SARS-CoV-2-Variantenbiologie: Immunflucht, Übertragung und Fitness

Ende 2020 zeigte das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), nachdem es fast ein Jahr lang in der menschlichen Bevölkerung zirkulierte, einen großen Wandel in seiner Anpassung an den Menschen. Diese stark mutierten Formen von SARS-CoV-2 hatten im Vergleich zu früheren Varianten erhöhte Übertragungsraten und wurden als „besorgniserregende Varianten“ (VOCs) bezeichnet. Die als Alpha, Beta, Gamma, Delta und Omicron bezeichneten VOCs entstanden unabhängig voneinander und erlangten im Gegenzug schnell eine regionale oder globale Dominanz und übertrafen frühere Varianten. Der Erfolg jeder VOC im Vergleich zur zuvor dominanten Variante wurde durch veränderte intrinsische funktionelle Eigenschaften des Virus und in unterschiedlichem Ausmaß durch Veränderungen der Virusantigenität ermöglicht, die die Fähigkeit verleihen, einer vorbereiteten Immunantwort zu entgehen. Die mit VOCs verbundene erhöhte Virusfitness ist das Ergebnis eines komplexen Zusammenspiels der Virusbiologie im Zusammenhang mit der Veränderung der menschlichen Immunität aufgrund von Impfungen und früheren Infektionen. In diesem Aufsatz fassen wir die Literatur zur relativen Übertragbarkeit und Antigenität von SARS-CoV-2-Varianten, zur Rolle von Mutationen an der Furin-Spike-Spaltungsstelle und von Nicht-Spike-Proteinen sowie zur potenziellen Bedeutung der Rekombination für den Viruserfolg zusammen und die Entwicklung von SARS CoV-2 im Kontext von T-Zellen, angeborener Immunität und Populationsimmunität. SARS-CoV-2 zeigt eine komplizierte Beziehung zwischen Virusantigenität, Übertragung und Virulenz, die unvorhersehbare Auswirkungen auf das f hatZukunftsverlauf und Krankheitslast von COVID-19.

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Einführung

Seit seinem ersten Auftreten in Wuhan im Dezember 2019 hat das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) bis Dezember 2022 mehr als 641 Millionen Fälle von COVID-19 und mehr als 6,6 Millionen Todesfälle verursacht (Lit. 1). SARS-CoV-2 (zusammen mit SARS-CoV, der Ursache von SARS) ist ein Mitglied der Art „Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus“, das einzige Mitglied einer Untergattung von Viren, dem Sarbecovirus, das hauptsächlich in Hufeisennasenfledermäusen vorkommt2 . Wie andere Coronaviren besitzt SARS-CoV-2 ein großes RNA-Genom mit etwa 30000 Nukleotiden, dessen Replikation durch RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRP) und ein damit verbundenes Korrekturleseenzym Exoribonuklease (ExoN) vermittelt wird ). Dies hat in Kombination mit der diskontinuierlichen Natur der Coronavirus-Transkription zu Coronaviren mit hohen Rekombinations-, Insertions-, Deletions- und Punktmutationsraten geführt (obwohl die Raten aufgrund des Korrekturlesens niedriger sind als bei anderen RNA-Viren), wie zuvor überprüft3. Der Erfolg der Generierung neuartiger Genvarianten ist zwar anfällig für stochastische Stichprobenverfahren, hängt jedoch stark von der natürlichen Selektion ab; Insbesondere ist eine positive Selektion mit Mutationen verbunden, die für das Virus, in dem sie auftreten, von Vorteil sind. SARS-CoV-2 hat sich als hochwirksamer menschlicher Krankheitserreger, aber auch als Generalist im Hinblick auf den Wirtstropismus erwiesen und Infektionen bei einer Vielzahl von Säugetierarten hervorgerufen, darunter Infektionen bei gezüchteten Nerzen4, einem stabilen Reservoir bei Weißwedelhirschen Hirsche5,6 und zufällige Infektionen vieler anderer Tierarten7. Sobald SARS-CoV-2 beim Menschen vorkam, waren die ersten Monate der SARS-CoV-2-Evolution durch begrenzte Anpassung und phänotypische Veränderungen im Vergleich zu seiner späteren Evolution gekennzeichnet8. Die erste bemerkenswerte Änderung, eine Single-Spike-Substitution (D614G), trat zu Beginn der Pandemie auf und verschaffte einen Wachstumsvorteil von etwa 20 % im Vergleich zu früheren Varianten9. Eine durch D614G definierte Abstammungslinie (PANGO-Linie10 B.1) wurde in Europa schnell dominant und lieferte einen frühen Hinweis auf das Potenzial von SARS-CoV-2, seine Übertragbarkeit auf Menschen zu erhöhen. Wie bereits beschrieben3,11 begannen ab Oktober 2020 neuartige, stärker mutierte SARS-CoV-2-Varianten aufzutauchen. Diese Varianten zeichneten sich durch eine höhere Anzahl nicht-synonymer Mutationen hauptsächlich im Spike-Protein aus – insbesondere im Fall von Omicron – und durch ausgeprägte phänotypische Eigenschaften, einschließlich veränderter Übertragbarkeit und Antigenität. Bisher wurden fünf SARS-CoV-2-Varianten von der Weltgesundheitsorganisation (und nationalen Gesundheitsbehörden) zu besorgniserregenden Varianten (VOCs) erklärt, da sie eine erheblich veränderte Übertragbarkeit oder Immunabwehr aufweisen, was eine genaue Überwachung rechtfertigt . Jede VOC zeigte Übertragungsvorteile gegenüber früheren Varianten und wurde dominant, entweder regional im Fall von Alpha (PANGO-Linie10 B.1.1.7), Beta (B.1.351) und Gamma (P.1) – in Europa, im südlichen Afrika, bzw. Südamerika – oder global im Fall von Delta (B.1.617.2/AY-Unterlinien) und den vielen Omicron-Unterlinien (B.1.1.529/BA-Unterlinien, wie BA.1, BA.2 und BA). .5).

