GTP-Energieabhängigkeit von Endozytose und Autophagie im alternden Gehirn und bei der Alzheimer-Krankheit

Abstrakt

Erhöhtes Interesse am Altern undAlzheimer-Erkrankung(AD)-bedingte Beeinträchtigungen der Autophagie im Gehirn werfen wichtige Fragen zur Regulierung und Behandlung auf. Da viele Schritte der Endozytose und Autophagie von GTPasen abhängen, sind neue Messungen der zellulären GTP-Spiegel erforderlichBewerten Sie die Energieregulierung im Alter und bei AD. Die jüngste Entwicklung ratiometrischer GTP-Sensoren (GEVALS) und Erkenntnisse, dass die GTP-Werte in Zellen nicht homogen sind, nehmen zuneue Fragen der Regulierung von GTPasendurch die lokale Verfügbarkeit von GTP. In dieser Rezension heben wir das hervorMetabolismus von GTPin Bezug auf die Rab-GTPasen, die an der Bildung früher Endosomen, später Endosomen und dem lysosomalen Transport beteiligt sind, um den autophagischen Abbau beschädigter Fracht durchzuführen. Spezifische GTPasen steuern die Makroautophagie (Mitophagie), die Mikroautophagie und die Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA). Daraus lässt sich schließen, dass lokale GTP-Werte die Autophagie steuern würden, wenn sie nicht im Übermaß vorhanden wären. Zusätzliche Kontrollebenen werden durch den Redoxzustand der Zelle, einschließlich der Beteiligung von Thioredoxin, vorgegeben. In dieser Rezension betonen wir Folgendesaltersbedingte Veränderungendas könntetragen zu Defiziten bei GTP und AD bei. Wir schließen mit den Aussichten für eine Steigerung des GTP-Spiegels und die Umkehrung altersbedingter oxidativer Redoxverschiebungen zur Wiederherstellung der Autophagie. Daher könnten GTP-Spiegel die zahlreichen GTPasen regulieren, die an Endozytose, Autophagie und Vesikeltransport beteiligt sind. Mit zunehmendem Alter könnte die metabolische Anpassung an einen sitzenden Lebensstil die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen und weniger GTP und Redoxenergie erzeugen, was für einen gesunden Umgang mit Amyloid und anderen Krankheiten sorgtTau-Proteostase, synaptische Funktion, UndEntzündung.

Schlüsselwörter GTP · Energetik · Autophagie · Mitophagie ·Endozytose· Lysosomen ·Alzheimer · Altern

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GTP, die andere Energiewährung, im Alter und in der AD

Die Synthese der hochenergetischen Moleküle ATP und GTP hängt beide vom Redoxzustand von NAD plus /NADH und deren ausreichenden Konzentrationen ab. Die ATP-Synthese aus der Glykolyse wird hauptsächlich durch die oxidative Kraft von NAD und die Wirkung auf reduzierende Zucker angetrieben. Die ATP-Synthese durch oxidative Phosphorylierung in Mitochondrien wird durch die NADH-Erzeugung im TCA-Zyklus zur Reduktion von Pyruvat, Glycerin oder Fettsäuren mit Sauerstoff als terminalem Elektronenakzeptor in der Elektronentransportkette angetrieben. Unsere markierungsfreien Studien an lebenden Hippocampusneuronen von Ratten oder Mäusen weisen auf einen altersbedingten Mangel an NAD und NADH hin, der die Synthese von ATP und GTP beeinträchtigen könnte [1–4]. Diese Erschöpfung wurde in Neuronen von Mäusen, die Transgene für menschliches Beta-Amyloid und Tau trugen, noch verstärkt. Darüber hinaus zeigte eine postmortale Analyse der TCA-Zyklus-Enzyme eine bis zu 40-prozentige Beeinträchtigung der TCA-Zyklus-Enzyme in AD-Gehirnen im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollpersonen [5]. Somit könnte ein altersbedingter energetischer Abbau von NAD plus und NADH zusätzlich zu einer AD-bedingten mitochondrialen Beeinträchtigung der Aktivität von TCA-Enzymen lokal Auswirkungen auf die ATP- und GTP-Spiegel haben, selbst wenn ihre Massenkonzentrationen nur minimal beeinflusst würden.

