Darmmikrobiota und systemische Immunität in Gesundheit und Krankheit

Abstrakt

Der Darm von Säugetieren wird von Billionen Mikroorganismen besiedelt, die sich gemeinsam mit dem Wirt in einer symbiotischen Beziehung entwickelt haben. Obwohl der Einfluss der Darmmikrobiota auf die Darmphysiologie und -immunität gut bekannt ist, deuten immer mehr Hinweise darauf hin, dass Darmsymbionten eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle von Immunzellreaktionen und der Entwicklung außerhalb des Darms spielen. Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die die Darmsymbionten systemische Immunantworten beeinflussen, noch kaum verstanden sind, gibt es Hinweise auf direkte und indirekte Auswirkungen. Darüber hinaus kann die Darmmikrobiota zu Immunreaktionen beitragen, die mit Krankheiten außerhalb des Darms einhergehen. Das Verständnis der komplexen Wechselwirkungen zwischen der Darmmikrobiota und dem Wirt ist daher von grundlegender Bedeutung für das Verständnis sowohl der Immunität als auch der menschlichen Gesundheit.

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Schlüsselwörter: entzündliche Erkrankung, Darmbakterien, Metaboliten, Mikrobiom, systemische Immunantworten

Einführung

Säugetiere werden von einer vielfältigen Gemeinschaft von Symbionten bewohnt, die aus Billionen von Mikroorganismen besteht, darunter Viren, Bakterien, Pilze und Protozoen, die zusammen als Mikrobiota bezeichnet werden. Mikroben besiedeln Säugetierwirte unmittelbar nach der Geburt, was zu einer lebenslangen symbiotischen Beziehung führt. Obwohl diese Mikroorganismen an mehreren Stellen vorkommen, einschließlich der Haut, der Lunge und dem Magen-Darm-Trakt, befindet sich die überwiegende Mehrheit der symbiotischen Bakterien im distalen Darm (1, 2). Bei gesunden Erwachsenen besteht die Darmmikrobiota aus vier Hauptstämmen, nämlich Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria und Proteobacteria (3). Die zu diesen Phyla gehörenden Bakterienarten variieren entlang des Darmtrakts, was wahrscheinlich auf unterschiedliche Mikroumgebungen und Nährstoffverfügbarkeit in verschiedenen Teilen des Darms zurückzuführen ist, die das Wachstum bestimmter Bakterientaxa begünstigen (3, 4). Es gibt auch erhebliche Heterogenität in der Zusammensetzung der Mikrobiota bei gesunden Individuen innerhalb und zwischen Populationen an verschiedenen geografischen Standorten, was zu den großen Unterschieden in den Immunantworten bei gesunden und kranken Individuen beitragen kann (5, 6). Eine wichtige Rolle der Darmmikrobiota bei der Regulierung der Physiologie und Krankheit des Wirts wurde vor über hundert Jahren vom russischen Zoologen Élie Metchnikoff postuliert (7). Wir wissen jetzt, dass Mikroben, die im Magen-Darm-Trakt leben, einen tiefgreifenden Einfluss auf die Physiologie des Wirts haben, einschließlich der Verdauung und Absorption von Nahrungsmitteln, der Biosynthese von Mikronährstoffen und dem Schutz vor der Besiedlung durch Krankheitserreger (2, 8). Darüber hinaus können Symbionten lokal die Zusammensetzung und Funktion von Immunzellen im Darmgewebe beeinflussen (1, 9). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Darmbakterien auch aus der Ferne wirken können, um die Immunantwort des Wirts zu beeinflussen, die für die Abwehr des Wirts und die Pathogenese von Krankheiten wichtig ist. In diesem Aufsatz diskutieren wir die direkten und indirekten Mechanismen, durch die Darmsymbionten die Immunität und immunassoziierte Krankheiten an Stellen außerhalb des Darms regulieren, insbesondere in der Leber, der Lunge und dem Gehirn.

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Darmmikrobiota-gesteuerte Mechanismen der systemischen Immunität

Die Rolle der Darmmikrobiota bei der Entwicklung sowohl des intestinalen als auch des systemischen Immunsystems wurde erstmals in Studien mit keimfreien Tieren aufgedeckt, die mehrere immunologische Anomalien nicht nur in der Darmschleimhaut, sondern auch in lymphoiden Strukturen an systemischen Stellen zeigten (10, 11). ). Keimfreie Mäuse weisen nach einer systemischen Infektion auch Mängel in der Immunglobulinproduktion, der Expression antimikrobieller Moleküle, dem T-Zell-Transport und der Pathogenbeseitigung auf (12–15). Obwohl der genaue Mechanismus, durch den die Darmmikrobiota zu Immunantworten an entfernten Orten beiträgt, noch kaum verstanden ist, deuten bisherige Studien erstens auf einen direkten Mechanismus über die Translokation von Darmmikroben, ihren Bestandteilen und/oder ihren Metaboliten in den Kreislauf und zweitens hin , ein indirekter Mechanismus, bei dem die Stimulation von Epithel-, Stroma- oder Immunzellen im Darm zu nachgeschalteten Reaktionen führt, die systemisch weitergeleitet werden.

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Direkte mikrobielle Mechanismen

Translokation von Bakterien und ihren Bestandteilen

Obwohl sich Darmsymbionten und ihre Bestandteile im Darmlumen befinden, können sie sich durch das Epithel bewegen, um Immunreaktionen außerhalb des Darms zu regulieren (Abb. 1). Im Dickdarm besteht die dicke Schleimbarriere aus zwei deutlich unterschiedlichen Schichten, die den Zugang potenziell schädlicher Mikroorganismen zur Schleimhautoberfläche einschränken (16, 17). Dem Dünndarm fehlt jedoch eine gut abgegrenzte Schleimschicht (18), was den Nachweis von Dünndarmmikroben wie Enterobacteriaceae und Lactobacillaceae-Mitgliedern in systemischen Geweben unter homöostatischen Bedingungen sowohl bei Menschen als auch bei Tieren erklären könnte (19, 20). Die strukturell konservierten Komponenten dieser Mikroben, die als Microbe-Associated Molecular Patterns (MAMPs) bezeichnet werden, wie etwa Lipopolysaccharid (LPS) und Peptidoglycan (PGN), können auch die Darmbarriere überwinden und Mustererkennungsrezeptoren (PRRs), einschließlich Toll, stimulieren -ähnliche Rezeptoren (TLRs) und Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen-ähnliche Rezeptoren (NLRs), um die Hämatopoese und Immunantworten in entfernten Geweben zu beeinflussen (21) (Abb. 2). Das Knochenmark stellt die primäre Nische dar, die die Funktion von hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen (HSPCs) sowie von Immunzellen unterstützt, die als Reaktion auf eine Infektion mobilisieren und expandieren (22, 23). Die Behandlung von Mäusen mit Breitbandantibiotika führte zu einer teilweisen Erschöpfung des HSPC-Pools (24). Darüber hinaus wiesen keimfreie Mäuse im Vergleich zu spezifisch pathogenfreien (SPF) Tieren geringere HSPC-Untergruppen im Knochenmark auf (25). HSPCs in keimfreien Mäusen können durch die systemische Verabreichung von -Dglutamyl-meso-diaminopimelinsäure (iE-DAP) wiederhergestellt werden, dem bakteriellen Dipeptid, das das Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomänen-haltige Protein 1 (NOD1) stimulierte und Knochenmarksstromazellen induzierte um HSPC-zellunterstützende Zytokine abzusondern (Abb. 2) (25). Darüber hinaus ist die Entwicklung myeloischer Zellen im Knochenmark bei keimfreien Mäusen beeinträchtigt, was zu einer verringerten Anzahl von Monozyten, Makrophagen und Neutrophilen in Milz und Leber führt (26). Die Besiedlung keimfreier Mäuse mit der Mikrobiota von SPF-Mäusen oder die orale Fütterung mit MAMPs, jedoch nicht mit kurzkettigen Fettsäuren (SCFAs), kann die normale Myelopoese wiederherstellen (26).