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Im Gegensatz zu der Erwartung, dass Viren nach einem Spillover eine schnelle Wirtsanpassung durchlaufen12,13, deutet die Selektionsanalyse darauf hin, dass SARS-CoV-2 zu Beginn der Pandemie kein nennenswertes Maß an beobachtbarer Anpassung aufwies14. Anschließend wurde klar, dass es sich bei SARS-CoV-2 um ein generalistisches Virus handelt, das eine Vielzahl von Membranproteinen des Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) von Säugetieren für den Zelleintritt nutzen kann15 und so die Infektion einer Vielzahl von Säugetieren ermöglicht14,16. Die Sarbecoviren werden häufig zwischen verschiedenen Hufeisennase-Arten17 und Nicht-Fledermaus-Arten mit ACE2--Bindungsfähigkeit (das abgeleitete Merkmal der Sarbecoviren18) übertragen, zu denen auch Menschen gehören. Das SARS-CoV-2-Spike-Protein enthält wichtige Eigenschaften, die für eine effiziente Übertragung von Mensch zu Mensch verantwortlich und erforderlich sind, insbesondere: menschliche ACE2-Bindung und die polybasische Furin-Spaltungsstelle (FCS) an der S1-S2-Verbindung19,20 . Derzeit ist das SARS-CoV-2 S1–S2 FCS einzigartig unter den Arboviren, obwohl analoge Sequenzen bei anderen Betacoronaviren beobachtet werden. Der Eintritt von SARS-CoV-2 in Atemwegszellen erfordert eine Furin-vermittelte Spaltung am FCS, was eine Membranfusion ermöglicht. Das FCS ist daher ein entscheidender Faktor für die hohen Übertragungsraten von SARS-CoV-2 und trägt zu seiner effizienten Ausbreitung beim Menschen bei. Eine weitere Optimierung des Wildtyp-FCS im Verlauf der Pandemie hat zu einer verstärkten Furinspaltung der Alpha- und Delta-Spike-Proteine ​​geführt22–25. Es wird angenommen, dass Mutationen, die die Furinspaltung optimieren, zusammen mit anderen Mutationen, insbesondere solchen, die die ACE2-Bindung verstärken26,27, zu einer verbesserten Übertragbarkeit und damit Fitness der Alpha- und Delta-VOCs beigetragen haben, mit einer um 65 % bzw. 55 % höheren relativen Übertragbarkeit im Vergleich zu Varianten, die sie jeweils ersetzten28–30. Im Gegensatz zu Alpha und Delta ist der evolutionäre Erfolg der Omicron-Variante nicht an die Optimierung der Furinspaltung gebunden. Vielmehr zeichnet sich Omicron durch einen veränderten Eintrittsphänotyp31,32 in Verbindung mit einem signifikanten Immun-Escape aus31,33,34 aus, was eine effiziente Infektion geimpfter oder zuvor infizierter Personen ermöglicht. Obwohl die Übertragbarkeit in einer naiven Population größtenteils durch intrinsische virale Eigenschaften bestimmt wird, führt die immer komplexer werdende Immunlandschaft, in der SARS-CoV-2 jetzt zirkuliert, dazu, dass Antikörper entweichen (im Gegensatz zur Übertragbarkeit, die allein durch die Virusbiologie erhöht wird, eine Eigenschaft, die es könnte schwierig sein, weiter zu optimieren als das, was Omicron erreicht hat) wird zum Haupttreiber für den Variantenerfolg. Vor der Entstehung von Omicron (Kasten 1) hatte sich jede der dominanten Varianten aus Prä-VOC-Vorläufern und nicht voneinander entwickelt. Im Gegensatz dazu werden aufeinanderfolgende Wellen jetzt durch Omicron-Unterlinien verursacht (zum Beispiel BA.5, eine ihrer Unterlinien BQ.1, und BA.2.75, eine Unterlinie von BA.2). Bemerkenswert ist, dass es möglich ist, dass eine unentdeckte Variante, möglicherweise eine rekombinante Variante (Kasten 2), mit hoher Übertragbarkeit aufgrund der intrinsischen Biologie und neuartigen antigenen Eigenschaften entsteht. Unabhängig davon, ob eine völlig neue Variante entsteht oder sich zukünftige Viren aus den Omicron-Unterlinien mit neuartigen Antigenveränderungen entwickeln (was immer wahrscheinlicher wird, da frühere VOCs nicht mehr zirkulieren), ist klar, dass neuartige SARS-CoV-2-Varianten einzigartige Kombinationen von Mutationen besitzen wird weiterhin auftauchen und diejenigen mit einem Fitnessvorteil werden im Vergleich zu früheren Varianten dominieren. Bislang zeigten erfolgreiche Varianten auch Unterschiede in klinisch relevanten Merkmalen, einschließlich der Schwere der Erkrankung, der Immunumgehung und der Empfindlichkeit gegenüber Therapeutika (insbesondere monoklonale Antikörper). Daher ist es für die öffentliche Gesundheit und klinische Bedeutung, die Treiber der SARS-CoV-2-Fitness zu verstehen. Die Variantentauglichkeit – der Fortpflanzungserfolg eines Virus – hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, die seine Fähigkeit bestimmen, Wirte zu infizieren, sich darin zu vermehren und sich zwischen ihnen auszubreiten. In diesem Aufsatz geben wir einen Überblick über beobachtete Mutationen, von denen beschrieben wird, dass sie die Infektiosität und Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 beeinträchtigen, und diskutieren die virale Fähigkeit, der T-Zell-vermittelten, angeborenen oder humoralen Immunität zu entkommen11. Weitere Einzelheiten zur Spike-vermittelten humoralen Immunität finden Sie in unserem vorherigen Bericht11.

Antigene Escape- und SARS-CoV-2-Varianten

Eine frühe Sorge in Bezug auf die Entwicklung von SARS-CoV-2 war die mögliche Entstehung antigenisch unterschiedlicher Varianten mit der Fähigkeit, der durch Impfung oder Infektion erworbenen Immunität zu entgehen, wie am Beispiel der N439K-Spike-Substitution35. Vor ihrer Aktualisierung Ende 2022 basierten alle weit verbreiteten COVID-19-Impfstoffe auf dem Spike-Antigen früher Varianten, wobei die meisten die Referenzsequenz Wuhan-Hu-1 verwendeten, die aus einer Infektion der Linie B im Huanan stammte Seafood Market, häufig mit Mutationen, die das Spike-Protein in einer Präfusionskonformation stabilisieren36. Obwohl für Alpha nur eine begrenzte Antigenveränderung berichtet wurde25,37,38, wurde in Laborexperimenten für Beta, Gamma und Delta ein mäßiges Entweichen aus impfstoffabgeleiteten Antikörpern und Rekonvaleszenzseren beobachtet23,37–39. Dennoch lieferten epidemiologische Studien Hinweise darauf, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Delta und Beta weitgehend erhalten blieb40–42. Trotz eines Designs, das auf einer sehr frühen Spike-Sequenz basierte, boten die SARS-CoV-2-Impfstoffe der ersten Generation einen bemerkenswerten Schutz vor schweren Erkrankungen und ermöglichten es einem Großteil der Welt, zu einem Anschein von Normalität zurückzukehren.

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Kasten 1

Der Ursprung der besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten und des Omicron-Komplexes

Besorgniserregende Varianten (VOCs) des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) weisen eine Reihe unterschiedlicher Eigenschaften auf, eine der faszinierendsten ist eine relativ lange phylogenetische Zweiglänge, oft mit einem Mangel an genetischen Zwischenprodukten vor ihnen Erkennung67.193.194. Alpha wurde erstmals im Vereinigten Königreich in einer Zeit geringer Viruszirkulation und beispielloser SARS-CoV-2-Überwachung entdeckt67.131. Delta wurde erstmals im April 2021 in Indien identifiziert (Ref. 195) und wurde dann mit einer neuen Epidemiewelle im Vereinigten Königreich in Verbindung gebracht196, die mehrere Unterlinien hervorbrachte, von denen einige sogar noch übertragbarer waren als das elterliche Delta, zum Beispiel AY.4.2 (Ref . 197). Ebenso weist der Omicron-Variantenkomplex eine lange Verzweigungslänge und sogar mehr Mutationen auf als frühere VOCs43,44. Das Fehlen von Zwischensequenzen hat zu mehreren Hypothesen über den Ursprung von VOC geführt198: (1) Zirkulation in geografisch unterbewerteten Regionen; (2) kryptische Zirkulation innerhalb eines Tierreservoirs nach umgekehrter Zoonose einer frühen Variante; (3) Entwicklung innerhalb einer chronischen Infektion in einem immunsupprimierten Wirt oder mehreren menschlichen Wirten. Obwohl es Belege für die Etablierung stabiler Tierreservoirs für SARS-CoV-2 gibt, insbesondere bei gezüchteten Nerzen und Weißwedelhirschen4,5,186, ist die „Chronische Infektionshypothese“ der Variantenentstehung derzeit die am besten gestützte davon Szenarien67.183. Chronische Infektionen führen bekanntermaßen zu Mutationsprofilen, die denen von VOCs sehr ähnlich sind113,184,199–201. Es gibt auch Hinweise auf eine begrenzte Weiterübertragung chronischer Infektionen, die zu lokalen Ausbrüchen führt113,182. Die langfristige Entwicklung bei konstantem subneutralisierendem Antikörperdruck könnte die VOC-Antigendistanz erklären, insbesondere für Omicron. Im Gegensatz zu anderen VOCs hatte Omicron vor seiner ersten Entdeckung eine bemerkenswerte Vielfalt entwickelt und ist derzeit in fünf Hauptlinien unterteilt (BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 und BA.5 (Lit. 43); siehe Abbildung), wobei viel mehr Unterlinien entdeckt wurden, die weitere antigenische Veränderungen anhäufen157. BA.1 verursachte Ende 2021 eine weltweite Infektionswelle, wurde jedoch Anfang 2022 durch BA.2 ersetzt. Im April 2022 wurden weitere BA-Unterlinien, BA.4 und BA.5, anerkannt, und seit September 2022 hat BA.5 international eine neue Omicron-Welle vorangetrieben43. Die Omicron-Linien weisen eine komplexe Verwandtschaft zueinander auf, die wahrscheinlich mehrere Intra-VOC-Rekombinationsereignisse vor der Entdeckung beinhaltete43,44. Beispielsweise enthalten BA.4 und BA.5 nahezu identische 5′-Enden des Genoms bis zum M-Gen, zeigen aber nach diesem Punkt eine große Divergenz, was auf ein kürzliches Rekombinationsereignis schließen lässt. In ähnlicher Weise könnte BA.3 möglicherweise der rekombinante Nachkomme der angestammten BA.1- und BA.2-Viren sein44. Hypothetische phylogenetische Ursprünge des Omicron-Komplexes, die ein mögliches Rekombinationsmuster zwischen den Unterlinien BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 und BA.5 zeigen, sind in der Abbildung dargestellt. Proteinnamen geben ungefähre (~) potenzielle Bruchpunkte an.

