Auswirkungen von Laktat- und Kohlenmonoxid-Wechselwirkungen auf Neuroprotektion und Neurokonservierung Teil 3

Molekular

Regulierung des pH-Wertes

Die normale Funktion des ZNS wird durch den pH-Wert beeinflusst, da sich Veränderungen auf die streng regulierten Mikrokreisläufe auswirken.

Es besteht eine enge Beziehung zwischen dem Nervensystem und dem Gedächtnis. Das Nervensystem ist eines der wichtigsten Systeme im menschlichen Körper. Es ist für den Empfang, die Übermittlung und die Verarbeitung externer Informationen, interner Informationen und Handlungsanweisungen verantwortlich. Gleichzeitig ist das Gedächtnis einer der Kerne der menschlichen kognitiven Fähigkeiten und untrennbar mit der normalen Funktion des Nervensystems verbunden.

Neuronen im Nervensystem sind äußerst wichtige Zellen im menschlichen Gehirn. Sie verfügen über eine extrem hohe Plastizität und Konnektivität und können Informationen durch den Austausch chemischer und elektrischer Signale zwischen Neuronen übertragen und verarbeiten. Durch die Selbstorganisation und Rückkopplungskontrolle zwischen plastischen Neuronen können wir verschiedene neuronale Netzwerke aufbauen und aufrechterhalten und dann unsere kognitiven Fähigkeiten, einschließlich Lernen, Gedächtnis, Denken usw., verwirklichen.

Unter Gedächtnis versteht man die Fähigkeit des Menschen, Erfahrungen, Wissen und Informationen zu bewahren und zu reproduzieren. Im Nervensystem erfolgt die Bildung und Speicherung des Gedächtnisses durch den Austausch chemischer und elektrischer Signale zwischen Neuronen. Deep Learning von Huangpu Education zeigt, dass „neuronale Plastizität“ einer der wichtigen Mechanismen für die Bildung und Speicherung des menschlichen Gedächtnisses ist. Neuroplastizität bezieht sich auf die Fähigkeit von Neuronen, sich durch Veränderungen in Morphologie, Struktur und Funktion anzupassen und neue Informationen zu speichern, nachdem sie Informationen und Stimulation erhalten haben.

Weitere Untersuchungen zur Neuroplastizität haben ergeben, dass durch kontinuierliches Training und Training die neuronale Aktivität im Nervensystem stimuliert werden kann, wodurch die Gedächtnisbildung und -verbesserung gefördert wird. Beispielsweise erweitert das Lesen von mehr Büchern und Zeitungen nicht nur das Wissen der Menschen, sondern fördert auch die Neuroplastizität und verbessert so das Gedächtnis. Gleichzeitig sind körperliche Bewegung und ein gesunder Lebensstil wichtige Möglichkeiten zur Förderung der Neuroplastizität und der Verbesserung des Gedächtnisses.

Kurz gesagt, es besteht eine enge Beziehung zwischen dem Nervensystem und dem Gedächtnis. Durch richtige Bewegung und Training können die Neuroplastizität und die Gedächtnisleistung verbessert und dadurch die kognitiven Fähigkeiten des Menschen besser genutzt werden. Deshalb sollten wir auf einen gesunden Lebensstil achten, mehr Wissen und körperliches Training betreiben, die Aktivitäten des Nervensystems stimulieren und unser eigenes kognitives Niveau und unsere Lebensqualität kontinuierlich verbessern. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

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Mehrere Prozesse regulieren H+ im ZNS – intrazelluläre H+-Sequestrierung, CO2-Diffusion, H+-Pufferung, Membrantransport von Säure/Base-Äquivalenten durch Zellmembranen, Carboanhydrase-Aktivität, Monocarbonsäuretransporter, Protonen-ATPase vom Vakuolentyp usw.

Säureextrusion sowie Na+/H+-Austausch, Na+-HCO3–-Cotransport und Na+-abhängiger Cl–/HCO–-Austausch vermitteln pH-Werte.143-146 Im Rückenmark haben Zellen zwei Arten von Molekülen in der Zellmembran, die pH-Werte erkennen, wobei einer auf sauren pH-Wert (säureempfindliche Ionenkanal-Untereinheit 3) und der andere auf alkalischen pH-Wert (PKD2L 1) reagiert. Bei neuronaler Aktivität wird Laktat freigesetzt und der pH-Wert wird saurer.

Ein niedrigerer und ein höherer pH-Wert hemmen die motorische Aktivität über die Sekretion von Somatostatin aus den Nervenenden der pH-empfindlichen Zentralkanalzellen.147 Die Steuerung/Leitfähigkeit von Ionenkanälen, der Austausch von Metaboliten und die neuronale Erregbarkeit, die synaptische Übertragung und die interzelluläre Kommunikation über Lückenverbindungen hängen vom pH-Wert ab und anschließende Informationsverarbeitung.