Die bei der GTP-Hydrolyse verfügbare Energie ist die gleiche wie bei der ATP-Hydrolyse, GTP wird jedoch aufgrund der Selektivität spezifischer Enzyme für andere Zwecke als ATP genutzt. Die GTP-Konzentrationen in Zellen sind im Durchschnitt zehnmal niedriger als das millimolare ATP. GTP ist ein wichtiger Regulator mehrerer energieabhängiger zellulärer Prozesse der Proteinsynthese und des Vesikeltransports, einschließlich Endozytose und Autophagie. Die geschätzte Gesamtkonzentration an zellulärem GTP in Säugetierzellen liegt im Bereich von 250–700 μM [6], das freie GTP in Krebszellvorsprüngen liegt jedoch eher bei 30 μM [7]. Zu den wichtigsten durch GTP angetriebenen Proteinen gehören Dynamine für die Membranspaltung und -fusion, die kleinen regulatorischen GTPasen und Mikrotubuli, wie unten beschrieben. Neben der De-novo-Synthese aus Inosin durch IDMPH2 und Xanthosin durch GMPS sind zelluläre GTP-Quellen hauptsächlich lokalisierte Nukleosiddiphosphatkinasen (NDPKs) aus den nicht-metastatischen Genen (NME; manchmal auch NM23 genannt), die ATP in GTP umwandeln [8]. Es gibt mindestens zehn Mitglieder der NME-Genfamilie, aber nur die ersten vier verfügen über Nukleosiddiphosphatkinase-Aktivität. Laut Allen Brain Atlas werden NME1 bis 4 stark und selektiv im Hippocampus von Mäusen und Menschen exprimiert, wo das Gedächtnis bei AD beeinträchtigt ist. NME1–3 sind zytoplasmatisch, während NME4 mitochondrial ist. Da sowohl unterschiedliche Prozesse der Endozytose als auch der Autophagie im Alter und bei AD betroffen sind, gehen wir davon aus, dass Veränderungen im Vorfeld beide beeinflussen, möglicherweise die alters- und AD-bedingte Konsequenz der Begrenzung der GTP-Spiegel auf diese amyloidkritischen Funktionen.

Messung der GTP-Werte

Obwohl GTP mehrere entscheidende Prozesse für das Überleben der Zelle reguliert, ist die Messung des GTP-Spiegels in der lebenden Zelle unter physiologischen und pathologischen Bedingungen aufgrund des hohen Umsatzes und der Existenz sowohl eines proteingebundenen als auch eines freien Zustands schwierig. Bianchi-Smira Glia et al. [9] beschrieben einen neuartigen genetisch kodierten GTP-Sensor (GEVAL), der auf einem gelb fluoreszierenden Protein basiert und ratiometrische Änderungen der GTP-freien und GTP-gebundenen Konzentration in vitro und in vivo erkennt. Kürzlich berichtete dieselbe Gruppe über einen Mechanismus für die Regulierung von GTPase Rac1 bei der Zellinvasion durch eine menschliche Melanomzelllinie, die durch lokale GTP-Produktion gesteuert wird [7], und überprüfte ihre Methodik [10]. Wie wir in diesem Aufsatz sehen werden, spielt GTP eine entscheidende Rolle bei der Endozytose und Autophagie im Zusammenhang mit der Amyloidverarbeitung. Derzeit untersuchen wir die altersbedingten GTP-Veränderungen bei der Verarbeitung von A in Primärkulturen von Hippocampus-Neuronen der dreifach transgenen 3xTg-AD-Maus und deren Auswirkung auf Veränderungen in der Autophagie. Abbildung 1 zeigt die vorläufigen Ergebnisse der GEVAL530-Transfektion in primäre adulte Neuronen dieses AD-Mausmodells im Vergleich zu nicht-transgenen Mausneuronen. Wie von Bianchi-Smiraglia et al. [7] sehen wir bei der Messung des freien GTP eine ungleichmäßige Verteilung von GTP in den Fortsätzen und Rändern des Somas (Abb. 1Aa), mit niedrigeren freien GTP-Werten in den 3xTg-AD-Neuronen (Abb. 1Ac). Wie in Abschnitt 10 beschrieben, erhöhte die Vorbehandlung dieser Neuronen mit einem NAD plus-Vorläufer, Nicotinamid, die freien GTP-Spiegel (Abb. 1Ab, d). Die in diesen Experimenten verwendeten 530-µM Kd für GEVAL530 lassen darauf schließen, dass die lokale Konzentration an freiem GTP innerhalb eines Wenigen von 530 µM liegt. In Abb. 1B untersuchten wir das gebundene GTP, das in Vesikeln lokalisiert zu sein scheint und durch Nicotinamid erhöht zu sein scheint (Abb. 1Bf, h), insbesondere in den 3xTg AD-Neuronen. Vorläufige Erkenntnisse deuten darauf hin, dass mit NME1-siRNA behandelte Neuronen ihre freien GTP-Spiegel senken (Santana Martinez, unveröffentlicht). Weitere Studien mit erwachsenen Neuronen im gesamten Altersspektrum werden die Altersabhängigkeit von GTP-Defiziten und die Fähigkeit, diese mit NAD plus-Vorläufern zu beheben, bestimmen. Angesichts der wesentlichen Rolle von GTP bei den vesikulären Transportprozessen der Endozytose und Autophagie und dieser vorläufigen Beweise für Veränderungen des GTP mit AD-ähnlicher Genetik liefern die folgenden Abschnitte Einzelheiten zu diesen Prozessen und den Auswirkungen des Alterns und der Alzheimer-Krankheit auf sie. Das Ergebnis dieser Überprüfung unterstreicht den Bedarf an neuen Methoden wie GEVAL-Sonden, um Änderungen der gebundenen und freien GTP- und Gesamt-GTP-Konzentrationen direkt zu messen.