Der Omicron-„Komplex“ – bestehend aus den unterschiedlichen Unterlinien BA.1, BA.2, BA.3, BA.4 und BA.5 (Kasten 1) – ist in der Lage, Geimpfte und zuvor Infizierte zu infizieren und so die Herausforderung zu verursachen Auswahl der Impfstoffsequenz und universelle Impfstoffe im Vordergrund der Diskussionen über die Kontrollstrategie von SARS-CoV-2. Mit mehr als 15 Mutationen der Spike-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD) und einer Reihe antigener Deletionen und Substitutionen in der Amino-terminalen Domäne (NTD)43,44 sind BA.1, BA.2, BA.4 und BA.5 sehr schlecht mit Impfstoffen der ersten Generation und durch Antikörper aus der Zeit vor der Omicron-Infektion neutralisiert (Abb. 1). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass sie der überwiegenden Mehrheit der aktuellen therapeutischen monoklonalen Antikörper entkommen; Derzeit wurde berichtet, dass nur Bebtelovimab – ein monoklonaler Antikörper, der auf die RBD des Spike-Proteins abzielt – seine Wirksamkeit gegen alle SARS-CoV-2-Varianten beibehält31,33,34,38,45–50. Diese große antigenische „Verschiebung“ hat einige dazu veranlasst, vorzuschlagen, dass Omicron-Linien im Vergleich zu Prä-Omicron-Linien als separater Stamm oder Serotyp betrachtet werden sollten51,52. Wichtig ist, dass sich das Ausmaß dieser Antigenveränderung in Daten zur tatsächlichen Wirksamkeit von Impfstoffen gegen Infektionen und symptomatische Erkrankungen widerspiegelt41,53–57. Um die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Omicron aufrechtzuerhalten, sind Auffrischungsdosen erforderlich, die mit abnehmenden Antikörpertitern abnehmen41,55. Tatsächlich blieb die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen schwere Erkrankungen bei Omicron 4 Monate nach einer Auffrischimpfung hoch und nahm dann schnell ab, obwohl der Rückgang weniger schnell erfolgte als nach der Grundimmunisierung58. Aufgrund der kurzen Dauer der schützenden Immunität gegen Omicron-Infektionen mit aktuellen Impfstoffen konzentrieren sich viele Impfstoffhersteller und Wissenschaftler auf Impfstoffe der zweiten Generation, wie z. B. monovalente oder bivalente Omicron-spezifische Booster59 (die derzeit eingesetzt werden) und die nasale Verabreichung von Impfstoffen stimulieren eine stärkere Schleimhautimmunität60 oder universelle Impfstoffansätze61. Wie bei saisonalen menschlichen Coronaviren ist das Ausmaß, in dem eine langfristig erworbene Immunität eine erneute Infektion durch SARS-CoV-2 verhindern kann, aufgrund einer Kombination aus Antikörperabnahme und Virusantigendrift – dem schrittweisen Erwerb von Mutationen, die eine Immunität ermöglichen – begrenzt Ausweichen62,63. Zusätzlich zu den stufenweisen Veränderungen der Antigenität hat die Virusentwicklung bei anhaltenden Infektionen dazu geführt, dass SARS-CoV-2 im Rahmen einer einzelnen oder einiger weniger Langzeitinfektionen mehrere Mutationen akkumulieren konnte, was beim Verschwinden dieser Varianten zu Antigenverschiebungsereignissen beitrug weiter, um andere anzustecken (Kasten 1).

Kasten 2

SARS-CoV-2-Rekombinanten

Wenn zwei RNA-Viren dieselbe Zelle innerhalb eines Individuums gleichzeitig infizieren, besteht während der Genomreplikation eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass die Polymerase von einer Genomsequenzvorlage zum heterologen Genom wechselt. Dies führt zu einem rekombinanten Virus, bei dem ein Teil seines Genoms von einem „Elternteil“ und die verbleibende Genomsequenz vom anderen stammt (siehe Abbildung, Teil a). Seit 2020 wurden mehrere rekombinante Abstammungslinien an verschiedenen Orten identifiziert und durch das PANGO-Klassifizierungssystem gekennzeichnet (Lit. 10), erkennbar am Abstammungspräfix „X-“. Rekombinanten wurden eindeutig identifiziert, wenn genetisch unterschiedliche Varianten, wie z. B. zwei besorgniserregende Varianten, vorübergehend gemeinsam zirkulierten, was zu Koinfektionen führte. Beispielsweise war die erste zugewiesene rekombinante Linie, XA, eine Rekombination zwischen Alpha (B.1.1.7) und der zuvor im Vereinigten Königreich zirkulierenden Linie, B.1.177 (Ref. 202). XC war eine Rekombinante zwischen Alpha und Delta, die in Japan gefunden wurde203. Ab Anfang 2022 stieg die Zahl der identifizierten Rekombinanten rapide an, was wahrscheinlich auf die hohe Kozirkulation zwischen Delta und BA.1 bzw. BA.1 und BA.2 in vielen Ländern zum Zeitpunkt des Ausstiegs zurückzuführen war von COVID-19-Beschränkungen. Eine weitere Erklärung ist die größere Sicherheit bei der Identifizierung von Rekombinanten aufgrund der höheren Sequenzdivergenz zwischen den Genomen von Delta, BA.1 und BA.2. Ein Beispiel für eine Rekombinante ist XD – eine Delta × BA.1-Rekombinante, die erstmals im Januar 2022 in Frankreich gefunden wurde204. XD hat zwei Genom-Bruchpunkte, mit einem Rückgrat und einem Teil der aminoterminalen Domäne des Spike-Proteins von Delta und dem Rest des Spike-Proteins von BA.1 (siehe Abbildung, Teil b). Funktionell wurde gezeigt, dass XD bei transgenen Mäusen, die das menschliche Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) unter der Kontrolle des Keratin-18-Promotors exprimieren, einen mittleren Pathogenitätsphänotyp zwischen BA.1 und Delta aufweist, was zu einem moderaten Gewichtsverlust führt, was auf einen Teil des Unterschieds hindeutet Nagetierpathogenitätsphänotyp von Delta und BA.1 kartiert außerhalb des Spike-Proteins204. Eine zweite bemerkenswerte Rekombinante im Vereinigten Königreich ist die BA.1 × BA.2-Rekombinante XE, die erstmals am 19. Januar 2022 in England entdeckt wurde. Bevor sie von BA.5 verdrängt wurde, umfasste XE mehr als 2.500 Genome, hauptsächlich aus dem Vereinigten Königreich , und vorläufige Daten deuten auf einen leichten Anstieg der Wachstumsrate im Vergleich zu BA.2 hin (Ref. 205).