ZNS-Laktat und CO können zu pH-Änderungen führen. Die Normalisierung des pH-Werts kann, wie oben erwähnt, auf mehreren Ebenen erfolgen, und sowohl Laktat als auch CO beeinflussen mehrere dieser Prozesse. Studien zur Bewertung der Wechselwirkung von Laktat und CO auf den ZNS-pH wurden nicht durchgeführt.

Wassertransport und Homöostase

Wassertransport und Homöostase im ZNS hängen teilweise von Cotransportern ab – aktive und passive Modi wurden vorgeschlagen. Anzahl und Art der Cotransporter pro Zelle und Wasserdurchlässigkeitseinheit variieren.

Wasserkanalproteine, AQPs, gehören zu einer großen Familie wichtiger intrinsischer Proteine, die für den Wassertransport und die Homöostase im menschlichen Gehirn von entscheidender Bedeutung sind und den Wasserfluss zwischen den vier Wasserkompartimenten im ZNS vermitteln. Acht AQPs werden im Gehirn exprimiert – AQP1, AQP3, AQP4, AQP5, AQP7, AQP8, AQP9 und AQP11, wobei AQP1 und AQP4 in den höchsten Konzentrationen exprimiert werden.

Orthodoxe AQPs leiten nur Wasser, während Aquaglyceroporine auch andere kleine Moleküle leiten können. AQP9 ist am Wasserfluss durch Plasmamembranen beteiligt und ist auch für Monocarboxylate (dh Laktat) durchlässig. AQP4, das am häufigsten vorkommende AQP im Gehirn, ist in den astrozytischen Fußfortsätzen konzentriert und wichtig für die BHS-Abwehr, die Neuroplastizität, die Beseitigung von Abfällen und die Homöostase von Wasser (transportiert Wasser in das Gehirn, transportiert aber bei Ödemen auch Wasser aus dem Gehirn). 148-150AQPs leiten auch Gasmoleküle.

AQP1 wurde mit der Permeation von Stickstoffmonoxid in Verbindung gebracht, wenn es in Lipidvesikeln und in vivo rekonstituiert wurde. Stickoxid wird sowohl von der neuronalen Stickoxidsynthase als auch von der endothelialen Stickoxidsynthase produziert – AQP4 befindet sich in der Nähe sowohl der neuronalen Stickoxidsynthase als auch der endothelialen Stickoxidsynthase (existiert in den Plasmamembranen der Endfüße von Astrozyten, die die Endothelzellen der Kapillaren umgeben).

AQP4 ist im Vergleich zu AQP1 besser für die Gasleitung geeignet.151-154 Ob AQP Gasmoleküle leiten kann (und welche Gase) und ob die AQP-vermittelte Gasleitung klinisch wichtig ist, ist nicht klar. Erste Studien deuten darauf hin, dass Laktat und CO wahrscheinlich durch AQPs beeinflusst werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen von AQPs auf Laktat und CO sowie die Wechselwirkungen zwischen Laktat, CO und AQPs zu bestimmen.

Neurotransmitter-Homöostase

Es gibt mehr als 40 Neurotransmitter im menschlichen ZNS – erregende (Glutamat, Acetylcholin, Histamin, Dopamin, Noradrenalin, Adrenalin), hemmende (GABA, Serotonin, Dopamin), Neuromodulatoren (Dopamin, Serotonin, Acetylcholin, Histamin, Noradrenalin) und Neurohormone (Releasing-Hormone, Oxytocin, Vasopressin).

Ihre Homöostase, die Fähigkeit einer Zelle/eines Zellsystems im Gehirn, eine Veränderung zu erkennen und mit einer kompensatorischen Reaktion zu reagieren, die die Grundfunktion wiederherstellt, resultiert aus einem Zusammenspiel mehrerer Mechanismen, einschließlich der Regulierung der Freisetzung von Neurotransmittern durch Autorezeptoren und der nicht-synaptischen Produktion der Neurotransmitter , vesikuläre Freisetzung von Neurotransmittern aus der Präsynapse, Aufnahme durch Transporter und Diffusion der Neurotransmitter. Es gibt Neurotransmitter-Gradienten und ihre Aufrechterhaltung ist für neurologische Prozesse von entscheidender Bedeutung – Glia, die die Synapse umgeben, sind ein wichtiger Einflussfaktor für die Ergebnisse.

Computermodelle haben gezeigt, dass spezifische Glia-Konfigurationen erforderlich sein können, dass nicht-synaptische Quellen benötigt werden, um die extrazellulären Konzentrationen von Neurotransmittern und Transportern aufrechtzuerhalten, und dass die Dichte nicht-synaptischer Quellen gleichzeitig variieren kann, um präsynaptischen Autorezeptoren Ton zu verleihen, und dass eine synaptische Glia-Konfiguration für a vorgeschlagen werden kann gegebener Neurotransmitter und einer gegebenen extrazellulären Neurotransmitterkonzentration.155-157CO (und Stickoxid) ist ebenfalls ein Neurotransmitter.