Abb. 1 Ratiometrische GTP-Messungen in primären Maus-Hippocampus-Neuronen von Mäusen mittleren Alters, die mit dem GEVAL530-Sensor transfiziert wurden. Falschfarbene pixelweise ratiometrische Bilder von Neuronen zeigen ungleichmäßige GTP-Verteilungen. (a) Überschüssiges freies GTP/gebundenes GTP von nichttransgenem (NTg) mittleren Alters (14 Monate) an Kanten und apikalem Dendrit im Vergleich zu (c) 3xTg-AD-Neuron mittleren Alters (10 Monate). (b, d) Anstieg des freien GTP in Neuronen, die mit 2 mM Nicotinamid behandelt wurden, innerhalb von 24 Stunden. (e, g) Unbehandelte Neuronen weisen vesikulär gebundenes GTP auf, das in (f, h) Neuronen, die mit 2 mM Nicotinamid behandelt wurden, um 24 Stunden erhöht ist

Endozytose: GTP-Abhängigkeit im Alter und bei AD

Im Endozytoseprozess internalisiert die Zelle Makromoleküle und ligandengebundene Rezeptoren sowie Oberflächenproteine, einschließlich des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) [11] (Abb. 2A). Von den beiden wichtigsten endozytischen Signalwegen erfolgt die in die Plasmamembran eingebettete APP-Aufnahme hauptsächlich durch Clathrin-vermittelte Aufnahme (Abb. 2B.1) und nicht durch Caveola-vermittelte Aufnahme aus cholesterinreichen Flecken (Abb. 2B.2). Hydrophobes A verteilt sich jedoch in cholesterinreiche Lipidflöße in der Plasmamembran und wird anschließend über den Caveola-Weg aufgenommen [12] (Abb. 2B.2). In beiden Fällen vereinigen sich Dynamin-GTPase-Komplexe an der Invagination, um die GTP-abhängige Membrankrümmung für die endgültige Fusion und Freisetzung reifer Vesikel aus der Plasmamembran zu katalysieren [13–15]. Die lokale GTP-Befeuerung wird durch NME1- und 2-Nukleotidphosphatkinasen katalysiert, die an Dynamin binden [16]. Entscheidung der frühen Endosomen-Rab5-GTPase in Richtung Exozytose und Rezeptorrecycling oder Umwandlung in die späte Endosom-Rab7-GTPase für den Abbau.

Die Rab5-GTPase gilt als Marker für das frühe Endosom [17]. Rab5-Protein ist in der Plasmamembran, in mit Clathrin beschichteten Vesikeln und frühen Endosomen vorhanden (Abb. 2). In Zell- und Fy-Modellen der Huntington-Krankheit ist Rab5 an der Bildung von Autophagosomen beteiligt, um die Autophagie zu regulieren und das toxische mutierte Huntingtin zu eliminieren [18]. Die Hemmung von Rab5 reduziert die Konjugation der Autophagie-regulierenden Proteasen Atg5-Atg12, was zu einer verminderten Bildung von Autophagosomen führt. Das Atg12-Atg5-Konjugat fördert die Lipidierung von Atg8, und lipidiertes Atg8 erleichtert die Bildung von Autophagosomen und die selektive Ladungserkennung während der Autophagie [19].