Zusätzlich zur Regulierung der Knochenmarksmyelopoese regulieren systemische TLR-Liganden den Monozytenaustritt aus dem Knochenmark, indem sie die Stroma-Expression des Monozyten-chemotaktischen Proteins-1 (MCP-1) induzieren (27). Darüber hinaus beherbergt die Darmmikrobiota eine Population von Milzmakrophagen, die von myeloischen Vorläufern des embryonalen Dottersacks stammen (26, 28). Zirkulierende mikrobielle Komponenten, die aus der Darmmikrobiota stammen, fördern die Granulopoese im Steady-State im Knochenmark durch TLR-Signalisierung (Abb. 2) (29, 30). Ebenso ist die Kolonisierung des Neugeborenen durch mütterliche Mikrobiota für eine normale Häufigkeit peripherer Neutrophiler und auf Granulozyten/Makrophagen beschränkter Vorläufer im Knochenmark erforderlich (31). Diese Regulierung der Neutrophilen-Homöostase durch die Mikrobiota bei Neugeborenen wurde durch LPS-induzierte IL-17-Produktion durch angeborene lymphatische Zellen der Gruppe 3 (ILC3s) des Darms vermittelt, was wiederum die Spiegel des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-) erhöhte. CSF) für die Granulopoese (31). In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen induzierte die Interaktion von LPS und CpG mit TLR4 bzw. TLR9 effizient die Expression von IL-23 und IL-1 durch den intestinalen C-X3-C-Chemokinrezeptor 1 (CX3 CR1)+ einkernig Phagozyten, die für die ILC3-Aktivität erforderlich sind (32).

Abb. 1. Mögliche direkte mikrobielle Mechanismen bei der systemischen Immunität. Die Darmmikrobiota kann durch direkte Mechanismen wie die Translokation von Darmmikroben und/oder ihrer Bestandteile oder ihrer Metaboliten in den Blutkreislauf und in systemische Organe zu Immunantworten an entfernten Orten beitragen. BM, Knochenmark; DP, doppelt positiv; MΦ, Makrophage; ROS, reaktive Sauerstoffspezies; VEGF-B, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor B.

Abb. 2. Die Darmmikrobiota reguliert Hämatopoese und Immunität. Die Mikrobiota steuert die Hämatopoese des Knochenmarks (BM) durch mehrere Prozesse. Flt3L, FMS-ähnlicher Tyrosinkinase-3-Ligand; SCF, Stammzellfaktor; THPO, Thrombopoetin.

Darüber hinaus steigerte die NOD1-Stimulation durch aus Darmmikrobiota stammendes PGN, das in den Kreislauf gelangte, die Bakterientötungskapazität von aus dem Knochenmark stammenden Neutrophilen, um die Sepsis aufgrund einer Pneumokokkeninfektion zu kontrollieren (33). Die Darmmikrobiota kann auch eine bestimmte Untergruppe gealterter Neutrophiler ernähren, die sich durch eine erhöhte proinflammatorische Aktivität auszeichnen (34). Die Alterung von Neutrophilen wird teilweise durch MAMPs und TLR-MyD88-Signalwege (Myeloid Differentiation Primary Response 88) gesteuert (Abb. 2). Die Erschöpfung der Mikrobiota reduzierte die Häufigkeit zirkulierender alter Neutrophiler und verhinderte entzündungsbedingte Gewebeschäden bei Sichelzellenanämie und septischem Schock (34). Zusammenfassend zeigen diese Daten, dass die Komplexität der intakten Darmmikrobiota und die angeborene Wahrnehmung systemischer mikrobieller Signale für die Aufrechterhaltung und Funktion von Neutrophilen von entscheidender Bedeutung sind. Nach der Translokation aus dem Darm können bakterielle Symbionten und MAMPs über die Pfortader Zugang zur Leber erhalten (Abb. 1). Lebende, metabolisch aktive Bakterien können in den peripheren Geweben gesunder Personen nachgewiesen werden, einschließlich mesenterialer Lymphknoten (MLNs), Lunge, Eierstöcken und Brust (19, 35–37). Da MLNs und die Leber als Firewall fungieren, um die systemische Ausbreitung einer kleinen Untergruppe zirkulierender Mikroben im Steady-State zu verhindern (38, 39), kann das Vorhandensein lebender und metabolisch aktiver Organismen in peripheren Organen sekundär zu einer Störung des Darms sein Barriere. Es sind jedoch weitere Arbeiten erforderlich, um dieses Problem anzugehen. Die Translokation von bakteriellen Symbionten und ihren Bestandteilen wie LPS ist bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen wie Leberzirrhose, alkoholischer Lebererkrankung (ALD) und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), die mit einer erhöhten Darmpermeabilität einhergehen, verstärkt (40, 41). LPS kann im Blut sowohl von Tieren als auch von Patienten mit Lebererkrankungen nachgewiesen werden (42, 43). Darüber hinaus wurden Tlr4–/–-Mäuse in einem Ernährungsmodell der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) vor Leberentzündungen und Leberlipidansammlung geschützt (44, 45).

In der Leber scheinen MAMPs wie LPS über die TLR-Stimulation in Kupffer-Zellen die Leberentzündung und das Fortschreiten der Krankheit zu verstärken (46–48) (Abb. 1). Die Stimulation von Kupffer-Zellen über TLR4/TLR9-Signale kann zu einer Hochregulierung der Expression des hepatischen Tumornekrosefaktors (TNF) führen, was wiederum die NASH-Progression bei Mäusen fördert (49). Ebenso wurde die Translokation von Darmbakterien oder MAMPs aufgrund einer durch chronischen Alkoholkonsum oder andere Reize wie Ernährungsfaktoren verursachten Störung der Darmbarriere mit dem Fortschreiten von ALD bzw. NAFLD beim Menschen und bei Tieren in Verbindung gebracht (50, 51). Obwohl der Mechanismus nach wie vor kaum verstanden ist, wurde vermutet, dass Endotoxämie und die anschließende TLR4--abhängige Aktivierung der Kupffer-Zellen sowie die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms zu Leberentzündungen, Steatose und Fibrose beitragen (47, 52–54). Der Zusammenhang zwischen Darmmikrobiota und Lebererkrankungen ist jedoch nach wie vor kaum verstanden. Bakterielle Symbionten scheinen die Dysfunktion der Darmbarriere zu fördern, da die Behandlung mit Antibiotika die Darmpermeabilität und die daraus resultierende Leberschädigung verringert, was mit einer verstärkten Expression von Tight-Junction-Proteinen und einer abgeschwächten Aktivierung hepatischer Sternzellen verbunden war (55). Obwohl diese Beweise darauf hindeuten, dass eine beeinträchtigte Barrierefunktion direkt zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt, kann eine Leberschädigung auch zum Verlust der Integrität der Darmbarriere führen, auch wenn der Mechanismus nicht vollständig geklärt ist (56). Daher sind weitere Studien erforderlich, um den Zusammenhang zwischen Darmpermeabilität und Leberentzündung zu klären.