Nicht in synaptischen Vesikeln gespeichert, führt die Freisetzung von CO mit Depolarisation zur Aktivierung biosynthetischer Enzyme – Hämoxygenase 2 wird durch Phosphorylierung durch Caseinkinase 2 aktiviert.158,159 Die Auswirkungen von Laktat und CO auf die Homöostase der ZNS-Neurotransmitter werden weiterhin untersucht. Laktat dient als Signal für Neuronen, mehr Noradrenalin freizusetzen, und die durch CO vermittelte Erleichterung von ZNS-Zellinteraktionen wirkt sich auf neuronale Schaltkreise aus.160-162 Die Wechselwirkung zwischen Laktat und CO bei der Beeinflussung dieser Reaktionen ist unbekannt und muss untersucht werden.

Ionenhomöostase

Ca2+

CO beeinflusst die Ca2+-Signalisierung (notwendig für synaptische Übertragung, Gentranskription, ZNS-Erregung und Gedächtnisspeicherung) und kann den Wechsel zwischen Glukose- und Laktatverwertung während der ZNS-Aktivierung, synaptischen Aktivität und Neuropathologie steuern.

Die Aufrechterhaltung einer normalen ZNS-Funktion erfordert die Regulierung der Kalziumhomöostase – CO-Regulierung von Kalziumkanälen (Kalzium-aktiviertes K+ – verteilt in erregbaren und nicht erregbaren Zellen, hochempfindlich gegenüber intrazellulären Kalziumkonzentrationen und Spannungen und in der Lage, spannungsabhängiges Ca zu senken{{4}) }-Eintritt durch Membranhyperpolarisation und dienen als negative Rückkopplungsregulatoren – und Ca2+-Kanalfamilien) sind für die normale ZNS-Funktion notwendig. Die Mechanismen, durch die CO die Kalziumkanäle reguliert, sind unklar, bleiben umstritten und erfordern weitere Untersuchungen.

Telezhkin et al.163 fanden heraus, dass der Cysteinrest 911 im C-terminalen Schwanz der menschlichen BKCa-Untereinheit für die Aktivierung durch CO wichtig ist. Bak et al.164 schlugen eine kompartimentierte Ca2+-induzierte Begrenzung des Malat-Aspartat-Shuttles vor, die prä- undpostsynaptische Kompartimente, die Glukose und Glukose plus Laktat metabolisieren, wobei letzteres eine positive Korrelation zwischen dem oxidativen Stoffwechsel von Glukose und der Ca2+-Signalisierung aufweist. Laktat ist auch für die Kalziumhomöostase von wesentlicher Bedeutung.

Takata und Kollegen165 stellten fest, dass die Unterstützung der synaptischen Funktion durch die Laktatnutzung mit der Aktivierung von NMDA- und L-Typ-Kalziumkanälen verbunden ist. Es sind Studien zur Bestimmung des Zusammenhangs zwischen Laktat und CO für die Kalziumhomöostase erforderlich.

Cl–

Die Chlorid (Cl–)-Homöostase beinhaltet mehrere komplexe Wechselwirkungen und ist entscheidend für die synaptische Hemmung und Volumenregulierung und bestimmt die Auswirkungen der Glycin-vermittelten und GABA-Neurotransmission.166 Fehlen/Anwesenheit und Funktion von Chloridtransportern und -kanälen (je nach Gehirnzelltyp unterschiedlich) wirken sich aus die Richtung der Cl–-Flüsse und die Zellphysiologie. GABA, ein erregender Neurotransmitter während der ZNS-Entwicklung, wirkt bei Erwachsenen hemmend. Der Wechsel von GABA von erregend zu hemmend wurde mit der intrazellulären Cl–-Konzentration in Zusammenhang gebracht – in der frühen Entwicklung ist die intrazelluläre Cl–-Konzentration höher als die extrazelluläre Konzentration, bei Erwachsenen ist die intrazelluläre Cl–-Konzentration jedoch niedriger als die extrazelluläre Cl–.

Wenn GABA an GABAA-Rezeptoren bindet, öffnet sich der Cl–-Ionenkanal, Cl– strömt ein und die postsynaptische Membran hyperpolarisiert mit Hemmung des Ca2+-Einstroms des postsynaptischen Neurons.167 Der Rollenwechsel hängt mit der Expression des Kationen-/Chlorid-Cotransporters NKCC1 zusammen und KCC2 und verläuft parallel zur Reifung des ZNS. Die Hemmung durch GABA hängt vom Cl–-Einstrom und dessen Fortsetzung von der Cl–-Extrusion aus der Zelle ab (der elektrochemische Cl–-Gradient wird nicht erschöpft) – im erwachsenen ZNS ist KCC2 entscheidend für die Hemmwirkung der insynaptischen Schaltkreise von GABA (und Glycin).168Kation/Chlorid Cotransporter spielen eine grundlegende Rolle bei Differenzierung, Krankheit, neuronaler Proliferation, Schädigung, Wiederherstellung und Funktionen, die mit Plasmalemmarezeptor- und -kanal-vermittelten Effekten (z. B. synaptische Plastizität) verbunden sind.