Ein weiterer Faktor, der zur Rab5-vermittelten Autophagie beiträgt, ist die Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K). Der PI3--Kinasekomplex hemmt die Autophagie, indem er den Akt/mTOR-Signalweg aktiviert [20]. Die P110-Untereinheit des PI3K-Komplexes reguliert die katalytische Aktivität des Vps34-Komplexes, um die PI3P-Erzeugung zu fördern [21]. Dieser Schritt ist für die Bildung von Autophagosomen von entscheidender Bedeutung. P110 fördert den Übergang vom Rab5-BIP zum Rab5-GTP. Die Überexpression von P110 mildert den autophagischen Mangel nach Aktivierung des makromolekularen Komplexes aus Rab5, Vps34 und Beclin1, was wiederum zur Bildung von Autophagosomen führt [22]. Die gezielte Behandlung dieser spezifischen Proteine ​​könnte therapeutische Möglichkeiten zur Abschwächung der AD-Pathologie aufzeigen.

Abb. 2 Endozytose des Amyloid-Vorläuferproteins (APP). Der N-terminale Teil des 770 Reste langen APP-Proteins mit grüner Schattierung des zur Aggregation neigenden A erfordert die Spaltung durch BACE- und Gamma-Peptidasen. B Endozytose von APP. (1) Bildung der inneren Knospe aus der Plasmamembran, gesteuert durch Clathrin mit den Endoproteasen BACE und 훾-Sekretase. Die durch Dynamin unterstützte Endozytose erhält lokales GTP durch NME1. (2) Mit Cholesterin angereicherte Mikrodomänen (Lipid-Rafts) binden an A oder vom Parenchym adsorbiertes APP verarbeitetes APP. (3) Das frühe Endosom zieht die GTPase Rab5 an, die von einer anderen GTPase, Rab11, erkannt wird, um (4) das endozytische Recycling von Rezeptoren zurück zur Plasmamembran zu vermitteln. Alternativ (5) vermittelt Rab7 die frühe Segregation in späte Endosomen und ermöglicht so die weitere Verarbeitung von APP und die Akkumulation von A. (6) Späte Endosomenfusion mit (7) Lysosom zum Abbau des Inhalts. Einige aggregierte A können gegen die Verdauung resistent sein, und bei einer Endosomenstörung kann sich A im Zytosol ansammeln.

Membrangebundenes Rab5 ist ein Schlüsselfaktor bei der direkten Förderung der Mon1-Ccz1-abhängigen Rab7-Aktivierung und der Rab{5}}abhängigen Membranfusion [23]. Mon1-Ccz1 ist ein heterodimerer Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor-GEF-Komplex, der Rab5 aktiviert. Die durch Mon1-vermittelte Verschiebung des Rab5-GEF führt zur Verschiebung von Rab5 durch Rab7. Der C-Vps-Komplex fungiert als GEF für Rab7 und fördert den Übergang von Rab7 vom GDP-gebundenen in den GTP-gebundenen Zustand zur Rab7-Aktivierung. Das UVRAG-Resistenz-assoziierte Gen (UVRAG) stimuliert die Rab7-Aktivierung durch UVRAG-C-Vps-Wechselwirkung durch GDP/GTP-Austausch von Rab7 [24]. Ein weiterer regulatorischer Punkt im autophagischen Prozess ist der homotypische Fusions- und Vakuolenproteinsortierungskomplex (HOPS), der die vakuoläre Ypt-Rab-GTPase der Hefe während der Membranfusion aktiviert [25]. Eine der 6 Untereinheiten des HOPS-Komplexes ist der Class C Vacuolar Protein Sorting (C-Vps)-Komplex, der Vps11, Vps16, Vps18 und Vps33 enthält. Späte endozytische Vesikel von Rab7 fusionieren anschließend mit Lysosomen zum Ladungsabbau (Abb. 2).