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Mikrobielle Metaboliten

Im Darm erzeugte mikrobielle Metaboliten können in den Kreislauf gelangen und die Immunantwort des Wirts an entfernten Stellen beeinflussen (Abb. 1). Darmmikroben produzieren ein breites Spektrum an Metaboliten, die grob in drei Hauptgruppen unterteilt werden können: (i) Metaboliten, die durch mikrobielle Fermentation/Abbau von Nahrungsbestandteilen entstehen, (ii) vom Wirt stammende Metaboliten, die einer mikrobiellen Modifikation unterliegen, und (iii) De-novo-Biosynthese mikrobieller Metaboliten (57). SCFAs, die durch mikrobielle Fermentation pflanzlicher Nahrungspolysaccharide hergestellt werden, stellen eine Energiequelle für Darmepithelzellen dar, haben aber auch immunmodulatorische Eigenschaften (9). Der Großteil der im Darm produzierten SCFAs stammt von anaeroben Bakterien, beispielsweise Mitgliedern der Familien Bacteroidaceae, Ruminococcaceae und Lachnospiraceae (58). Die am häufigsten vorkommenden SCFAs im Darm – Propionat, Butyrat und Acetat – signalisieren über mehrere G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), darunter GPR43, GPR41 und GPR109A, die sowohl von Immunzellen als auch von Epithelzellen exprimiert werden (9). Während GPR43 alle drei SCFAs erkennt, wird GPR41 durch Propionat und Butyrat aktiviert und GPR109A erkennt nur Butyrat (59, 60). Sowohl die Schleimhaut- als auch die peripheren Entzündungsreaktionen waren bei keimfreien und Gpr43–/–-Mäusen fehlreguliert, was darauf hindeutet, dass die Stimulation von GPR43 durch SCFAs unter homöostatischen Bedingungen entscheidende immunmodulatorische Eigenschaften ausübt (61).

In Tierstudien regulieren SCFAs die Expansion und Unterdrückungsfunktion von regulatorischen T-Zellen (Treg) im Dickdarm über GPR43 (62). Diese SCFA-vermittelten immunregulatorischen Eigenschaften von Treg-Zellen erstrecken sich auch auf das Zentralnervensystem (ZNS) (Abb. 1) (63). SCFAs können mukosale Immunantworten an verschiedenen Barrierestellen, einschließlich Darm und Lunge, regulieren, indem sie andere GPCRs wie GPR109A und GPR41 stimulieren (60, 64). SCFAs können auch Immunantworten beeinflussen, indem sie Histon-Deacetylasen (HDACs) hemmen (65). In Tiermodellen und in menschlichen Zellen in vitro kann die SCFA-vermittelte Hemmung von HDACs einen entzündungshemmenden Phänotyp in einer Vielzahl von Immunzellen in peripheren Geweben fördern (64–69). Eine Rolle von SCFAs bei der Förderung der Darmhomöostase durch die Regulierung der FOXP3+-Treg-Zellen im Dickdarm ist gut belegt (62, 70–73), aber die SCFA-gesteuerte Hemmung von HDACs erhöht auch die Anzahl und Funktion von Treg-Zellen die Lunge (74). SCFAs können auch B-Zell-Reaktionen im Darm, in MLNs und in der Milz beeinflussen (75). Obwohl der Mechanismus, durch den SCFAs B-Zellen regulieren, noch kaum verstanden ist, können SCFAs den B-Zell-Metabolismus verbessern, zumindest teilweise durch die Regulierung der 5'-AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) und des Säugetierziels von Rapamycin (mTOR) (75). . Eine weitere wichtige Klasse mikrobieller Metaboliten, die aus dem Stoffwechsel von Nahrungssubstanzen stammen, sind Aryl-Kohlenwasserstoffrezeptor (AHR)-aktivierende Tryptophan-Metaboliten (Abb. 1). AHR ist ein ligandeninduzierbarer Transkriptionsfaktor, der von mehreren Zelltypen exprimiert wird, darunter Immunzellen und Epithelzellen (76). Die AHR-Aktivierung reguliert die postnatale Entwicklung intestinaler Lymphfollikel und die Expansion von IL-22-produzierenden Retinsäurerezeptor-verwandten Orphan-Rezeptor-t (ROR t)+ ILC3s (77). Obwohl IL-22 hauptsächlich im Darm wirkt, indem es die Darmhomöostase fördert und Resistenz gegen Darmpathogene verleiht (77), kann IL-22 auch systemische Wirkungen bei Mäusen ausüben. Beispielsweise kann IL-22 Hepatozyten dazu anregen, antimikrobielle Moleküle zu produzieren, die vor systemischen bakteriellen Infektionen schützen (78). Daher sind aus der Mikrobiota stammende Tryptophan-Metaboliten von entscheidender Bedeutung für die Aufrechterhaltung der Darmbarriere und den Schutz vor Schleimhaut- und systemischen Infektionen.

Trimethylamin (TMA) ist ein weiterer mikrobieller Metabolit, der aus der Nahrung stammt. Die Darmmikrobiota metabolisiert das Nahrungslipid Phosphatidylcholin zu TMA, das von Leberenzymen weiter metabolisiert wird, um Trimethylamin-N-oxid (TMAO) zu erzeugen (Abb. 1) (79). Dieser Weg ist besonders relevant für die Entstehung von Atherosklerose, da eine Nahrungsergänzung mit Cholin oder TMAO die Bildung von schaumigen Makrophagen und atherosklerotischen Plaques bei zu Atherosklerose neigenden Apoe–/–-Mäusen fördert (80). Diese Beobachtungen haben erhebliche klinische Auswirkungen, da die Verabreichung eines niedermolekularen Inhibitors von aus Mikrobiota stammendem TMA die Bildung von Atherosklerose bei Apoe–/–-Mäusen abschwächte (81). Mikroben können auch vom Wirt stammende Metaboliten verändern, die systemische Immunantworten beeinflussen können. Beispielsweise werden primäre Gallensäuren (BAs) in der Leber aus Cholesterin synthetisiert und durch Konjugation an Glycin oder Taurin weiter modifiziert (82). Als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme werden konjugierte primäre BAs in den Dünndarm freigesetzt, wo sie durch Gallensalzhydrolase (BSH) exprimierende Bakterien, zu denen Mitglieder der Gattungen Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium und Bacteroides gehören, dekonjugiert werden können (83). Der Großteil der BAs wird im Ileum absorbiert und über den enterohepatischen Kreislauf in die Leber transportiert, wohingegen dekonjugierte BAs, die nicht absorbiert werden, den distalen Darm erreichen, wo sie mehreren Modifikationen unterliegen, einschließlich 7- und/oder -Dehydroxylierung durch eine begrenzte Untergruppe von Bakterien Arten, um sekundäre BAs zu erzeugen (83, 84). Obwohl die Hauptfunktion von BAs darin besteht, die Emulgierung und Absorption von Nahrungslipiden zu fördern (82), können BAs auch Stoffwechsel- und Immunreaktionen im Darm und in entfernten Organen regulieren, indem sie mehrere Kern- und GPCRs des Wirts stimulieren, einschließlich des Farnesoid-x-Rezeptors (FXR). und der Takeda G-Protein-gekoppelte Rezeptor 5 (TGR5) (Abb. 1) (85). FXR wird hauptsächlich in Darmepithelzellen und Hepatozyten exprimiert und überwiegend durch primäre BAs aktiviert (86–88). Im Gegensatz dazu wird TGR5 von einer Vielzahl von Zellen, einschließlich Makrophagen und Kupffer-Zellen, exprimiert und hauptsächlich durch sekundäre BAs aktiviert (89–92). Die Signalübertragung über FXR und TGR5 kann sowohl Immunprozesse als auch Stoffwechselwege durch Stimulation von Epithelzellen, Makrophagen und Kupffer-Zellen in Tiermodellen für Lebererkrankungen und Insulinresistenz beeinflussen (93–98). Angesichts der Rolle von BAs bei der Regulierung von Stoffwechsel- und Immunreaktionen stellen Mikrobiota-abhängige BA-Signalwege einen relevanten Bereich für die Verbesserung der Gesundheit dar. Die positiven Auswirkungen der gezielten TGR5- und FXR-Aktivierung erfordern jedoch weitere Untersuchungen, einschließlich groß angelegter Studien am Menschen. Mikroben können auch Metaboliten synthetisieren, wie zum Beispiel Riboflavin, ein Vitamin der B-Gruppe, das ein wesentlicher Bestandteil des Zellstoffwechsels ist (Abb. 1) (99). Der invariante T-Zell-Antigenrezeptor von mukosal-assoziierten invarianten T-Zellen (MAIT) erkennt mikrobielle Vitamin-B2-Metaboliten wie den Riboflavin-Vorläufer 5-A-RU, der an das Antigen-präsentierende Molekül MHC-Klasse I (MHCI) gebunden ist Protein 1 (MR1) (100). Schon früh im Leben passieren aus Darmbakterien stammende Riboflavin-Metaboliten die Schleimhautbarriere und gelangen in die Thymusdrüse, wo sie Thymozyten dazu anregen, die Entwicklung von MAIT-Zellen voranzutreiben (101, 102). MAIT-Zellen sind angeborene Lymphozyten, die in der Haut von Menschen und Mäusen stark angereichert sind und dort schnell auf Krankheitserreger reagieren (101). Die Besiedlung keimfreier Mäuse mit spezifischen Darmbakterienspezies wie Proteus mirabilis und Klebsiella oxytoca, die Gene exprimieren, die Riboflavin synthetisierende Enzyme kodieren, kann die MAIT-Zellzahlen in der Haut wiederherstellen (101). Obwohl MAIT-Zellen an der Beseitigung von Krankheitserregern beteiligt sind, muss der Beitrag von aus Mikrobiota stammenden Riboflavin-Metaboliten zu den Abwehrreaktionen des Wirts noch geklärt werden.