Diese Ionentransporter hängen von der elektrochemischen Kraft von Na+- und K+-Ionen ab, die mit der Na+-K+-ATPase und ihren Modulatoren interagieren – die Regulierung von NKCC1 und KCC2 erfolgt durch den insulinähnlichen Wachstumsfaktor, den aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor und die Transmembranleitfähigkeit bei Mukoviszidose Regulator und durch Phosphorylierung von Enzymen.169 Die Struktur und der Mechanismus dieser beiden Kationen-/Chlorid-Cotransporter bestimmen den elektroneutralen Transport von Natrium, Chlorid und/oder Kalium durch Membranen und beeinflussen dadurch die Ionenabsorption und -sekretion, die Aufrechterhaltung der Ionenhomöostase und die Regulierung des Zellvolumens – Ionentranslokationswege, Schlüsselreste für die Transportaktivität und Ionenbindungsstellen wurden definiert.170,171Diese Ionentransporter bestimmen die GABA-Wirkungen – Laktat wurde mit der GABA-Freisetzung in Verbindung gebracht, und die Wirkung von CO (als erregendes Molekül) im supraoptischen Kern des Hypothalamus hängt von GABA ab .172,173 Diese Beziehungen erfordern weitere Studien, die die Wechselwirkungen zwischen Cl–, GABA, CO und Laktat auf die Gesundheit und Erkrankung des ZNS definieren.

K+

Vier Hauptionen schwanken mit rhythmischem Feuern im ZNS. Dazu gehören Ca2+, Na+, Cl– und K+. Die Synergie zwischen diesen Ionen führt zu oszillatorischer Aktivität. Astrozyten regulieren das Feuern von Neuronen, indem sie die extrazellulären Konzentrationen beeinflussen.

Die extrazellulären K+-Spiegel im ZNS sind im Vergleich zu den intrazellulären Spiegeln niedrig und der Gradient ist wichtig für die synaptische Kommunikation und elektrische Signalübertragung (bei neuronaler Aktivität ist ein vorübergehender Anstieg der extrazellulären Spiegel zu beobachten). Wenn die Homöostase nicht aufrechterhalten wird, kann es zu einer weitreichenden Depolarisierung von ZNS-Zellen kommen, die die normalen Synapsen, die neuronale Aktivierung und die Aufnahme von Neurotransmittern beeinträchtigt. 174-177Die neuronale Entladung führt zur Aktivierung der spannungsgesteuerten Kaliumkanäle, wobei K+ in den extrazellulären Raum wandert.

Das sich ansammelnde K+ wird von benachbarten Astrozyten aufgenommen und über die Aktivierung von Gap Junctions über das Synzytium umverteilt.178,179 In Astrozyten ist Glykogenolyse für die Aufnahme von erhöhtem extrazellulärem K+ erforderlich.180,181 Kir-Kanäle (sieben Unterfamilien mit jeweils mehreren Mitgliedern) und die Na{{ 6}}K+-Pumpe ist für die Regulierung des extrazellulären K+ erforderlich.174 Kir-Kanäle etablieren und regulieren das Ruhemembranpotential erregbarer Zellen und beeinflussen in Astrozyten die Kaliumpufferung (und damit die neuronale Erregbarkeit).182 Im ZNS ist Kir4.1 ein Modulator des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors.

Eine Funktionsstörung astrozytischer Kir4.1-Kanäle erleichtert deren Expression in Astrozyten (Aktivierung des Ras/Raf/Mitogen-aktivierten Proteinkinasekinase/extrazellulären signalregulierten Kinasewegs) und kann mit psychiatrischen Störungen verbunden sein.183,184 Die Beziehung von CO und Laktat zu Kir-Kanälen und möglicherweise aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktoren im ZNS wurden nicht definiert. CO hemmt jedoch Kir-Kanäle in Kardiomyozyten, ebenso wie H2S.185,186 Die Auswirkungen von Gasotransmittern auf Kir-Kanäle im ZNS wurden nicht untersucht. Es sind Studien erforderlich, um die Auswirkungen von CO auf Kir-Kanäle und vom Gehirn abgeleitete neurotrophe Faktoren im Gehirn sowie die Rolle von Laktat bei diesen Stoffwechselprozessen zu bewerten (Glykogenolyse ist wichtig).