Das FCS bei der Entstehung der SARS-CoV-2-Variante

Im Vergleich zu anderen bekannten Arboviren ist das einzigartige Merkmal von SARS CoV-2 das Vorhandensein eines FCS in seinem Spike-Protein, das durch Furin gespalten werden kann. FCSs sind dennoch in vielen anderen Beta-Coronaviren der Untergattungen Embecovirus und Merbecovirus vorhanden, wie etwa dem humanen Coronavirus OC43, dem humanen Coronavirus HKU1 und dem Middle East Respiratory Syndrome-Coronavirus (Abb. 2a). Es hat sich gezeigt, dass das SARS-CoV-2 FCS für eine optimale Virusreplikation in menschlichen Atemwegszellen64, Übertragbarkeit19,21 und Pathogenität65 von entscheidender Bedeutung ist. Furin, eine Wirtsprotease, kommt im Golgi-Apparat am häufigsten vor und ermöglicht die Spaltung während des Transports des Virus zur Zelloberfläche66. Es ist jedoch jetzt klar, dass das FCS der frühen SARS-CoV-2-Varianten suboptimal war und von Furin nicht effizient gespalten wurde19,24,65. Interessanterweise war eine der für die frühe Substitutionsmutation, Spike D614G, beschriebenen Rollen die leicht verstärkte Spike-Spaltung (zuvor ausführlich besprochen). Eine Reihe nachfolgender SARS-CoV-2-Varianten weisen Mutationen neben dem FCS auf, die die Anzahl der basischen Aminosäurereste erhöhen – der bekannten Erkennungsstelle für Furin; Beispielsweise enthalten Alpha, Mu und Omicron die FCS-Mutation P681H44,67,68, von der vorhergesagt wird, dass sie die Spaltungsaktivität erhöht. Darüber hinaus verstärkt eine andere Mutation an derselben Position, P681R, die Replikation und Pathogenität des Delta VOC23,30,69 (Abb. 2b). Bemerkenswert ist, dass Omicron P681H sowie die weitere Mutation N679K44 enthält, was zusammen zu einem optimierten FCS19,23–25,32,70 führt. Wichtig ist jedoch, dass die Optimierung der Furin-Site allein nicht die Übertragbarkeit oder Replikation von SARS-CoV-2 verbessert und sich möglicherweise nachteilig auf eine effiziente Virusübertragung auswirkt27, was darauf hindeutet, dass zusätzliche Mutationen, die in diesen Varianten beobachtet werden, für eine optimierte Replikation und Übertragbarkeit erforderlich sind. Der genaue Mechanismus, durch den die beobachteten FCS-Mutationen die Furinspaltung verstärken, bleibt umstritten. Obwohl es ziemlich starke Hinweise darauf gibt, dass P681R die Bindung von Furin und die Spaltung der S1-S2-Stelle direkt verstärkt19,24,69, ist die funktionelle Konsequenz von P681H71 weniger klar. Aus mechanistischer Sicht ist es wahrscheinlich relevant, dass die Position T678 des Spike-Proteins, die sich in der Nähe des Rests P681 befindet, posttranslational mit einer O-verknüpften Glykosylierungsstelle–74 modifiziert werden kann. Es ist bekannt, dass stromabwärts gelegene Proline die O-verknüpfte Glykosylierung fördern; Daher könnte eine alternative Erklärung darin bestehen, dass die Entfernung von P681 anstelle der Zugabe von Histidin per se zum Verlust der potenziell Furin behindernden Glykosylierungsstelle und einer damit verbundenen Verstärkung der Spaltung führt. Jüngste Erkenntnisse zur Omicron-Biologie haben die Hypothese in Frage gestellt, dass eine verstärkte Spike-Spaltung für eine erhöhte Virusübertragung wesentlich ist. Alle Omicron-Linien enthalten P681H und N679K43,44, die allein oder zusammen die Spaltung der S1–S2-Stelle im Wildtyp-Spike-Protein verstärken 32,70. Im Kontext des vollständigen Omicron-Spike-Proteins sind die Hinweise auf eine solche verbesserte Spaltung jedoch weniger eindeutig, da einige Studien feststellen, dass die S1-S2-Verbindung schlechter gespalten zu sein scheint als in früheren VOCs50,75, während andere eine damit vergleichbare Spaltungseffizienz aufweisen von Delta32,76,77. Unabhängig vom Spaltungsphänotyp haben viele Gruppen beschrieben, wie Omicron einen alternativen Zelleintrittsweg effizient nutzen kann. Während frühere VOCs wie Delta in hohem Maße auf das Fusionspriming durch die Transmembranprotease Serin 2 (TMPRSS2) an der Zelloberfläche angewiesen sind, kann Omicron auf ähnliche Weise wie SARS auch effizient durch endosomale Proteasen wie Cathepsine geprimt werden. CoV31,32,50,75,76,78,79. Es wird vermutet, dass dieser alternative Mechanismus teilweise für den verringerten Schweregrad von Omicron verantwortlich ist, zumindest in Nagetiermodellen32,75,78,80,81, aufgrund einer geringeren Fusogenität und eines möglicherweise veränderten Gewebetropismus, mit einer Tendenz zur Infektion der oberen Atemwege über den unteren Atemwegen. Mehrere Studien haben molekulare Mechanismen für diese verringerte Fusogenität und den veränderten Eintrittsweg vorgeschlagen, darunter Mutationen in der Spike-RBD von Omicron31,82, H655Y83 oder Mutationen in der S2-Domäne31,32,76, insbesondere N969K32, obwohl umstritten ist, ob dieses Merkmal erhalten bleibt über alle Omicron-Linien hinweg32,84. Dennoch weisen Omicron-Linien weiterhin eine hohe Übertragbarkeit auf, die zumindest der von Delta85 entspricht,86, was eine mögliche Entkopplung zwischen der Effizienz der Furinspaltung und Fusogenität und ihren Beiträgen zur Virusübertragbarkeit impliziert. Über die S1–S2-Stelle hinaus benötigen Betacoronaviren auch die Spaltung einer zweiten Protease-Spaltstelle, der sogenannten S2′-Stelle. Nach der Spaltung der S1-S2-Stelle und der zugehörigen Rezeptorbindung wird die S2′-Stelle in der S2-Domäne des Spike-Proteins freigelegt87. Durch die Spaltung von S2′ wird das Fusionspeptid direkt freigesetzt, was zur Virus-Wirt-Membranfusion führt88–90. Für den Eintritt von SARS-CoV-2 in Atemwegszellen wird diese Stelle bevorzugt durch Serinproteasen des Wirts wie TMPRSS2 gespalten, kann aber alternativ auch durch endolyosomale Cathepsine gespalten werden19,91. In einer Reihe neuerer Artikel wurde darauf hingewiesen, dass Variationen in der NTD von SARS-CoV-2, insbesondere durch die Umgestaltung externer Schleifen durch den Erwerb von Deletionen oder Insertionen, sowohl die S1-S2-Spaltung als auch die S2′-Spaltung allosterisch beeinflussen können daher Fusion92–94. Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Protease-Nutzung, S1-S2-Spaltungseffizienz, Tropismus, Pathogenität und Übertragbarkeit von SARS-CoV-2 äußerst komplex und die Ergebnisse der Studien waren zeitweise inkonsistent. Daher sind weitere Arbeiten erforderlich, um diese Wissenslücken zu schließen und dieses System vollständig zu verstehen.

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Andere strukturelle und nichtstrukturelle Proteine ​​und Infektiosität

Mehrere neuere Studien haben die Folgen von Mutationen in anderen Strukturproteinen als dem Spike-Protein untersucht, einschließlich Membran- (M), Hüllproteinen (E) und Nukleokapsidproteinen (N). Die B.1.1-Linie wird durch ein Paar von Substitutionen im N-Protein definiert – R203K und G204R. Von B.1.1 abgeleitete Varianten (wie Alpha, Gamma und Omicron) erbten die gleichen Mutationen, während Delta und Beta unabhängig voneinander R203M bzw. T205I mit konvergenten funktionellen Eigenschaften entwickelten. Insbesondere wurde gezeigt, dass diese Mutationen die virale Infektiosität erhöhen95–97, obwohl der genaue Wirkmechanismus weiterhin umstritten ist. Einerseits deuteten Daten aus einem Reporter-basierten Assay auf der Basis virusähnlicher Partikel95 darauf hin, dass diese Mutationen die Bildung von Viruspartikeln direkt steigern, wohingegen ein anderer Bericht auf eine Rolle bei der Phosphorylierung des N-Proteins schließen lässt, die eine Escape-Beschränkung durch die Kinase GSK3 ermöglicht (Ref. 97). ). Eine alternative Erklärung ist, dass die R203K- und G204R-Mutationen eine neue Transkriptionsregulationsstelle in die Mitte des N-Gens einführen, was die Expression einer verkürzten Form des N-Proteins (genannt „N*“ oder „N.iORF3“) ermöglicht, was möglicherweise der Fall ist erhöhen die Virusinfektiosität durch verstärkten Interferon-Antagonismus98,99. Interessanterweise gibt es mehrere weitere Beispiele für SARS-CoV-2-Linien, die neuartige Transkriptionsregulationsstellensequenzen entwickeln, die zur Expression verkürzter Proteinprodukte führen könnten, entweder im Leserahmen oder außerhalb des Leserahmens, am deutlichsten im nichtstrukturellen Protein 16 (NSP16)98.