Indirekte mikrobielle Mechanismen

Die Darmmikrobiota kann auf Darmzellen einwirken, die wiederum die mikrobiellen Signale distal weiterleiten, um über mindestens drei Mechanismen periphere Organe zu beeinflussen: (i) Die Darmmikrobiota kann die Produktion von Epithelzellen, Makrophagen oder Dendriten regulieren von Zellen (DC) abgeleitete Faktoren, die die Aktivierung und Polarisation von T-Zellen fördern; (ii) Darmmikroben können den Transport von Immunzellen vom Darm zu entfernten Geweben regulieren und (iii) enterische Symbionten können die Antikörperproduktion systemisch fördern, indem sie B-Zell-Reaktionen im lymphatischen Darmgewebe modulieren.

T-Zell-Polarisation

Das am besten charakterisierte Beispiel dafür, wie Darmsymbionten auf Darmepithelzellen und Antigen-präsentierende Zellen (APCs) einwirken können, um die Aktivierung und Polarisation von T-Zellen zu regulieren, ist das segmentierte filamentöse Bakterium (SFB) (103, 104). Unter homöostatischen Bedingungen induziert die enge Adhäsion von SFB an die Epithelien des terminalen Ileums die Produktion von Molekülen wie Serum-Amyloid-A-Proteinen (SAAs) und die Übertragung mikrobieller Proteine ​​über Endozytose auf benachbarte Darmepithelzellen (IECs), die bereitet lokale DCs und Makrophagen vor, um die Differenzierung von T-Helfer-17-Zellen (TH17) zu fördern (105–109). Nach der SFB-Kolonisierung exprimieren die meisten TH17-Zellen in der Lamina propria für SFB-Antigene spezifische T-Zell-Antigenrezeptoren, was über die MHCII-abhängige Präsentation von SFB-Antigenen durch CD11c+ DCs vermittelt wird. Obwohl Mikrobiota-abhängige TH17-Zellen hauptsächlich im Darm wirken, scheint die SFB-vermittelte Induktion von TH17-Zellen den Wirt vor Lungeninfektionen zu schützen (103, 110, 111). Beispielsweise sind Mäuse, die SFB+-Komplex-Mikrobiota beherbergen, im Vergleich zu SFB–-Tieren resistent gegen Staphylococcus aureus-Pneumonie, was mit dem Vorhandensein von TH17--assoziierten Zytokinen in der bronchoalveolären Lavageflüssigkeit korreliert (110). In ähnlicher Weise führte die Besiedlung mit SFB bei Pilzinfektionen zur Ansammlung von TH17-Zellen in der Lunge (111). Obwohl diese Ergebnisse SFB mit der Anfälligkeit von C57BL/6-Mäusen für Lungeninfektionen in Verbindung bringen, stellt der Vergleich von Mäusen verschiedener Anbieter, die möglicherweise eine gewisse genetische Variabilität aufweisen, einen verwirrenden Faktor bei der Interpretation der Ergebnisse dar. Obwohl unklar bleibt, ob aus dem Darm stammende TH17-Zellen in diesen Modellen den Schutz vor bakteriellen und pilzlichen Lungeninfektionen vermitteln, können intestinale CC-Chemokinrezeptor-6-(CCR6)+TH17-Zellen, die durch SFB-Stimulation entstehen, durch Robustheit in die Lunge rekrutiert werden lokale Produktion des C–C-Chemokinliganden 20 (CCL20, der CCR6 bindet), wo sie die Lungenpathologie in einem Autoimmunarthritismodell fördern (112). Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass die Funktion von TH17-Zellen außerhalb des Darms kontextabhängig ist und je nach Umgebung stark variiert.

Ausgewählte Mitglieder der Darmmikrobiota spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung extrathymischer FOXP3+-Treg-Zellen (Treg), da ihre T-Zell-Antigenrezeptoren intestinale bakterielle Antigene erkennen, einschließlich derjenigen, die im Gegensatz zu Treg von Clostridium-, Parabacteroides- und Helicobacter-Arten exprimiert werden Zellen, die in anderen Geweben vorkommen (113–115). Darüber hinaus erhöhte die Kolonisierung von Clostridium-Arten in der Darmschleimschicht die epitheliale Sekretion des transformierenden Wachstumsfaktors (TGF) und der Indolamin-2-3--dioxygenase (IDO), was die Akkumulation von Treg-Zellen förderte und systemische IgE-Reaktionen einschränkte (72, 116). ). Darüber hinaus führte die selektive Ablation von Treg-Zellen nach der Deletion der im intronischen Foxp3-Enhancer konservierten nichtkodierenden Sequenz 1 (CNS1) zu spontanen immunassoziierten Typ-2-Pathologien im Darmtrakt und in der Lunge (117). Obwohl Thymus-Treg-Zellen für die Kontrolle der systemischen Autoimmunität ausreichen, haben peripher gebildete Treg-Zellen einige nicht-redundante immunsuppressive Funktionen in Schleimhautbarrieren (117, 118). FOXP3+ Treg-Zellen werden auch durch Retinsäure (RA) aufrechterhalten, die von intestinalen APCs durch Aldehyddehydrogenase (ALDH)-Aktivität synthetisiert wird (119). Interessanterweise führen Störungen der vagalen sensorischen Afferenzen zu einer verringerten Treg-Zellzahl im Darm, was mit einer abgeschwächten ALDH-Expression durch APCs einhergeht (120). APCs können direkt auf Neurotransmitter reagieren, indem sie den muskarinischen Acetylcholinrezeptor aktivieren, was die ALDH-Expression fördert (120). Der Nervenbogen, der die Treg-Zellen des Dickdarms reguliert, beginnt in der Leber, wo die vagalen sensorischen Afferenzen der Leber Signale von der Darmumgebung über das linke Nodose-Ganglion an den Hirnstamm und schließlich an die vagalen Efferenzen und enterischen Neuronen weiterleiten, die die APC-ALDH-Aktivität steigern (120). Wichtig ist, dass der Leber-Gehirn-Darm-Reflexbogen, der die Treg-Zellen im Darm aufrechterhält, anscheinend mikrobielle Signale beinhaltet, da die Anfälligkeit für Kolitis bei hepatischvagotomierten Mäusen bei mit Antibiotika behandelten Mäusen und bei Mäusen mit MyD88--Mangel unverändert ist (120).