Orgel

Auswirkungen auf das Lymphsystem

Die ZNS-Immunprivilegierung und -Drainage wird durch die Beziehung zwischen dem glymphatischen ZNS-System (einem System, das die ZNS-Perfusion durch Liquor und ISF ermöglicht) und den Meningeallymphatiken (wichtige Rolle bei der Drainage von ISF, Liquor, ZNS-abgeleiteten Molekülen und Immunzellen aus ZNS und Meningen) beeinflusst toperiphere Lymphknoten).

Meningeale Lymphgefäße, die auch für den Austausch von löslichen Inhalten zwischen Liquor und ISF wichtig sind, sind der Schlüssel zur Entfernung von Zellabfall, gelösten Stoffen und Immunverkehr aus dem ZNS.97,187,188 Die Verbindung zwischen den beiden Systemen ermöglicht einen kontinuierlichen Fluss von Liquor, der das Gehirn durchströmt und abfließt zu peripheren Knoten.96 Laktat wird durch diese beiden Systeme teilweise aus dem ZNS entfernt.

Während Hämoxygenase an Subarachnoidalblutungen und deren Clearance über die meningealen Lymphgefäße beteiligt ist,189 sind die Wechselwirkungen zwischen Laktatclearance, CO und den ZNS-Lymphsystemen nicht definiert und müssen untersucht werden.

Auswirkungen auf die BBB

Die Integrität der Blut-Hirn-Schranke ist eine Voraussetzung für eine normale ZNS-Gesundheit. Seine Störung ist, wie bei einem Schlaganfall, mit Hirnödemen und neurologischem Mangel verbunden.190,191 Diese Störung wird durch das CO-freisetzende Molekül -3 gelindert, das die Evans-Blue-Leckage und Hirnödeme reduziert und die Expression des Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors Zonula erhöht Occludens-1 und Laminin verringern die Expression der Matrix-Metallopeptidase-9 und schützen so Perizyten, Tight-Junction-Proteine ​​und Matrixproteine.192 Die Häm-Oxygenase--1-Wege sind ebenfalls wichtig für die Migration und Differenzierung von endothelialen Vorläuferzellen, die für die Integrität der BHS wichtig sind.193,194 Laktat beeinflusst auch die Entstehung der Barriere und die Funktion der BHS.14 Wechselwirkungen zwischen CO und Laktat auf der BHS wurden nicht definiert und müssen untersucht werden.

Mobilfunk und Netzwerk

Synaptische Plastizität

Synaptische Plastizität ist wichtig für die Aufrechterhaltung der Homöostase im Körper, für den Austausch wichtiger Informationen zwischen Neuronen und für die Regulierung der synaptischen Übertragung oder der elektrischen Signalübertragung an neuronale Netzwerke. Eine Hoch- oder Herunterregulierung von CO wirkt sich auf diese Plastizität und damit auf Neuropathologien aus.195,196 Laktat ist auch ein Signalmolekül bei der synaptischen Plastizität – L-Laktat stimuliert die Expression von mit der synaptischen Plastizität verbundenen Genen wie Arc, c-Fos und Zif268 über einen Mechanismus, an dem der NMDA-Rezeptor beteiligt ist Aktivität und ihre nachgeschaltete Signalkaskade extrazelluläre signalregulierte Kinase 1/2.129,197,198 Die Hemmung der letzteren erhöht die Exozytose der synaptischen Vesikel durch Erhöhung des Kalziumeinstroms durch L-Typ-Kalziumkanäle.199 Herunterregulierung der Signalwege der Mitogen-aktivierten Proteinkinasekinase/extrazellulären signalregulierten Kinase 1/2 durch CO wurde als möglicher Mechanismus vorgeschlagen.200,201 Die Wechselwirkungen zwischen CO und Laktat und ihre Auswirkungen auf die synaptische Plastizität erfordern weitere Untersuchungen.

Synaptogenese/Aufrechterhaltung/Eliminierung

Veränderungen in der Struktur und Organisation des Gehirns, wenn wir Erfahrungen, Lernen und Anpassungen machen, sind Neuroplastizität (die sich das ganze Leben lang fortsetzt). Die Verbindungen im Gehirn werden ständig stärker oder schwächer.

Dieser kompliziert regulierte und mehrstufige Prozess wird durch die Bildung/Reifung neuronaler Synapsen definiert und hängt von Schlüsselregulatoren ab. Er findet gleichzeitig in verschiedenen Gehirnregionen und zwischen verschiedenen Arten von Neuronen statt (ein einzelnes Neuron empfängt Tausende von synaptischen Eingaben) und wird durch extrinsische Eingaben und neuronale Aktivität beeinflusst , intrinsische Signalwege und Sinneserfahrungen. Veränderungen der Synapse oder Neuroplastizität sind mit mehreren neuropsychiatrischen Erkrankungen verbunden.