Neben dem N-Protein sind auch Mutationen in M- und E-Proteinen an der Modulation der SARS-CoV-2-Infektiosität beteiligt. Es wurde gezeigt, dass Substitutionen in den M- und E-Proteinen von BA.1 (Omicron) den Zelleintritt virusähnlicher Partikel verringern, obwohl diese Mutationen durch weitere Substitutionen in S- und N-Proteinen kompensiert werden100. Coronavirus-E-Proteine ​​haben mehrere Funktionen, eine davon besteht darin, als Kationenkanal zu fungieren, möglicherweise im endoplasmatischen Retikulum (ER) und im Golgi-Kompartiment, um mehrere Phasen des viralen Lebenszyklus zu regulieren101. Es wurde gezeigt, dass die im Omicron E-Protein gefundene T9I-Mutation diese Ionenkanalaktivität in vitro abschwächt102, obwohl ihre funktionellen Konsequenzen unklar sind. Obwohl ORF1ab zwei Drittel des SARS-CoV-2-Genoms ausmacht, bleibt es die Region, in der die Auswirkungen von Variantenmutationen am wenigsten verstanden werden. Eine Ausnahme bildet eine Deletion an den Positionen 106–108 innerhalb von NSP6, einer Mutation, die bei allen VOCs außer Delta konserviert ist. NSP6 ist ein Multipass-Transmembranprotein, das mit der Bildung des Coronavirus-Replikationsorganells verbunden ist – der ER-abgeleiteten Membranstruktur, die während der Infektion produziert wird und ein Kompartiment für die virale RNA-Replikation bereitstellt, das vor der angeborenen Immunität geschützt ist103. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass NSP6 Homodimere bildet und die Bildung eines „ER mit Reißverschluss“ vermittelt – schmale und exklusive Membrankanäle, die „Doppelmembranvesikel“ verbinden, die den primären Ort der viralen Genomreplikation darstellen103. Es wurde festgestellt, dass die 106–108-Deletion in NSP6 spezifisch die Bildung dieses ER mit Reißverschluss fördert, was auf eine mögliche wirtsspezifische Anpassung hinweist. Der genaue Mechanismus dieser Verstärkung muss noch geklärt werden, obwohl die Autoren der Studie postulierten, dass durch die Deletion eine mutmaßliche O-verknüpfte Glykosylierungsstelle entfernt wird. Derzeit bleibt unklar, warum bei Delta und einigen anderen Varianten diese Anpassung trotz der Leichtigkeit, mit der diese Löschung erfolgen kann, nie beobachtet wurde. Über die Struktur- und ORF1ab-Proteine ​​hinaus gibt es einige sehr begrenzte Hinweise auf adaptive Veränderungen in akzessorischen Proteinen, die später in diesem Aufsatz behandelt werden. Leider bleibt die experimentelle Charakterisierung von Nicht-Spike-Mutationen und allen damit verbundenen Anpassungen an den Menschen in SARS-CoV-2-Varianten weit hinter der des Spike-Proteins zurück. Dies ist auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen, darunter die Allgegenwärtigkeit der Pseudovirus-Technologie zur Untersuchung von Spike-Phänotypen im Vergleich zur technischen Komplexität der Reverse Genetik (normalerweise für virologische Studien von Nicht-Spike-Mutationen erforderlich) und die Knappheit von In-vitro-Systemen zur Untersuchung von Nicht-Spike-Mutationen -Spike-Proteine. Aus der aktuellen Arbeit geht klar hervor, dass Nicht-Spike-Anpassungen einen großen Beitrag zur Fitness und Pathogenität des Virus leisten, und die kontinuierliche Entwicklung von Systemen zur Untersuchung dieser Regionen ist für die laufende Forschung von entscheidender Bedeutung.

T-Zell-Reaktionen und Antigen-Flucht

T-Zellen sind ein wichtiger Teil der adaptiven Immunantwort auf eine SARS-CoV-2-Infektion, wobei bei den meisten infizierten Personen eine ausgeprägte CD4+-T-Zell- und CD8+-T-Zell-Reaktion beobachtet wird104. Mehrere Studien deuten auf eine wichtige Rolle der T-Zell-Immunität beim Schutz vor schwerem COVID hin-19, obwohl diese wahrscheinlich nuancierter und komplexer ist als das gut charakterisierte Korrelat neutralisierender Antikörperreaktionen zum Schutz vor Infektionen105,106. Obwohl CD4+-Helfer-T-Zell-Reaktionen wahrscheinlich allgemein wichtig für die Antikörperbildung sind, könnte die Bedeutung von T-Zellen bei der Verringerung der Schwere der Erkrankung in Szenarien, in denen neutralisierende Antikörper-Reaktionen abgeschwächt oder noch nicht nachweisbar sind, vergleichsweise wichtiger sein. Eine frühzeitige Induktion SARS-CoV-2-spezifischer T-Zellen wird bei leichten Infektionen häufiger beobachtet als bei schweren Infektionen107, und CD8+T-Zellen können besonders wichtig sein, um schwere Folgen bei Patienten mit B-Zell-Mangel zu reduzieren108. Darüber hinaus wird eine Woche nach der ersten Dosis des mRNA-BNT162b2-Impfstoffs (Pfizer–BioNTech) eine voll funktionsfähige CD8+-T-Zell-Antwort mobilisiert, zu einem Zeitpunkt, an dem neutralisierende Antikörper noch nicht vollständig induziert sind, was die Möglichkeit erhöht, dass eine frühe Impf- Der induzierte Schutz beruht möglicherweise hauptsächlich auf T-Zellen109.

Abb. 1|Eigenschaften von Aminosäuresubstitutionen oder -deletionen in ausgewählten besorgniserregenden SARS-CoV-2-Varianten