Handel mit Immunzellen

Die Darmmikrobiota kann auch systemische Immunantworten beeinflussen, indem sie den Transport von Immunzellen reguliert (Abb. 3). Beispielsweise kann eine Untergruppe von entzündlichen IL-25--induzierten oder Helminthen-induzierten entzündlichen ILC2s, die aus dem Darm stammen, über Sphingosin 1-phosphat-vermittelte Chemotaxis in die Lunge wandern (121). Die Migration von ILC2 zwischen Organen scheint mikrobiotaabhängig zu sein; Während der Antibiotikabehandlung wird der Großteil der Lungen-ILC2 durch Selbsterneuerung als Reaktion auf eine Infektion mit Nippostrongylus brasiliens lokal aufrechterhalten (122, 123). In der Lunge können ILC2 zur Abwehr von Helminthen und zur Gewebereparatur beitragen (121).

Abb. 3. Indirekte Auswirkungen der Darmmikrobiota auf die systemische Immunität. Die Darmmikrobiota kann die systemische Immunität des Wirts durch mehrere indirekte Mechanismen über die lokale Stimulation von Epithel- und Immunzellen modulieren, die dann an distale Stellen weitergeleitet werden. GALT, Darm-assoziiertes Lymphgewebe; MATE, durch mikrobielle Adhäsion ausgelöste Endozytose.

Darüber hinaus führte in einem Modell für Autoimmunarthritis die Besiedlung von keimfreien Mäusen mit TH17--induzierendem SFB zum Transport aktivierter TH17-Zellen vom Darm zur Milz, wo sie die Bildung und Produktion des Keimzentrums (GC) stimulieren von Autoantikörpern (124). Der zugrunde liegende Mechanismus, durch den eine Population von im Darm eingeprägten TH17-Zellen in der Milz zurückgehalten wird, und ob dies bei konventionell gehaltenen Tieren auftritt, bleibt jedoch unklar. SFB kann auch systemische Arthritis bei Mäusen verschlimmern, indem es die Differenzierung und den Austritt von follikulären Helferzellen (TFH) des Peyer-Plaque-T in systemische Bereiche vorantreibt, wo sie Autoantikörperreaktionen auslösen können (125). Im Gegensatz zu diesen Beobachtungen blieben durch SFB ausgelöste homöostatische TH17-Zellen im Gegensatz zu denen, die durch den Darmpathogen Citrobacter rodentium induziert wurden, in einem nicht pathogenen Zustand und beteiligten sich nicht an Entzündungsreaktionen (126). Daher bleibt die Rolle von SFB bei der Induktion pathogener TH17-Zellen und systemischer Immunantworten umstritten und nicht vollständig geklärt. SFB kann auch die Differenzierung von Peyer-Patch-TFH-Zellen fördern, indem es den Zugang von IL-2 zu CD4+-T-Zellen einschränkt und die Expression von B-Zell-Lymphom 6 (Bcl-6), einem TFH, verstärkt Zellhauptregler, in DCs (125). In diesen Studien induzierte SFB das Vorhandensein von aus Peyer-Plaques stammenden TFH-Zellen in systemischen Lymphgeweben (125), was darauf hindeutet, dass Peyer-Patch-TFH-Zellen mikrobielle Signale distal weiterleiten können, um systemische Immunantworten zu regulieren.

Regulierung von B-Zell-Antworten

Die Darmmikrobiota reguliert auch die Reifung der B-Linie, da keimfreie Mäuse beeinträchtigte Lymphstrukturen und verringerte Serum-Immunglobulinkonzentrationen aufweisen (Abb. 3) (12). Darmsymbionten regen Darmepithelzellen und DCs der Lamina propria an, Faktoren wie TNF, induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS), B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) und einen proliferationsinduzierenden Liganden (APRIL) abzusondern, die die Induktion von Immunglobulin fördern A (IgA)+ B-Zellen und Plasmazelldifferenzierung (127–130). Obwohl der Großteil des polymeren IgA im Darm-assoziierten Lymphgewebe produziert und in das Darmlumen transzytiert wird, wurden an distalen Stellen IgA+-Zellen nachgewiesen, die durch Antigene aus dem Darm gesteuert werden (131). Insbesondere mehrere Mitglieder des Proteobacteria-Stamms können T-Zell-abhängige systemische IgA-Reaktionen fördern und IgA-sezernierende Plasmazellen im Knochenmark induzieren, die Schutz vor bakterieller Sepsis bieten können (131). Durch die Modulation der B-Linien-Reifung kann die Darmmikrobiota auch die Diversifizierung des mikrobenreaktiven Immunglobulin-Repertoires regulieren. Das Rekombinase-aktivierende Gen (RAG)--, das frühe B-Zellen exprimiert, die eine aktive V(D)J-Rekombination durchlaufen, kann während der Entwöhnung in der Lamina propria des Darms verfolgt werden, was mit der deutlichen Expansion der mikrobiellen Gemeinschaft im Darm zusammenfiel (132). Die Besiedlung keimfreier Tiere mit konventioneller Mikrobiota während der Entwöhnung führte zur Anreicherung von Pro-B-Zellen in der intestinalen Lamina propria und im Knochenmark (132). Bemerkenswerterweise war die Diversifizierung des B-Zell-Immunglobulins selektiv in der Lamina propria des Darms konventionalisierter keimfreier Mäuse erhöht, jedoch nicht an systemischen Stellen, was auf eine kritische Phase hinweist, in der die Darmmikrobiota das lokale B-Zell-Repertoire vor der Immunisierung prägt (132). . Darüber hinaus fördert die frühe Exposition gegenüber Symbionten auch die Diversität des IgG-Repertoires, die für eine optimale systemische Bakterienresistenz erforderlich ist (133). Daher können Darmsymbionten die systemische Immunität des Wirts verbessern, indem sie das präimmune B-Zell-Repertoire mit antibakterieller Reaktivität diversifizieren.