CO ist wichtig für die Wiederherstellung der Neuroplastizität im ZNS und für die Strukturierung der synaptischen Plastizität und wird als Neurotherapeutikum evaluiert.194,195 Die biochemischen Veränderungen, die mit CO auftreten, sind nicht genau definiert und werden weiter evaluiert. Laktat ist ein Regulator synaptischer Gene und beeinflusst die Synaptogenese, Aufrechterhaltung und Eliminierung.70,194,202 Die Beziehung zwischen CO und Laktat bei der Synaptogenese/Aufrechterhaltung/Elimination wurde nicht definiert.

Neurogenese

Der Prozess, durch den neue Neuronen im Gehirn gebildet werden, die Neurogenese, ist entscheidend für die Entwicklung eines Embryos und bleibt in bestimmten Gehirnregionen nach der Geburt und während unseres gesamten Lebens bestehen.

Die Vielfalt der Neuronen resultiert aus der regulierten Neurogenese während der Embryonalentwicklung – neurale Stammzellen (komplexe Identität/Funktionen zwischen Ruhe-/Aktivierungs-/intermediären Subtypen) differenzieren und werden zu bestimmten Zeiten und in bestimmten Regionen im ZNS zu einem spezialisierten Zelltyp und werden durch externe Faktoren beeinflusst. Es ist mittlerweile bekannt, dass die mitochondriale Dynamik während dieses Prozesses und bei Entscheidungen über das Schicksal neuraler Stammzellen wichtig ist – mitochondrienregulierte Energetik, die mit der neuronalen Entwicklung verbunden ist. Als integraler Bestandteil dieses Prozesses sind Mitochondrien von zentraler Bedeutung für die Replikation und Differenzierung dieser Vorläuferzellen im ZNS.

Der Übergang zu einem differenzierteren Zelltyp geht mit einer Herunterregulierung der Glykolyse- und Fettsäureoxidationswege sowie der mitochondrialen Biogenese einher.203-206 Laktatspiegel beeinflussen die Neurogenese, ebenso wie das Vorhandensein von CO.116,207-211Studien sind erforderlich, um dies weiter zu bewerten Wechselwirkungen von Laktat und CO auf die Neurogenese (und Auswirkungen auf Neuropathologien).

Neuronale Entwicklung und Führung

Das menschliche Gehirn enthält mehr als 1 × 1011 Neuronen und jedes Neuron ist mit anderen Neuronen verbunden – Axone und Dendriten wachsen heraus, interagieren mit anderen Zellen und ragen selektiv hervor, um ein funktionelles, integriertes, koordiniertes und funktionierendes Netzwerk zu schaffen. Die neuronale Entwicklung beginnt im späten Embryonalstadium und definiert die Differenzierung neuronaler Vorläufer. Sie wird durch Axon-Targeting/-Wachstum, Dendritenreifung, Synapsenbildung, die die Integration intrinsischer genetischer Programme und extrinsischer Faktoren erfordert, sowie Chemoaffinität bestimmt.

Synaptische Verbindungen, die kontinuierlich gebildet und beseitigt werden, bestimmen die Plastizität neuronaler Schaltkreise.212-215 Das Beschneiden von Dendriten und Axonen, um neuronale Schaltkreise zu reifen, ist für die normale Gesundheit des ZNS notwendig. Innerhalb der ersten 2 Lebensjahre (beim Menschen) werden mehr als die Hälfte der inutero gebildeten Verbindungen zerstört. Beschnittene Neuriten sind wichtig für die Neugestaltung von Netzwerken und können als bahnbrechende Neuronen dienen, die andere Neuronen leiten, zunächst gebildete ausgedehnte Verbindungen, die im früheren Verdrahtungsprozess hergestellt wurden, beseitigen, übermäßige Verzweigungen beseitigen und Entwicklungsprogramme vereinfachen können.216-219Mikroglia (bilden bis zu 10 –15 % aller Zellen im ZNS von Säugetieren sind mit der Eliminierung von Synapsen verbunden und beeinflussen die Stärke der Synapse – neuronale Aktivität kann Mikroglia direkt aktivieren (den Funktionszustand des Neurons erkennen). Während das ZNS reift, lokalisieren sich Mikroglia in verschiedenen Regionen im gesamten Gehirn.

Es wird angenommen, dass dies auf die Mikroumgebung und die funktionellen Unterschiede zurückzuführen ist – klassische Aktivierung und alternative Aktivierung im Zusammenhang mit entzündungshemmenden Reaktionen und Gewebeumbau. Mikroglia überwachen das ZNS-Parenchym und beeinflussen die Clearance von Zellen im gesunden Gehirn, die neuronale Erregbarkeit, Neurogenese und synaptische Aktivität.