Veränderungen im endosomalen Handel mit Rab 5 und Rab 7 in Mausmodellen und in AD

In Mausmodellen von AD mit Mutationen im Amyloid-Vorläuferprotein (APP) oder im A-produzierenden Presenilin scheint der Endosom-Autophagosom-Lysosom-Weg fehlreguliert zu sein, teilweise aufgrund einer gestörten Ansäuerung der Lysosomen, die Proteasen und Lipasen nicht ausreichend aktiviert (26). In Mausmodellen von AD markieren große perinukleäre Körper, die A-Aggregate enthalten, mit dem Autophagosomenmarker LC3, kolokalisiert mit Rab7 und späten endosomalen und lysosomalen Komponenten. Dies könnte auf eine fehlgeschlagene protektive Hochregulierung oder eine pathologische Beeinträchtigung zurückzuführen sein. In Neuronen, die über die gesamte Altersspanne von 3xTg-AD-Mäusen kultiviert wurden, stellten wir fest, dass aggregiertes vesikuläres A mit zunehmendem Alter um das 30–50-fache zunimmt, am deutlichsten in Rab5-markierten frühen Endosomen und Mitochondrien, aber auch innerhalb von Rab{{9} }markierte späte Endosomen und Autophagosomen [27]. Die schneeballartige Ansammlung von A 42 und A 45 legt nahe, dass alte Neuronen den autophagischen Abbau dieser längeren A-Aggregate nicht abschließen konnten. Wir nehmen an, dass eine beeinträchtigte Energieproduktion in alten Neuronen die energetische Kapazität für den Abschluss der Autophagie einschränkt. Im Vergleich zu den Spiegeln im jungen Hippocampus und Kortex sanken die Rab7-Spiegel im 7–{{16} Monate alten APP/PS1-Maus-Hippocampus zusammen mit einer Verringerung der Beclin1- und Rubicon-Aktivatoren und einem Anstieg des Rubicon-Inhibitors [28]. Im jüngeren Hippocampus und allen Altersgruppen im Kortex aktiviert Beclin1 Rab7, während Rubicon die Aktivierung von Rab7 durch Unterdrückung der Wechselwirkung zwischen UV-Strahlungsresistenz-assoziiertem Genprotein (UVRAG) und vakuolärem Proteinsortierungsgen (Vps) hemmt. Ein Rab7-Mangel bei Hefen und Fruchtfliegen führt zu einer massiven Ansammlung von Autophagosomen [29]. Der Abbau von Rab7 inaktiviert auch mTORC1/S6K1 und die Lokalisierung von mTOR in späten Endosomen [30]. Interessanterweise verändert die Hemmung anderer Stadien des Endozytosetransports die Aktivität von mTORC1 nicht, was darauf hindeutet, dass intakte späte Endosomen für die mTORC1-Signalübertragung bei der Autophagie entscheidend sind. Dies ist ein wichtiger Grund, warum die gezielte Behandlung mit mTOR das Altern oder die Alzheimer-Krankheit möglicherweise nicht verlangsamt.

Eine regional selektive Hochregulierung von Rab 5- und Rab7-Proteinen und mRNAs bei AD lässt auf selektive Beiträge zur Krankheitspathologie oder einen unzureichenden Schutzmechanismus schließen [31]. A reichert sich vorwiegend in Rab7-positiven späten Endosomen und autophagischen Vakuolen neuronaler Zellen [32] altersbedingt an [27] und führt zur Internalisierung von A und anschließendem Anstieg von Rab7, was eine neuronale Degeneration auslöst [33]. Die Blockierung des späten endozytischen Signalwegs durch Rab7-Unterdrückung induziert die A-abhängige Bildung von Amyloidfibrillen auf der Zelloberfläche, was zu einer endosomalen Vergrößerung führt [34], was zu einem beschleunigten Recycling von Rab7 und einem endozytischen Transport von A zu Lysosomen zum Abbau führt [35]. Die Hemmung der Iysoso-mal-Proteolyse kann sich auch auf den axonalen retrograden Transport autophagischer Organellen auswirken und AD-ähnliche axonale Dystrophie verursachen [36]. Allerdings könnten praktische Interventionen zur Förderung der Rab7-vermittelten Autophagie das Fortschreiten der AD verzögern oder umkehren. Beispiele hierfür sind der Wechsel von einem sitzenden Zustand zu Bewegung, einer mediterranen Ernährung und energiesteigernden Verbindungen wie NAD-Vorläufern, um eine Redoxverschiebung herbeizuführen [4] (Abschnitt 10). Ein weiterer Weg ist die seltsame Entdeckung, dass die Guanosinmonophosphat-Reduktase-1-Spiegel (NADPH-abhängiges GMPR1) in AD-Gehirnen erhöht sind, was wiederum die GTP-Spiegel senken und die AMP-Signalisierung erhöhen könnte [37]. Neurofibrillenbündel von Tau wurden verringert, wenn diese Aktivität bei AD-Mäusen gehemmt wurde.

