklung und zum Fortschreiten von ND beitragen, sind von besonderem Interesse bei der Entdeckung antineurodegenerativer Arzneimittel [98].

2.4. Naturprodukte gegen Neurodegeneration

Der Einsatz von Phytotherapeutika nimmt auf der ganzen Welt weiter zu, und viele Menschen greifen mittlerweile auf Phytomedizin zur Behandlung und Vorbeugung einer breiten Palette von Pathologien zurück [99]. Es wurde berichtet, dass viele Heilpflanzen und ihre NPs in der Lage sind, die Symptome von NDs, einschließlich AD, zu lindern und PD [100–105]. Historisch gesehen könnten NPs, die die wichtigsten Arzneimittelquellen darstellen, auch für die Behandlung von NDs vielversprechend sein [106,107].

Mehrere Heilpflanzen enthalten Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie eine antioxidative Wirkung haben [108,109]. Zahlreiche Daten in der Literatur deuten darauf hin, dass in Obst und Gemüse vorkommende NPs in der Nahrung starke Antioxidantien sind, die gesundheitliche Vorteile gegen mehrere durch oxidativen Stress verursachte NDs, einschließlich AD, bieten [110,111].

Die meisten dieser NPs haben bemerkenswerte antioxidative Eigenschaften und wirken hauptsächlich durch das Abfangen freier Radikale [109,112]. Da oxidativer Stress seit langem mit Neurodegeneration in Verbindung gebracht wird, ist das Interesse an der Suche nach natürlichen und synthetischen Verbindungen mit antioxidativer und entzündungshemmender Wirkung erheblich gestiegen vielversprechende Medikamentenkandidaten zur Behandlung von NDs [113].

In den letzten Jahren wurden mehrere natürliche Antioxidantien wegen ihrer tatsächlichen oder vermeintlichen positiven Wirkung gegen oxidativen Stress genutzt, darunter Flavonoide und Polyphenole [114,115]. Ebenso sind pflanzliche antioxidative Polyphenole aufgrund ihres Potenzials zur Vorbeugung von oxidativem Stress in den Fokus der Forschung gerückt [109,112]. .

Mehrere diätetische sekundäre Pflanzenstoffe mit bekannten antioxidativen Eigenschaften und antiamyloidogenen Wirkungen wurden auf ihre möglichen positiven Wirkungen untersucht, darunter Curcumin, Resveratrol und Catechine aus grünem Tee wie EGCG [111].

Insbesondere wurde hervorgehoben, dass Catechine aus grünem Tee aufgrund ihrer vielfältigen physiologischen Wirkungen, zu denen auch starke antioxidative Wirkungen gehören, potenzielle Schutzwirkungen gegen NDs haben [116,117].

Insbesondere aufgrund ihres breiten Spektrums an pharmakologischen und biologischen Aktivitäten gelten NPs als vielversprechende Alternativen zur Behandlung von Neurodegeneration, da sie möglicherweise eine Rolle bei der Entwicklung und Entdeckung von ND-Arzneimitteln spielen [118–121].

NPs bleiben ein vielversprechender Pool für die Entdeckung von Gerüsten mit hoher Strukturvielfalt und verschiedenen Bioaktivitäten, die direkt entwickelt oder als Ausgangspunkte für die Optimierung neuartiger Arzneimittel verwendet werden können [122].

Viele dieser NPs sind als Verbindungen mit mehreren Zielen bekannt, da sie mehrere Wege auf molekularer Ebene verändern, was sie zu idealen therapeutischen Optionen für multifaktorielle und komplexe Krankheiten wie NDs macht [7]. MPs haben sich daher als potenzielle Wirkstoffe mit mehreren Zielen für die Behandlung von NDs herausgestellt Zu den Hauptmechanismen, durch die NPs ihre neuroprotektive Wirkung ausüben, gehören antioxidative, entzündungshemmende, antithrombotische, antiapoptotische und neurotrophe Aktivitäten sowie die Hemmung von Acetylcholinesterase und Monoaminoxidase [123].

Unter den neuroprotektiven NPs sind phenolische Moleküle von besonderem Interesse, da die meisten sowohl auf die Amyloidaggregation als auch auf oxidativen Stress abzielen können, wie zahlreiche Studien mit phenolischen Verbindungen wie EGCG, Curcumin, Resveratrol, Quercetin und Oleuropein bestätigen [123–126]. Es gibt auch Hinweise darauf Einige dieser NPs unterdrücken die Neurotoxizität der meisten toxikoligomeren Spezies [127–131].

Schließlich wurde die Bekämpfung der Fehlfaltung von Proteinen mit verschiedenen NPs als eine der vielversprechendsten Therapiestrategien gegen NDs angesehen, da viele NDs mit der Fehlfaltung und Aggregation spezifischer Proteine ​​zu abnormalen, toxischen Spezies einhergehen [125,132].

Daher kann die Verwendung kleiner Moleküle, um den Proteinfehlfaltungs- und -aggregationsprozess zu stoppen, zu verlangsamen oder umzukehren, ein wertvoller Ansatz zur Reduzierung der Neurodegeneration sein [17,20].

Was die molekularen Mechanismen betrifft, mit denen NPs auf fehlgefaltete Proteine ​​abzielen, ist es wahrscheinlich, dass sie elektrostatische und hydrophobe Wechselwirkungen stören, die die -Faltblätter stabilisieren, da intermolekulare Wechselwirkungen mit Seitenketten- oder Rückgratresten des Proteins entstehen.

Diese intermolekularen Wechselwirkungen können kovalent und nichtkovalent sein, wie etwa Wasserstoffbrückenbindungen, π-π-Wechselwirkungen oder Ladung-Ladung-Wechselwirkungen [132].

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