Phänotypen können sich als Reaktion auf Erkrankungen von überwachend zu entzündungsfördernd oder entzündungshemmend ändern. Die Hochregulierung spezifischer Signalwege auf der Grundlage von Reizen kann den mitochondrialen Stoffwechsel verändern – Veränderungen im Stoffwechsel werden bei der Aktivierung von Mikroglia beobachtet. CO beeinflusst die Mikroglia-Atmung und hängt von der Konzentration ab.220,221 Ein CO-freisetzendes Molekül 3 beeinflusst die Mikroglia-Aktivierung.222 Der Mikroglia-Stoffwechsel (einschließlich Laktatstoffwechsel) wird durch Neuroinflammation beeinflusst.222,223 Die Wechselwirkung zwischen diesen beiden Systemen mit Beschneidungs- und neurodegenerativen Erkrankungen wurde nicht definiert.

Definieren der Architektur des ZNS

Die Gehirnarchitektur entwickelt sich im Laufe der Zeit weiter und ist ein fortlaufender Prozess, der bereits vor der Geburt beginnt und bis ins Erwachsenenalter andauert. Es besteht aus Milliarden von Verbindungen zwischen einzelnen Neuronen in verschiedenen Bereichen des Gehirns – zunächst entstehen einfachere neuronale Verbindungen und Fähigkeiten, gefolgt von komplexeren Schaltkreisen und Fähigkeiten – und ist abhängig von der Interaktion von Genen und Erfahrungen.

Das Volumen des gesamten Gehirns verändert sich im Laufe des Lebens – Wachstum findet in der Kindheit und Jugend statt, dann kommt es zu einer allmählichen Volumenabnahme und möglicherweise zu stärkerem Wachstum oder keinem Gewebeverlust zwischen etwa 18 und 35 Jahren, gefolgt von einem Volumenverlust, der mit zunehmendem Alter zunimmt. Gehirn-Referenzatlanten zur Identifizierung der komplexen anatomischen Architektur des Gehirns helfen dabei, die Struktur mit der Funktion zu verknüpfen.224,225 Nach der Geburt werden die Zusammenhänge weiterhin auf der Grundlage der Umgebung und Erfahrungen mit Genen moduliert, die den Aufbau der verschiedenen Zellmembranen beeinflussen und die Moleküle und Ionen definieren, die dafür verwendet werden funktionierendes ZNS.

Betroffen sind Synapsen und Mikroschaltkreise sowie Neuronen, lokale Schaltkreise und Systeme/Wege. Erfahrungen sind entscheidend für die Entwicklung der Gehirnarchitektur und beeinflussen Gene – Gene können ein- oder ausgeschaltet werden.226-228Die Fähigkeit, die Architektur des Gehirns als Reaktion auf Erfahrungen zu verändern, nimmt mit der Zeit ab. Anatomische Architektur und strukturelle/funktionale Netzwerke beeinflussen funktionelle Interaktionen im Gehirn – Veränderungen in der strukturellen Konnektivität gehen mit Veränderungen in der funktionellen Konnektivität einher und charakterisieren Gehirnveränderungen im Alter.228 Mit der Alterung des Gehirns ist ein Anstieg des Gehirnlaktats zu beobachten – der Mechanismus variiert je nach Gehirnregion( Der LDH-Status ist wichtig.)229,230 Die sich verändernde Architektur des alternden Gehirns steht unter oxidativem Stress – Häm-Oxygenase-Gene werden induziert. CO (Produkte einer durch Hämoxygenase katalysierten Reaktion) hat tiefgreifende Auswirkungen auf das ZNS.231,232 Die Rollen und Wechselwirkungen von Laktat und CO bei der Veränderung der ZNS-Architektur müssen weiter untersucht werden.

Systemische Ebene

Auswirkungen auf den Schlaf

Laktat ist ein Biomarker des Schlafens – die Laktatkonzentration bleibt im Wachzustand höher als im Schlaf und bei erzwungenem Schlafentzug steigt sie beim Aufwachen an und sinkt innerhalb von Minuten nach dem Schlafen.84,233,234 Während des Schlafs kommt es zu einer verringerten ISF-Konzentration, einer verringerten Produktion und einer erhöhten perivaskulären Clearance von Laktat.37 Die Aktivierung des Glymphsystems mit Zustandsänderung ist mit einer Senkung des ZNS-Laktatspiegels während des Schlafs verbunden.82 Dadurch verändert sich das Laktat/Pyruvat-Verhältnis (und damit das NADH/NAD-Redoxpotential).83

Bei Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe korreliert ausgeatmetes CO mit Hypoxie während des Schlafs,235 der zirkulierende CO-Spiegel nach dem Schlafen ist anfänglich erhöht236 und venöses Laktat ist erhöht (verbessert durch kontinuierlichen positiven Atemwegsdruck).237,238 Der proinflammatorische Transkriptionsfaktor Kernfaktor Kappa B (beeinflusst durch Laktat und CO) ist ebenfalls erhöht.239 Wechselwirkungen zwischen CO, Laktat und dem Kernfaktor KappaB während des Schlafs und bei obstruktiver Schlafapnoe bedürfen weiterer Untersuchungen.