Angesichts der integralen Rolle von T-Zellen bei der SARS-CoV-2-Immunität besteht die Möglichkeit, dass selektiver Druck zum Entweichen von T-Zellen führt, obwohl das Ausmaß, in dem SARS-CoV-2-Mutationen T-Zellen beeinflussen, derzeit noch unklar ist schlecht verstanden. Funktionelle T-Zell-Reaktionen richten sich gegen mehrere Virusproteine, wobei das Ausmaß der Reaktion mit den Expressionsniveaus viraler Proteine ​​korreliert. Reaktionen auf Spike-Protein, N-Protein und M-Protein dominieren, wobei deutliche Reaktionen auch gegen ORF3a und die Nichtstrukturproteine ​​NSP3 und NSP12 beobachtet werden (Lit. 110). Da die T-Zell-Antwort auf Epitope im gesamten SARS-CoV-2-Genom abzielt, sind die Fußabdrücke des T-Zell-Entkommens breiter verteilt als durch Antikörper ausgelöste Veränderungen, die sich auf dominante Epitope des Spike-Proteins konzentrieren (Abb. 3). . Nur wenige Studien haben die Entwicklung innerhalb des Wirts innerhalb von T-Zell-Epitopen dokumentiert, was als direkter Beweis für das Entweichen von T-Zellen dienen würde. Mutationen innerhalb der CD8+-Epitope im N-Protein (M322I und L331F), M-Protein (L90F) und im Spike-Protein (L270F) wurden in einer Studie bei akuten Infektionen in Minderheitsvarianten festgestellt, was zum Verlust epitopspezifischer Epitope führte Antworten111. Längere SARS-CoV-2-Infektionen bei immungeschwächten Wirten bieten möglicherweise größere Chancen für das Entkommen von T-Zellen, ähnlich den ausführlich beschriebenen Beispielen bei HIV-1-Infektionen112. Das Auftreten der NSP3-T504P-Mutation, die zum Verlust einer CD8+-Epitop-Antwort führt, wurde bei mehreren Personen mit beeinträchtigter humoraler Immunschwäche, aber erhaltenen T-Zell-Antworten im Zusammenhang mit einer chronischen SARS-CoV-2-Infektion berichtet113, 114. Diese Ergebnisse beschränken sich auf wenige Fälle und verdeutlichen die Notwendigkeit prospektiverer Kohortenstudien, die das Risiko des T-Zell-Austritts bei bestimmten Patientenpopulationen systematisch bewerten. Mehrere Mutationen in immundominanten ORF3a- und N-Protein-CD8+-T-Zell-Epitopen, die zu einem vollständigen Erkennungsverlust führen, sind unabhängig voneinander in mehreren SARS-CoV-2-Linien aufgetreten115. Dazu gehört das N-Protein P13L, das in Omicron innerhalb eines B*27:05-beschränkten CD8+-Epitops vorhanden ist. Angesichts der Hypothese, dass VOCs bei chronischen Infektionen auftreten, ist es verlockend zu spekulieren, dass das Vorhandensein von P13L im Omicron VOC eine Selektion aufgrund des T-Zell-Drucks während einer chronischen Infektion widerspiegelt, zusätzlich zu der Konstellation von Spike-Mutationen, die wahrscheinlich durch den Antikörperdruck ausgelöst werden . L452R, das in Spike-Proteinen der Varianten Delta, Epsilon, Kappa und BA.4/BA.5 vorkommt, führt zum Verlust einer A*24:02-restricted CD8+-Antwort116. Die Spike-P272L-Substitution ist in mehreren Abstammungslinien weltweit aufgetreten und führt zum Verlust eines dominanten HLA A*02:01-beschränkten CD8+-Epitops117. Die Rolle, die T-Zellen neben der Antikörperumgehung und der erhöhten ACE2--Bindungsaffinität bei dieser Veränderung spielen, ist ungewiss. Weitere Spike-Mutationen in VOCs, die mit dem Verlust spezifischer CD4+-Reaktionen in Verbindung gebracht wurden, sind L18F, D80A und D215G in Beta sowie D1118H in Alpha118,119. Inwieweit diese Beobachtungen auch zufällige Auswirkungen auf T-Zell-Antworten mit durch andere Belastungen ausgelösten Mutationen darstellen, ist derzeit nicht bekannt. Trotz des Verlusts dieser spezifischen Reaktionen zeigen mehrere Studien, dass die durch Infektionen und Impfstoffe der ersten Generation induzierte Gesamt-T-Zell-Reaktion gegen die meisten VOCs erhalten bleibt105,118–120. Selbst die umfangreichen Mutationen im Omicron-Spike-Protein führen nur zu einer geringfügigen Reduzierung der gesamten CD4+- und CD8+-Antworten um weniger als 30 %, mit erheblicher interindividueller Variabilität119,120. Die meisten hochfrequenten Spike-CD4+-Epitop-Antworten konzentrieren sich auf diskrete Regionen des NTD, des Carboxyterminus und der Fusionsproteinregionen, nur sehr wenige auf die RBD110. Es gibt keine klaren Hotspots von Spike-CD8+-Epitopen110. Mutationen, die sich auf die Spike-RBD und NTD konzentrieren, die in vielen VOCs zu finden sind und von denen man annimmt, dass sie durch die Umgehung von Antikörpern und eine erhöhte ACE2--Bindungsaffinität verursacht werden, könnten daher einen begrenzten Einfluss auf die gesamte T-Zell-Reaktion haben. Somit sind die meisten T-Zell-Epitope in verschiedenen VOCs konserviert, und dies trägt wahrscheinlich dazu bei, dass die Wirksamkeit des Impfstoffs gegen Krankenhausaufenthalte und Todesfälle bei Omicron nach einer zweiten Dosis und nach einer dritten Dosis im Vergleich zu keiner Impfung erhalten bleibt121. Der andere Hauptgrund für die mäßige Auswirkung von Varianten auf die T-Zell-Immunität ist die Breite der erzeugten Reaktion, wobei jede Reaktion nach der Infektion auf 30–40 Epitope zunimmt110. Auf Bevölkerungsebene gibt es aufgrund mehrerer Polymorphismen in menschlichen HLA-Genen auch eine weitaus größere Heterogenität in der T-Zell-Antwort als in der Antikörperimmunität. Auf individueller Ebene wurde jedoch bei etwa 15 % der genesenen und geimpften Spender eine signifikante Verringerung der Spike-spezifischen CD8+-Reaktionen auf Omicron berichtet117, wobei in einer anderen Studie ein CD{{88}-Verlust von mehr als 50 % festgestellt wurde } T-Zell- und CD8+ T-Zell-Reaktionen bei etwa 20 % der getesteten Personen122. Obwohl die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse durch kleine Stichprobengrößen und die HLA-Verteilung der untersuchten Populationen begrenzt ist, verdeutlicht sie dennoch den möglichen Einfluss von VOCs auf T-Zell-Reaktionen bei bestimmten Personen, die nur durch Impfung eine Spike-spezifische Immunität aufweisen. Es scheint wahrscheinlich, dass die Umgehung von Antikörpern und die erhöhte Übertragbarkeit weiterhin die größeren Treiber für die Entstehung von VOCs sein werden als die signifikante Entweichung von T-Zellen. Ob es im Laufe der Zeit zu einem langsamen und sequenziellen Verlust von CD8+-Epitopen kommen wird, ähnlich wie bei der Langzeitanpassung bei der H3N2-Influenza, ist schwer vorherzusagen97. Das Entweichen von T-Zellen kann über verschiedene Mechanismen erfolgen98. Aminosäureveränderungen innerhalb von Epitopen oder flankierenden Regionen können die Antigenverarbeitung stören, und Veränderungen an Ankerresten können die Bindung des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) an Epitope beeinträchtigen123. Beide Mechanismen können zu einem irreversiblen Verlust der Reaktionsfähigkeit der T-Zellen auf ein bestimmtes Epitop führen. Veränderungen, die die Bindung des T-Zell-Rezeptors an den Peptid-MHC-Komplex beeinträchtigen, können dagegen zu einem teilweisen oder vollständigen Entweichen führen. Dieses letztere Szenario könnte auch durch De-novo-T-Zell-Antworten unter Verwendung alternativer T-Zell-Rezeptor-Repertoires überwunden werden, wie zuvor bei HIV-Infektionen beschrieben124.

Neben dem möglichen Entweichen von T-Zellen reguliert SARS-CoV-2 wie viele andere Viren auch direkt die MHC-Klasse-I-Expression (MHC-I) auf infizierten Zellen herunter, um der T-Zell-Erkennung zu entgehen, was am besten für das akzessorische Protein ORF8 beschrieben wird ( Ref. 125,126). Es wurde auch berichtet, dass ORF7a (sowie ORF3a und ORF6 (Ref. 127,128)) MHC-I herunterreguliert (Ref. 128,129), obwohl unklar ist, ob dies ein spezifischer Effekt oder lediglich das Ergebnis einer unspezifischen Golgi-Fragmentierung ist130. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass häufige Substitutionen in VOCs die Fähigkeit von ORF8, die MHC-I-Expression zu unterdrücken, nicht verändern, mit Ausnahme eines vorzeitigen Stoppcodons an Aminosäure 27 in Alpha, was zur Expression einer verkürzten, nicht funktionellen Form von ORF8 führt (Ref. 126,131). Trotz der Verkürzung von ORF8 reguliert Alpha im Zusammenhang mit einer Infektion immer noch die MHC-I-Expression herunter, was darauf hindeutet, dass diese Variante, oder möglicherweise SARS-CoV-2 allgemeiner, redundante Mechanismen entwickelt hat, um diesen Signalweg zu hemmen126.

Abb. 2|Furin-Spaltungsstelle und Variantenerfolg

Angeborene Immunität und SARS-CoV-2-Varianten

Die angeborene Immunität ist ein integraler Bestandteil der Abwehr des Wirts gegen Krankheitserreger und spielt eine Schlüsselrolle bei der frühen Viruskontrolle und der Abstimmung adaptiver Immunantworten. Angeborene Immunantworten sind besonders kritisch gegen neuartige Viren, wie z. B. zoonotische Krankheitserreger, für die es normalerweise keine bereits bestehende adaptive Immunität gibt. Es ist überraschend, dass neuartige Zoonoseviren trotz der kürzlich erfolgreichen Replikation und Übertragung bei einer entfernt verwandten Wirtsspezies mit ihrem typischerweise divergierenden angeborenen Immunsystem eine wirksame Ausbreitung zwischen Menschen durch einen wirksamen Antagonismus der angeborenen Wirtsabwehr bewirken. Eine Folge der Robustheit des angeborenen Immunsystems des Menschen ist, dass der Anteil zoonotischer Viren, die später Pandemien auslösen, äußerst gering ist und Eigenschaften, die sich bei den SARS-CoV-2-Reservoirspezies entwickelt haben, insbesondere der generalistische Wirtstropismus ( (zu der zufällig auch Menschen gehörten) in Verbindung mit dem Erwerb seines FCS im Spike-Protein, möglicherweise in einer Zwischenwirtsspezies, waren entscheidende Merkmale für den Ausbruch der COVID-19-Pandemie. Bemerkenswert ist, dass sich das verwandte SARS-Virus SARS-CoV trotz seiner hohen Übertragbarkeit nicht in der menschlichen Bevölkerung etabliert hat. Seine Ausrottung wird im Vergleich zu SARS-CoV auf eine geringere asymptomatische Ausbreitung zurückgeführt-2, was seine Identifizierung erleichtert Infektionen. Wichtig ist, dass mit dem Auftauchen der SARS-CoV-2-VOCs klar geworden ist, dass sie Anpassungen erwerben, um Menschen effizienter zu infizieren, und dies geschieht teilweise durch eine verstärkte Umgehung des angeborenen Immunsystems. Tatsächlich haben Alpha133,134 und neuere VOCs77,135,136 eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Interferonen entwickelt, was im Einklang damit steht, dass dies ein entscheidender selektiver Druck für die Virusübertragung beim Menschen ist. Überraschenderweise haben die Alpha- und Omicron-Unterlinien BA.4 und BA.5 dies teilweise dadurch erreicht, dass sie die Expression viraler Proteine, die die angeborene Immunität unterdrücken, insbesondere des Proteins ORF6, hochregulieren, anstatt sich anzupassen, um menschliche Proteine ​​spezifisch zu antagonisieren (Lit. 77). ORF6 hemmt den nuklearen Transport von Transkriptionsfaktoren, einschließlich STAT1 und IRF3 (Lit. 137), die die Expression antiviraler Proteine ​​und löslicher entzündungsfördernder Mediatoren steuern. Alpha hat auch die Expression von ORF9b (das die Signalübertragung stromabwärts der RNA-Erkennung hemmt138) und des N-Proteins (das virale RNA sequestriert, um die Aktivierung von Erkennungsmechanismen zu verhindern98) sowie die De-novo-Expression von N*/N.iORF3 – dem Aminoterminal – verstärkt verkürzte Form des N-Proteins, das einen gewissen Interferon-Antagonismus zeigt, aber in geringen Mengen exprimiert wird98. Erhöhte Mengen dieser Proteine ​​sind wahrscheinlich das Ergebnis von Mutationen in regulatorischen Regionen, die die subgenomische RNA-Synthese und Proteinexpression modulieren. Dies unterstreicht die Bedeutung von Veränderungen außerhalb des Spike-Proteins für die Bestimmung der VOC-Eigenschaften, insbesondere in regulatorischen Regionen. Entscheidend ist, dass Mutationen in der Kozak-Sequenz des N-Proteins, von denen erwartet wird, dass sie die Expression des Alpha-N-Proteins und des überlappenden Proteins ORF9b beeinflussen, auch in den dominanten VOCs Delta und Omicron auftreten, ihre volle Auswirkung auf den angeborenen Immunantagonismus in diesen VOCs muss jedoch noch bestimmt werden . Der Zusammenhang zwischen SARS-CoV-2 und der angeborenen Immunität ist äußerst komplex. Beispielsweise scheint der virale Antagonist ORF9b durch Phosphorylierung durch Wirtskinasen negativ reguliert zu werden, was darauf hindeutet, dass seine angeborene Immunhemmung irgendwann während der Infektion ausgeschaltet werden könnte, vielleicht sobald Wirtsreaktionen in infizierten Zellen ausgelöst werden133. Ein solcher entzündlicher Schaltmechanismus, der im Wesentlichen die Reaktionen des Wirts auf eine Infektion reguliert, könnte durch Veränderung der Zellaktivierung die Symptomatik und die anschließende Virusausbreitung vorantreiben.