Mit dem Fortschreiten von einer leichten kognitiven Beeinträchtigung zu AD wurden sowohl die endosomale Rab5- als auch die Rab7-Expression in Hippocampus-CA1-Neuronen hochreguliert, wie durch transkriptionelles Microarray gemessen [31]. Die Vergrößerung Rab5-positiver Endosomen war mit neurofibrillären Knäueln und Amyloidablagerungen verbunden. Neurotrophe Faktoren wie der Nervenwachstumsfaktor (NGF) binden an ihre Trk-Rezeptoren und internalisieren in Rab5-positive Endosomen, um die nachgeschaltete Signalübertragung zu initiieren [38]. Es ist interessant festzustellen, dass das Signalendosom als frühes Rab5-Endosomen erhalten bleibt und während seines Transits innerhalb der langen Axone nicht zu späten Rab7-Endosomen übergeht [39]. Dieser Unterschied unterscheidet die rezeptorvermittelte Signalübertragung von der Endosomenverarbeitung hin zur Autophagie [40]. Nach der Aktivierung durch NGF rekrutiert TrkA einen Rab5-GAP, um GTP-Rab5 schnell in GDP-Rab5 umzuwandeln, um den GTP-Rab5-Spiegel unter Kontrolle zu halten, was die Umwandlung von Rab5 in Rab7 verhindert, was zu einer Hemmung der NGF/TrkA-Signalisierung führt vorzeitiger Abbau.

Die Rab5-Funktion ist in den frühen Phasen der AD beeinträchtigt [41]. Eine anhaltende Hyperaktivierung von Rab5 förderte den endozytischen Weg hin zu späten Endosomen, Lysosomenfusion und Autophagie, was zu einem vorzeitigen Abbau der Signalübertragung des neurotrophen Faktors und neuronaler Atrophie führte. Vps35 und Vps26, zwei wichtige Retromerproteine, waren in AD-Gehirnen ebenfalls reduziert [42]. Vps26 bindet an SorLA, einen Sortierrezeptor, der den APP-Transport von Endosomen zum Golgi steuert. Eine Verringerung der Vps-Retromer-Proteine ​​führt zu einem abnormalen Vps-SorLA-Komplex, der den APP-Transport behindert und die Ansammlung von APP in den Endosomen umhüllt, wo es der Beta-Sekretase unterliegt. Allerdings kann die Nachahmung der APP-Phosphorylierung an S655 innerhalb des basolateralen Motivs APP 653YTSI656 die APP-Wiedergewinnung in einem Retromer-vermittelten Prozess verbessern, was zu einer verringerten lysosomalen APP-Targetierung und einer verringerten Abeta-Produktion führt [43]. Eine Erhöhung des APP in voller Länge und des APP-Fragment-CTF kann wiederum die Rab5-GTPase-Aktivität erhöhen und so eine Vergrößerung früher Endosomen induzieren [44]. Interessanterweise konnte die durch die APP-CTFs induzierte neuronale Atrophie durch eine dominant-negative Rab5-Mutante sowohl in vitro [39] als auch in vivo [45] gerettet werden.

Das Nettoergebnis des Alterns ist die Erschöpfung der späten Endosomen, eine späte endozytische Dysfunktion und eine beeinträchtigte lysosomale Fusion. Bei AD nimmt die Endozytose von A zu vergrößerten frühen Rab5-Endosomen zu. Die Rolle von Rab7 bei AD muss noch klar geklärt werden, da beobachtet wurde, dass sowohl eine frühe Hochregulierung als auch eine späte Herunterregulierung von Rab7 die neuronale Gesundheit in beide Richtungen beeinflusst. Wie Bianchi-Smiraglia et al. [7] ermöglicht die Messung des gesamten zellulären GTP in Homogenaten keine Bewertung des lokal für die Rab-GTPasen verfügbaren freien GTP. Über Messungen des freien GTP wurde noch nicht berichtet, daher ist ihre mögliche Rolle bei alters- und AD-bedingten Beeinträchtigungen der Endozytose unerforscht. Daher wird es wichtig sein, das freie GTP in lebenden Zellen und die Auswirkungen von Schwankungen des freien GTP auf die Endozytose als Funktion des Alters und der AD-Modelle zu messen.

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