Regulierung des Energiehaushalts

Das Gehirn ist für die Aufrechterhaltung des Energiegleichgewichts von entscheidender Bedeutung – die Hypothalamuskerne und der Hirnstamm, die Haupthirnbereiche für die Regulierung des Energiegleichgewichts, werden durch nichthomöostatische und homöostatische Schaltkreise (zusammenhängend und integriert) beeinflusst.

Neuronale Schaltkreise im ZNS verarbeiten Informationen über Nahrungsaufnahme, Nahrung, ernährungsbezogene Hinweise sowie Ernährung und Energiebilanz und sind mit höheren Gehirnfunktionen und degenerativen Prozessen verbunden.240-242 5′ Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase (AMPK), Stoffwechselregulator der Der gesamte Organismus erkennt AMP:ATP- und/oder Adenosindiphosphat/ATP-Verhältnisse und hält das Energiegleichgewicht aufrecht, indem es die ATP-Produktion fördert, indem es die Aktivität/Expression von Proteinen erhöht, die am Katabolismus beteiligt sind, und ATP konserviert, indem es Biosynthesewege ausschaltet.

Die selektive Aktivierung der hypothalamischen AMPK negiert die Mechanismen der Glukose-/Laktaterkennung im Hypothalamus.243Aktivierte AMPK stimuliert auch die Häm-Oxygenase-1-Genexpression und erhöht die Signalachse des Kernfaktors Erythroid 2-verwandter Faktor 2/Häm-Oxygenase-1. 244.245 Weitere Studien sind erforderlich, um die Beziehungen zwischen AMPK, Laktat und CO im Zusammenhang mit der Regulierung des Energiehaushalts zu definieren.

Chemosensorik

Chemosensing (Erzeugung einer Reaktion auf das Vorhandensein eines chemischen Reizes) ist eine grundlegende sensorische Funktion und hängt von einer komplexen Kombination aus rezeptorvermittelten Transmembransignalen, Lipidmodifikationen, Proteintranslokationen und unterschiedlicher Aktivierung/Deaktivierung membrangebundener und zytosolischer Komponenten ab.

Einige werden durch somatosensorische Nervenenden der Trigeminus-, Glossopharyngeus- und Vagusnerven vermittelt – Chemikalien aktivieren chemosensorische Rezeptoren über Mechanismen, die sich von denen anderer Sinnessysteme unterscheiden, und die Nervenenden können eine Reihe von Empfindungen und Reflexen auslösen. Dies kann zu einer Überlappung der Empfindlichkeit einzelner Ionenkanäle gegenüber chemischen Agonisten führen bei der kombinatorischen Aktivierung verschiedener Klassen von Nervenenden durch eine einzige Chemikalie. Das komplexe Zusammenspiel zwischen chemischen Agonisten und chemosensorischen Rezeptoren ermöglicht die chemosensorische Nachahmung durch chemisch unterschiedliche Wirkstoffe.

An der Auslösung einer Reaktion auf einen bestimmten chemischen Reiz sind mehrere Bereiche des ZNS beteiligt. Chemosensorische Mechanismen können ein wichtiger ursächlicher Faktor bei einigen neurologischen Erkrankungen sein, es fehlen jedoch Studien zur Bewertung der Rolle von Laktat und/oder CO bei der Chemosensorik. Allerdings stellt die Laktatinfusion eine provokante Herausforderung für Panikstörungen dar und wird vermutlich mit chemosensorischen Mechanismen in Zusammenhang gebracht.{{ 0}} CO-Auswirkungen darauf sind unbekannt. Es sind Studien zur Bewertung der Laktat- und CO-Wechselwirkungen auf die Chemosensorik erforderlich.

ZUSAMMENFASSUNG

Laktat wird nicht länger als „nur ein Abfallprodukt des Stoffwechsels“ betrachtet. Die allgemeine Gesundheit des ZNS wird durch sein Vorhandensein oder Fehlen und seine biochemischen Eigenschaften beeinflusst. Es ist mittlerweile bekannt, dass CO für die Produktion von Laktat und seine Rolle (als Treibstoff, Hormon und/oder Signalmolekül) im ZNS von entscheidender Bedeutung ist. Die neuroprotektive Fähigkeit von L-Lactat hängt teilweise von der Integrität des Häm-Oxygenase-Systems und insbesondere von CO ab. Die L-Lactat/Häm-Oxygenase/CO-Wechselwirkungen müssen weiter untersucht werden, um die Auswirkungen auf seine Anwendung auf die ZNS-Gesundheit besser zu verstehen und Neuropathologien.

Referenzen

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