Bisher wurde vermutet, dass mindestens 15 SARS-CoV-2-Proteine ​​zum Antagonismus angeborener Reaktionen beitragen (ausführliche Übersicht an anderer Stelle139,140). Diese Proteine ​​wurden typischerweise über Reporter-Screens identifiziert, bei denen das interessierende SARS-CoV-2-Protein während einer simulierten in vitro angeborenen Immunantwort exprimiert und seine Fähigkeit, die Reaktion zu antagonisieren, bewertet wird. Solche Experimente liefern normalerweise keine mechanistischen Erkenntnisse, sind aber wirksam bei der Entdeckung neuer Proteinfunktionen. Mehrere der VOCs weisen Aminosäureveränderungen in vielen der Proteine ​​auf, die als Antagonisten des angeborenen Immunsystems involviert sind, darunter NSP1, NSP3, NSP6, ORF3a, ORF6, ORF7b, ORF8 und N-Protein. Ob diese kodierenden Mutationen Anpassungen widerspiegeln, um die angeborene Immunität des Menschen besser zu bekämpfen, muss in den meisten Fällen noch geklärt werden.

Darüber hinaus ist der Beitrag dieser Proteine ​​zum VOC-Phänotyp kaum bekannt, da dies die sorgfältige Erzeugung isogener Mutanten mithilfe umgekehrter Genetik und die Bewertung ihrer Auswirkungen auf Replikation, Interferonproduktion und Empfindlichkeit erfordert. Die Alpha- und Omicron-VOCs reduzieren nicht nur die Induktion von Interferon, sondern sind aufgrund ihrer antiviralen Wirkung auch resistenter gegen Hemmung126,133–135,141. Dies wurde am besten als Zusammenhang mit Spike-Anpassungen beschrieben, die die Empfindlichkeit gegenüber Interferon-induzierten Transmembran-Restriktionsfaktoren (IFITM) verringern76,134,142. Die genaue Wirkung von IFITM-Proteinen während der SARS-CoV-2-Replikation ist umstritten, wobei einige Studien zeigen, dass IFITM-Proteine ​​den zellulären Eintritt von SARS-CoV-2 hemmen, ähnlich wie bei Influenza19,76,134,142, während andere deuten darauf hin, dass sie in manchen Zusammenhängen die Infektion verstärken, ähnlich wie für OC43 und HKU1 beschrieben (Ref. 76,134,143–145). Die genaue Rolle von IFITM-Proteinen ist wahrscheinlich kontextspezifisch, wie z. B. der bestimmte Eintrittsweg, den ein bestimmtes Virus in einen bestimmten Zelltyp oder eine bestimmte Zelllinie verwendet, die Verwendung von Lebendviren gegenüber Pseudoviren und die Menge des exprimierten IFITM-Proteins. Mitglieder der IFITM-Familie sind kleine, Interferon-stimulierte Transmembranproteine, die mit verschiedenen Zellmembranen assoziiert sind; Menschliches IFITM1 ist im Allgemeinen mit Zelloberflächenmembranen assoziiert, wohingegen IFITM2 und IFITM3 eher in späten bzw. frühen Endosomen lokalisiert sind76,146. Der genaue Mechanismus, durch den IFITM-Proteine ​​den Viruseintritt beeinflussen, ist nicht vollständig geklärt, es wird jedoch angenommen, dass die Hemmung der Fusion viraler Glykoproteine ​​mit Wirtsmembranen eine Rolle spielt147,148. Es wurde gezeigt, dass mehrere VOCs unterschiedlich empfindlich auf die Hemmung oder Verstärkung des IFITM-Proteins reagieren, was häufig mit bestimmten Eintrittswegen oder Phänotypen der Furinspaltung verbunden ist. Beispielsweise scheint Omicron, das beim endosomalen Eintritt effizienter ist als frühe Varianten und andere VOCs, eine stärkere Hemmung (oder in einigen Fällen Verstärkung) durch endosomale IFITM-Proteine ​​zu zeigen, obwohl dies offenbar stark vom verwendeten Zellsystem abhängt32, 76.145. Dies ist möglicherweise darauf zurückzuführen, dass Omicron entweder die angeborene Umgehung aufgrund der adaptiven Immunitätsvermeidung gefährden muss, insbesondere im Zusammenhang mit impfstoffinduzierten Spike-Antikörpern, oder sich anpassen muss, um IFITM-Proteine ​​als Cofaktoren für den Eintritt zu verwenden. Es ist noch nicht klar, wie ein verstärkter Antagonismus der angeborenen Immunität die Virusübertragung beeinflussen könnte. Wir nehmen an, dass die Fähigkeit von SARS-CoV-2, sich effizient zu verbreiten, eng mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, angeborene Immunantworten in den ersten Zellen, die in den Atemwegen auf das Virus treffen, zu umgehen und zu antagonisieren. Tatsächlich wird erwartet, dass die Effizienz von Infektionsereignissen die Virusausbreitung über die Atemwege und damit die Wahrscheinlichkeit beeinflusst, dass es überhaupt zu einer produktiven Infektion kommt. Es hat sich gezeigt, dass Typ-I-Interferon-Reaktionen für die Bestimmung der Infektionseffizienz und des Infektionsergebnisses bei anderen Viren wichtig sind und für die lentivirale Infektion von Makaken gut charakterisiert wurden149.

Schließlich bedeutet die Tatsache, dass sich derzeit jede VOC unabhängig von einem zu Beginn der Pandemie zirkulierenden Vorfahrenvirus entwickelt hat, dass jede VOC einen anderen Mutationsweg eingeschlagen hat, um unterschiedliche Anpassungen an den Menschen zu erlangen. Infolgedessen könnten sich VOCs oder tatsächlich andere Varianten von SARS-CoV-2 möglicherweise rekombinieren, um unabhängig kodierte Anpassungen und damit phänotypische Vorteile verschiedener Genomvarianten zu vereinen (Kasten 2).

Abb. 3|Möglicher Einfluss von SARS-CoV-2-Varianten auf T-Zell-Reaktionen und die angeborene Immunität.