Darmsymbionten können IgG-Antikörper hervorrufen, die im Blutkreislauf nachgewiesen werden können. Während breit reaktives T-Zell-unabhängiges kommensalspezifisches IgG2b und IgG3 nach dem Eingreifen von B-Zellen über TLR-Signalisierung in Mäusen erzeugt wird (134), zielt TFH-Zell-abhängiges IgG1 vorwiegend auf invasive, im Schleim lebende Bakterien ab (135). Die Induktion von IgG gegen symbiotische Bakterien wird häufig durch Mitglieder der Enterobacteriaceae-Familie ausgelöst, die unter homöostatischen Bedingungen in MLNs und Milz wandern (20). Diese systemischen IgG-Reaktionen können gegen eine hochkonservierte Komponente der Außenmembran hervorgerufen werden, die von gramnegativen Bakterien exprimiert wird, wie etwa Murein-Lipoprotein, das Mäuse vor pathogener Bakteriämie schützt (20). Es bleibt jedoch unklar, wie symbiotische Bakterien die Epithelbarriere durchbrechen, um unter homöostatischen Bedingungen schützende IgG-Reaktionen auszulösen.

Cistanche-Pflanze stärkt das Immunsystem

Andere Auswirkungen auf die Leberimmunität

Die Leber ist ständig mikrobiellen Darmbestandteilen und Metaboliten ausgesetzt, die im enterohepatischen Kreislaufsystem transportiert werden (136). Die Leber enthält Immunzellen wie Kupffer-Zellen, die auf die Erkennung und Eliminierung von durch Blut übertragenen Bakterien spezialisiert sind und als Firewall dienen, um die systemische Ausbreitung von Darmsymbionten zu begrenzen (39, 136). Tierstudien zeigten, dass mikrobielle Darmprodukte wie LPS über die Pfortader in die Leber gelangen können, wo sie die Ansammlung von Kupffer-Zellen regulieren, indem sie die Expression von Adhäsionsmolekülen im Sinusendothel fördern (137). Darüber hinaus wird die bakterizide Aktivität muriner Kupffer-Zellen durch die Darmmikrobiota durch aus Kommensalen gewonnenes D-Laktat reguliert, das über die Pfortader in die Leber gelangt (138). Die Kolonisierung mit D-Lactat-produzierenden Symbionten oder die Verabreichung von gereinigtem D-Lactat an keimfreie Mäuse kann die durch Kupffer-Zellen vermittelte Pathogen-Clearance wiederherstellen und so einer systemischen Bakteriämie vorbeugen (138). Die Darmmikrobiota trägt auch zur Regulierung invarianter NKT-Zellen (iNKT) bei, einer Population von ILCs, die kontinuierlich die Sinusoide der Leber überwachen. iNKT-Zellen erkennen Glykosphingolipid-Antigene, die in bakteriellen Zellwänden vorhanden sind und durch das MHCI-ähnliche Molekül CD1d präsentiert werden. In Abwesenheit der Darmmikrobiota weisen murinen hepatischen iNKT-Zellen einen unreifen Phänotyp und eine beeinträchtigte Aktivierung auf, die durch die Besiedlung mit Bakterien, die iNKT-Zellantigene exprimieren, wiederhergestellt wird (139).

Als Reaktion auf Bakterien, die in den Pfortaderkreislauf gelangt sind, induzieren Kupffer-Zellen eine C-X-C-Chemokinrezeptor-3-(CXCR3)-abhängige Clusterbildung von iNKT-Zellen und präsentieren Antigene über CD1d, was zur Aktivierung von iNKT-Zellen führt und die systemische Verbreitung von Bakterien begrenzt (140). ). Der hepatische iNKT-Zellpool kann je nach genetischem Hintergrund der Tiere durch Darmsymbionten positiv oder negativ reguliert werden (141). Der Mechanismus, der diesen stamm- und mikrobiotaabhängigen Unterschieden bei der Regulierung der iNKT-Zellzahl in der Leber zugrunde liegt, bleibt jedoch weitgehend unbekannt. Im Gegensatz zu Mäusen kommen iNKT-Zellen in der gesunden menschlichen Leber in geringer Zahl vor (142), was darauf hindeutet, dass diese Zellen bei Tieren möglicherweise wichtiger sind als beim Menschen. Die Leber enthält auch eine Population angeborener IL-17A-produzierender δ T ( δT-17)-Zellen, die durch die Rekrutierung und Aktivierung von Neutrophilen an der Pathogenbeseitigung beteiligt sind. Die Präsentation von aus Darmmikrobiota stammenden Lipidantigenen über die Hepatozytenexpression von CD1d ist für die δT-17-Zellhomöostase in der Leber erforderlich (143). Die Rolle von Darmsymbionten wird weiter durch die Beobachtung gestützt, dass keimfreie Mäuse oder mit Antibiotika behandelte Tiere eine verringerte Anzahl hepatischer δT-17-Zellen aufweisen und die Wiederbesiedlung mit einer komplexen Mikrobiota diese Zellpopulation wiederherstellte (143). Obwohl durch Mikrobiota hervorgerufene δT-17- und iNKT-Zellen den Schutz vor durch Blut übertragenen Infektionen fördern, kann ihre abweichende Aktivität auch Lebererkrankungen begünstigen. Beispielsweise kann die Mikrobiota metabolische Lebererkrankungen wie NAFLD und NASH durch einen Anstieg der hepatischen δT-17- oder iNKT-Zellen bei Mäusen beschleunigen (143, 144). Mehrere Studien haben über abnormale Veränderungen in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota bei Patienten mit ALD und NAFLD berichtet, den häufigsten chronischen Lebererkrankungen in westlichen Ländern (145, 146). Die Rolle der Darmdysbiose bei ALD und NAFLD bleibt jedoch unklar, da die Ergebnisse nicht übereinstimmend und widersprüchlich sind.

Andere Auswirkungen auf die Lungenimmunität

Darm-Lungen-Übersprechen kann direkt und indirekt durch Darmsymbionten vermittelt werden (Abb. 1 und 2). Diese Effekte können früh auftreten, da der Verzehr einer ballaststoffreichen Ernährung durch die Mutter oder eine SCFA-Ergänzung während der Schwangerschaft die Genregulation in der fetalen Lunge verändern kann, was zu einer verstärkten immunsuppressiven Aktivität von Treg-Zellen und einem Schutz vor allergischem Asthma im späteren Leben führt (74). Darüber hinaus ist die Vergrößerung der Darmmikrobiota während der Entwöhnung mit einer starken Immunantwort verbunden, die die Anfälligkeit für allergische Lungenentzündungen begrenzen kann (147). Die Resistenz gegen „pathologische Prägung“ des Immunsystems im frühen Leben erfordert die Induktion von ROR t + Treg-Zellen durch SCFAs und RA, die aus der Darmmikrobiota stammen, die während der Entwöhnung entsteht (147). Bei Fehlen einer intakten Darmmikrobiota oder nach antibiotikabedingten Veränderungen der Mikrobiota im frühen Leben sind Mäuse sehr anfällig für Typ-2-Immunpathologien, die durch eine erhöhte Infiltration von Eosinophilen und CD{10}}TH2-Zellen in der Lunge und erhöhtes IgE gekennzeichnet sind Konzentrationen im Serum (148, 149). Erhöhte systemische SCFAs können die Bildung von DC-Vorläufern im Knochenmark fördern, die anschließend in die Lunge gelangen und eine erhöhte phagozytische Aktivität aufweisen, aber eine verminderte Fähigkeit, allergische Entzündungen auszulösen (64). Die Schutzwirkung von Propionat wird durch GPR41 vermittelt, nicht jedoch durch den verwandten Rezeptor GPR43 (64). Allerdings weisen Gpr43–/–-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern in einem akuten allergischen Atemwegsentzündungsmodell eine schwerere Lungenentzündung auf (61). Der Grund für diese scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse ist unklar, aber eine Möglichkeit besteht darin, dass diese beiden SCFA-Rezeptoren auf unterschiedlichen Zelluntergruppen exprimiert werden und somit die Immunantwort der Lunge unterschiedlich beeinflussen können.

Eine durch Antibiotika induzierte Darmdysbiose kann eine allergische Atemwegsentzündung weiter fördern, indem sie die Makrophagenpolarisierung in der Lunge in Richtung des alternativ aktivierten M2-Phänotyps verschiebt (150). Darüber hinaus kann die frühzeitige Erkennung mikrobieller Sphingolipide die Anfälligkeit für Typ-2-Immunerkrankungen weiter verringern, indem die von C-X-C-Chemokinliganden 16 (CXCL16) abhängige Akkumulation von iNKT-Zellen in der Lunge unterdrückt wird (141). Diese Studien an mit Antibiotika behandelten Mäusen schlossen jedoch nicht aus, dass die Lungenmikrobiota eine Rolle bei der Regulierung der Immunantworten in der Lunge spielt.

Es gibt auch Belege für die Rolle der Darmmikrobiota bei der Regulierung der schützenden Immunität gegen Lungeninfektionen. Für eine optimale Anti-Influenza-CD4+-TH-Zellen- und CD8+-zytotoxische Lymphozytenreaktion in der Lunge ist eine intakte Darmmikrobiota erforderlich (151). Die Vorbereitung von Zellen auf die Expression von Pro-IL-1 und Pro-IL-18 durch aus dem Darm stammende Bakterienkomponenten ist eine entscheidende Voraussetzung für die Inflammasom-abhängige Zytokinfreisetzung, die die Migration von pulmonalen DCs zu den entwässernden Lymphknoten fördert T-Zell-Aktivierung (151). Kommensale bakterielle Signale tragen auch zur antiviralen Immunität in der Lunge bei, indem sie die Reaktionsfähigkeit der Makrophagen auf Typ-I- und Typ-II-Interferone erhöhen und ihre Fähigkeit zur Einschränkung der Virusreplikation erhöhen (152). Eine ballaststoffreiche Ernährung und SCFAs können das Überleben von Influenza-infizierten Tieren weiter verbessern, indem sie die Hämatopoese des Knochenmarks verändern, um die Bildung von Ly6C–-Monozyten mit einer verminderten Fähigkeit zur Sekretion von CXCL1 in den Atemwegen zu fördern und so die Ansammlung von Neutrophilen in der Lunge zu begrenzen (153). . Unterdessen können SCFAs die antiviralen CD8+-T-Zell-Effektorreaktionen verstärken, indem sie ihre Stoffwechselreaktionen verändern (153). Bemerkenswert ist, dass der Metabolit Desaminotyrosin (DAT), der aus dem Abbau pflanzlicher Flavonoide durch Clostridium orbiscindens entsteht, Mäuse vor der durch Grippe verursachten Letalität aufgrund der Erschöpfung der Mikrobiota durch Antibiotika rettet (154). DAT kann den Wirtsschutz vermitteln, indem es die Signalübertragung von Typ-I-Interferon verstärkt und die phagozytische Aktivität in der Lunge steigert (154).

Obwohl diese Studien die Antibiotikamanipulation konventioneller Mikrobiota oder gnotobiotischer Tiere nutzen, um die Auswirkungen von Darmmikroben auf die Lungenimmunität zu untersuchen, hat die Verwendung von wilden oder in Tierhandlungen gehaltenen Mäusen, die ohne Barrierehaltung gezüchtet wurden, eine neue Strategie zur Untersuchung der physiologischen Auswirkungen einer „schmutzigen“ Tierhaltung bereitgestellt ' Darmmikrobiota (155). Frei lebende Mäuse zeigen dramatische Veränderungen in myeloischen und lymphatischen Untergruppen, einschließlich eines auffälligen Anstiegs der differenzierten Effektor-Gedächtnis-CD8+-T-Zellen in mehreren Gewebetypen, einschließlich der Lunge (155). Mit Mikrobiomen rekonstituierte Wildmaus-Mäuse (WildR) sind resistenter gegen Influenza-Infektionen und weisen im Vergleich zu herkömmlichen Mäusen verringerte Virustiter und eine abgeschwächte immunvermittelte Lungenpathologie auf (156). Die berichtete Verbesserung der Fitness von WildR-Mäusen wurde auf die Aufhebung einer übermäßigen Immunantwort in den frühen Stadien der Virusinfektion zurückgeführt (156). Es bleibt jedoch unklar, welche WildR-Symbionten oder ihre jeweiligen Produkte Schutz vor Lungenpathologien und einen Überlebensvorteil bieten.

Andere Auswirkungen auf die ZNS-Immunität

Obwohl das ZNS traditionell als „immunprivilegiertes Organ“ angesehen wird, gibt es eine bidirektionale Wechselwirkung zwischen dem Magen-Darm-Trakt und dem ZNS-System, die als „Mikrobiota-Darm-Hirn-Achse“ bezeichnet wird (157, 158). Das Darmmikrobiom kann die Gesundheit des Gehirns auf vielfältige Weise beeinflussen: (i) mikrobielle Komponenten und Metaboliten können das angeborene Immunsystem des ZNS stimulieren; (ii) Darmmikroben können Hormone und Neurotransmitter produzieren, die im Blut zum Gehirn transportiert werden; und (iii) zirkulierende Immunzellen, die durch die Darmmikrobiota aktiviert werden, haben das Potenzial, in das ZNS zu gelangen, wo sie Zytokine und andere Entzündungsmediatoren produzieren können (158). ZNS-residente Zellen werden in zwei Hauptgruppen unterteilt: neuronale Zellen und nicht-neuronale Gliazellen, eine heterogene Zellgruppe, die weiter in Makroglia- und Mikrogliazellen unterteilt wird (157). Obwohl praktisch alle ZNS-Zelltypen durch mikrobielle Signale beeinflusst werden können, werden wir hier nur die Rolle der Darmmikrobiota bei der Reifung und Funktion von Mikrogliazellen und Astrozyten diskutieren, zwei wichtigen Zellpopulationen, die an der Immunität des Gehirns beteiligt sind. Mikrogliazellen, die im ZNS ansässigen Makrophagen, stammen von extraembryonalen erythromyeloiden Vorläufern des Dottersacks (157). Im Gegensatz zu anderen aus dem Dottersack stammenden Gewebemakrophagen, die kontinuierlich durch aus dem Knochenmark stammende kurzlebige Makrophagen ersetzt werden können, sind Mikrogliazellen langlebig und erneuern sich postnatal während ihres gesamten Lebens selbst (157). Unter Steady-State-Bedingungen spielt die Mikrobiota eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Reifung der Mikroglia (159, 160). In Abwesenheit einer komplexen Mikrobiota weisen Tiere Defekte in der Reifung, Differenzierung und Funktion der Mikroglia auf (159, 160). Diese Defekte können durch einen Stillstand ihrer Entwicklungsreife erklärt werden (159, 160). Ähnlich wie keimfreie Mäuse weisen mit Antibiotika behandelte SPF-Mäuse sowie Mäuse, die mit einer kleinen Anzahl von Symbionten wie Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius und Clostridium Cluster XIV besiedelt sind, mikrogliale morphologische Anomalien auf (159).

Diese Ergebnisse legen nahe, dass von einer komplexen Mikrobiota abgeleitete Signale für die Homöostase von Mikroglia unter Steady-State-Bedingungen erforderlich sind. Darüber hinaus reagieren Mikroglia in keimfreien Mäusen nur begrenzt auf virale und bakterielle Herausforderungen, was darauf hindeutet, dass die Darmmikrobiota das Gehirn darauf vorbereiten kann, schnell Immunreaktionen gegen Infektionen aufzubauen. Während unter homöostatischen Bedingungen für die Aufrechterhaltung der Mikroglia nicht mehrere TLRs erforderlich sind, stellte die Verabreichung von mikrobiellen SCFAs die beeinträchtigte Reifung und Funktion der Mikroglia bei keimfreien Mäusen wieder her (159). Die SCFA(s), die die Reifung und Funktion der Mikroglia steuern, sowie die beteiligten Signalwege sind jedoch weiterhin unklar. Neben SCFAs können auch aus Mikrobiota stammende Tryptophanliganden über die AHR-Signalisierung die Mikroglia-Aktivierung und Gehirnentzündung beeinflussen (Abb. 1) (161). Mikrobielle Metaboliten von Tryptophan können auch die AHR-Signalübertragung in Astrozyten, dem am häufigsten vorkommenden Gliazelltyp im ZNS, aktivieren, was wiederum zur Unterdrückung von Gehirnentzündungen bei Mäusen führt (162). Mechanistisch gesehen reguliert die AHR-Signalübertragung in Astrozyten Transkriptionsprogramme, die die Rekrutierung von LY6C1hi-Entzündungsmonozyten im ZNS und die Aktivierung von Mikroglia und Monozyten steuern (162). Darmbakterien können auch zur Autoimmunität und Entzündung des Gehirns im experimentellen Tiermodell der Autoimmunenzephalomyelitis (EAE) bei Multipler Sklerose (MS) beitragen (163), einer chronischen degenerativen Erkrankung, die durch die Infiltration peripherer Immunzellen des ZNS und anschließende T-Zell-Abhängigkeit verursacht wird Demyelinisierung (164). Keimfreie Mäuse sind vor dem Ausbruch von EAE geschützt, da DCs weniger in der Lage sind, sowohl pathogene TH1- und TH17-Zellreaktionen als auch verminderte autoreaktive B-Zell-Reaktionen auszulösen (165, 166). Rekolonisierung keimfreier Mäuse mit der herkömmlichen Mikrobiota oder SFB-induziertem EAE in TH17--abhängiger Weise (165, 166). Die Verwendung keimfreier Mäuse ist jedoch ein verwirrender Faktor bei der Interpretation der Ergebnisse. Tatsächlich wurden bei Mäusen, die eine vielfältige Mikrobiota beherbergen, die SFB enthält oder fehlt, trotz der Anwesenheit von intestinalen TH17-Zellen keine Unterschiede in der EAE-Anfälligkeit beobachtet (126). Die Rekolonisierung keimfreier Mäuse mit zwei aus dem Dünndarm stammenden Mikroben, Allobaculum stercoricanis und Lactobacillus reuteri, die Peptide exprimieren, die das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) nachahmen, verstärkt die Reaktionen autoreaktiver MOG-spezifischer TH17-Zellen und verschlimmert die EAE-Symptome (167). Es sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob MOG-reaktive T-Zellen vom Dünndarm in das ZNS wandern und EAE verschlimmern.

Durch Darmbakterien induzierte TH17-Zellen wurden auch mit der Pathogenese von neurologischen Entwicklungsstörungen wie der Autismus-Spektrum-Störung (ASD) in Verbindung gebracht (168, 169). Die Verabreichung von Polyinosin-Polycytidylsäure (Poly I: C) an trächtige Muttertiere zur Nachahmung einer Virusinfektion führte zur Entwicklung von ASD-ähnlichen Anomalien bei den Nachkommen, die von der Anwesenheit von TH17--induzierenden Darmbakterien bei der Mutter abhängen (169). In einem Modell der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS), einem neurodegenerativen Syndrom, das durch einen fortschreitenden Verlust von Motoneuronen im Gehirn und Rückenmark gekennzeichnet ist, der zu einer schnellen Lähmung führt, wurde das Vorhandensein immunstimulierender Mikroben, wie z. B. Helicobacter-Arten, mit Entzündungen und Autoimmunität in Verbindung gebracht Mäusen, denen das C9orf72-Gen fehlt, die häufigste genetische Variante von ALS (170, 171). Darüber hinaus können mikrobielle Signale sowohl die Mikroglia-Aktivierung als auch die Infiltration myeloider Zellen im ZNS von Mäusen mit C9orf72--Mangel regulieren (171). Im Gegensatz dazu verschlimmerte sich die ZNS-Erkrankung bei mit Antibiotika behandelten und keimfreien ALS-anfälligen transgenen Sod1-Mäusen im Zusammenhang mit der verringerten Produktion des mikrobiellen Metaboliten Nicotinamid (172). Zukünftige Studien sind erforderlich, um den relativen Beitrag einzelner Bakterienarten zur ZNS-Erkrankung und die Relevanz dieser Beobachtungen beim Menschen weiter aufzuklären.

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

Abschließende Bemerkungen

Es wird immer deutlicher, dass Symbionten, die im Magen-Darm-Trakt leben, einen tiefgreifenden Einfluss auf die Immunzellreaktionen in peripheren Geweben außerhalb des Darms haben. Wie Darmsymbionten Immunantworten an entfernten Orten beeinflussen, ist noch teilweise geklärt, es gibt jedoch Hinweise auf direkte und indirekte Mechanismen. Die Erweiterung unseres Verständnisses der immunmodulatorischen Kapazität einzelner Bakterienarten oder minimaler Konsortien wird von grundlegender Bedeutung für die rationale Gestaltung von Mikrobiota-zielgerichteten Therapien zur Vorbeugung oder Behandlung systemischer entzündlicher Erkrankungen und Infektionen sein. Die immunologische Wirkung einer bestimmten Mikrobe wird neben der Wirtsgenetik und dem Krankheitszustand auch durch ihr Verhalten im Kontext einer komplexen Mikrobiota bestimmt. Dennoch muss die präzise therapeutische Manipulation der Mikrobiota die hohe interindividuelle Variabilität in der Zusammensetzung der Darmmikrobiota berücksichtigen. Da mikrobielle Metaboliten wie SCFAs oder BAs starke immunregulierende Wirkungen haben, könnten Interventionen, die eine systemische Ergänzung mikrobieller Metaboliten oder die Hemmung ihrer Signalwege beinhalten, eine praktikablere Alternative zur stabilen Veränderung der Zusammensetzung oder Aktivität der Mikrobiota sein. Ein weiteres Verständnis der Mechanismen, durch die mikrobielle Metaboliten die Immunität des Wirts regulieren, wird für eine wirksame therapeutische Intervention von entscheidender Bedeutung sein.

Da schließlich Ernährungspläne eine wichtige Rolle bei der Gestaltung der Zusammensetzung und Funktionalität der symbiotischen Darmgemeinschaft spielen, bieten Ernährungsinterventionen eine zusätzliche und zugängliche Möglichkeit, die Gesundheitsergebnisse des Wirts zu modulieren. Obwohl noch erhebliche Herausforderungen bestehen, könnten Strategien, die auf die Darmmikrobiota und ihre Metaboliten abzielen, für die Behandlung systemischer Entzündungserkrankungen vielversprechend sein.

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