Antigenabstand bei der Bestimmung von Übertragung und Fitness

Die sich ständig ändernde Immunität der Bevölkerung schafft eine dynamische Fitnesslandschaft für Virusvarianten, da ihre Fitness sowohl von der erworbenen Immunität als auch von ihrer Reihe einzigartiger Mutationen abhängt. Obwohl Komplexitäten wie die Breite und Dauer der Immunität wichtige Überlegungen sind150,151, führt die Gesamtzahl der Menschen, die durch Infektion und/oder Impfung SARS-CoV-2 ausgesetzt sind, dazu, dass die Bevölkerung viel weniger anfällig für die meisten zirkulierenden ( und vergangener) Varianten mit einer immer geringeren Zahl immunologisch naiver, voll anfälliger Wirte (Abb. 4). Zu Beginn der COVID-19-Pandemie, als der Anteil naiver Wirte am größten war, gab es im Vergleich zu Wildtyp-Varianten nur einen geringen evolutionären Vorteil der Antigen-Neuheit. Stattdessen wurden bei der Selektion Varianten bevorzugt, die in der Lage sind, den Fortpflanzungserfolg durch Anpassung intrinsischer biologischer Merkmale zu maximieren, wie z. B. der durch D614G verursachten Konformationsänderung im Spike-Protein, der definierenden Mutation der PANGO-Linie B.1 oder dem verstärkten Furin-Spaltungsphänotyp in Verbindung mit einer erhöhten ACE2-Bindung Ausgestellt von Alpha27,29. Mit zunehmender Immunität in der Wirtspopulation spielte die antigenische Neuheit einer Variante im Vergleich zu intrinsischen biologischen Veränderungen eine immer wichtigere Rolle für ihren Fortpflanzungserfolg152. Anschließend setzte sich die Delta-VOC weltweit durch und verdrängte frühere Varianten in Ländern mit teilweise immunisierten Bevölkerungsgruppen mit mäßiger bis hoher Durchimpfungsrate23.153. Daten zur Virusneutralisierung deuteten auf ein mäßiges Entkommen des Immunsystems aus neutralisierenden Antikörpern durch Delta VOC23,37–39 hin, und Daten zur Wirksamkeit des Impfstoffs deuteten darauf hin, dass die Antigenneuheit nicht der Hauptgrund für die erhöhte Übertragbarkeit war40–42,154,155, was darauf hindeutet, dass die hohe Fitness von Delta eher das Ergebnis intrinsischer Eigenschaften war virale Eigenschaften wie die Optimierung der Spike-Furin-Spaltung22,23,69. Im Vergleich zu früheren Varianten zeigte Omicron einen beispiellosen Grad an Antigenneuheit31,33,34, der wohl mit einem grippeähnlichen Antigenverschiebungsereignis vergleichbar ist51. Die „Verschiebung“ hier, die Anhäufung von Mutationen, die zur Antigendistanz beitragen, tritt wahrscheinlich zumindest teilweise im Zusammenhang mit chronischen Infektionen oder chronischen Infektionen auf (Kasten 1). Ein Vergleich der Übertragungsdynamik in geimpften und ungeimpften Haushalten hat gezeigt, dass die Immunflucht eine entscheidende Komponente der erhöhten Übertragbarkeit von Omicron (BA.1) im Vergleich zu Delta während ihrer Zeit der gemeinsamen Zirkulation war86.

Abb. 4|Dominante SARS-CoV-2-Varianten, Impfungen, Infektionen und Todesfälle seit Anfang 2020 im Vereinigten Königreich

Die Omicron-Unterlinie BA.2 hat sich als noch leistungsfähiger erwiesen, sowohl ungeimpfte als auch geimpfte Personen zu infizieren, was möglicherweise auf ähnliche Immunevasivitätseigenschaften wie BA.1 zurückzuführen ist, jedoch eine höhere intrinsische Übertragbarkeit aufweist156. In jüngster Zeit haben BA.4, BA.5, BA.2.75 und ihre Unterlinien nicht nur eine noch größere Umgehung der Immunität als Prä-Omicron-Varianten gezeigt, sondern auch ein Entgehen der Immunität, die durch eine frühere Infektion mit Omicron, insbesondere BA.1, erzeugt wurde (Ref. 46). –49,157–159). Dies wurde größtenteils auf Mutationen an antigenisch wirksamen RBD-Positionen zurückgeführt, insbesondere L452R und F486V im Beispiel von BA.4/BA.5 (Lit. 160). Obwohl das Potenzial für eine weitere Optimierung von SARS-CoV-2 für die Übertragung innerhalb des Menschen bestehen bleibt, scheint es nun wahrscheinlich, dass die antigenische Neuheit und die Immunevasivität neu auftretender Varianten der wichtigste Faktor für die Variantentauglichkeit und den evolutionären Erfolg in der Zukunft sein werden . Daher ist das Verständnis der Komplexität des Kreuzschutzes zwischen Varianten eine wichtige Forschungspriorität.

Relativer Schweregrad der SARS-CoV-2-Varianten

Es ist wichtig zu verstehen, wie sich die Virulenz von SARS-CoV-2-Varianten als Reaktion auf sich ändernden Selektionsdruck entwickeln könnte. Die Virulenz von Krankheitserregern trägt neben Immunität, individueller Anfälligkeit, Krankheitsprädisposition und anderen Wirtsfaktoren maßgeblich zur Schwere der Erkrankung bei und wird in der Evolutionsliteratur als erhöhte Morbidität und Mortalität von Individuen aufgrund einer Infektion definiert. Die Virulenz nimmt in der Wirtspopulation nicht unbedingt mit der Zeit ab, vielmehr zeigen Modellierungsdaten im Allgemeinen einen Kompromiss zwischen Übertragungsrate und Virulenz161,162. Die Vorhersagbarkeit der Virulenzentwicklung wird jedoch durch mehrere Mechanismen erschwert, darunter Konkurrenz innerhalb des Wirts, veränderte Übertragungswege und Tropismus sowie Wechselwirkungen mit dem Immunsystem. Beispielsweise können wiederholte epidemische Wellen, die für einen sich antigenisch entwickelnden Krankheitserreger charakteristisch sind, zu einer höheren Virulenz des Krankheitserregers führen163. Die Beurteilung der relativen Virulenz von SARS-CoV-2-Varianten anhand der Krankheitsschwere beim Menschen ist aufgrund des sich ändernden Immunstatus und der Entwicklung medizinischer Interventionen während der Pandemie eine Herausforderung, obwohl es möglich ist, die Krankheitsschwere von Varianten zu vergleichen, die dieselben infiziert haben Bevölkerung innerhalb eines bestimmten Zeitraums164. Dieser Ansatz deutet auf eine Inkonsistenz in der Richtung der Änderung der Krankheitsschwere zwischen aufeinanderfolgenden dominanten SARS-CoV-2-Varianten hin: Die erfolgreichen Varianten zeigten eine erhöhte Krankheitsschwere, als Alpha B.1.177 ersetzte und als Delta Alpha ersetzte, was mit relativen Veränderungen in korrelierte Übertragbarkeit164. Im Gegensatz dazu zeigte Omicron in der Zeit, in der es zusammen mit Delta existierte, eine geringere Krankheitsschwere, ein Rückgang, der offenbar eine komplexe Kombination von Faktoren widerspiegelt, darunter sowohl höhere Infektionsraten bei Personen mit einem gewissen Grad an Vorinfektion als auch eine intrinsisch geringere Virulenz164– 168. Zu den vorgeschlagenen Erklärungen für die geringere Schwere der Erkrankung bei Omicron-Infektionen gehören eine verringerte Fusogenität des Spike-Proteins, die zu einer geringeren Gewebeschädigung führt, und ein veränderter Tropismus, der stärker auf die oberen Atemwege beschränkt ist (aufgrund der veränderten Verwendung von TMPRSS2)32,75,78,79. Diese früheren Studien verglichen die Virulenz von Varianten, die in derselben Population vorkommen, konnten jedoch nicht die „intrinsische“ Virulenz nicht überlappender Varianten bestimmen, die in Populationen mit unterschiedlichem Immunstatus, wie Alpha und Omicron, zirkulierten. Da der Immunstatus eines Individuums neben der Wahrscheinlichkeit einer Infektion auch die Schwere der Symptome beeinflusst, hat der Antigen-„Abstand“ zwischen früherer Exposition und einer divergierenden Variante das Potenzial, den Ausbruch der Krankheit bei einem ansonsten geschützten Individuum zu erleichtern, was das bedeutet Potenzial für Abweichungen zwischen dem inhärenten Schadenspotenzial und der tatsächlichen Virulenz bei infizierten Personen.

Kasten 3

Fitness und Antigenität

Die darwinistische Fitness209, die üblicherweise nur als „Fitness“ bezeichnet wird, unterscheidet sich von der replikativen Fitness: die Fähigkeit eines Virus, infektiöse Nachkommen zu produzieren, die experimentell in kultivierten Zellen, in Gewebekulturen oder innerhalb einzelner Wirte gemessen wird210,211. Im Gegensatz dazu ist die umfassendere Definition von Fitness der Fortpflanzungserfolg und daher stark kontextabhängig und variiert häufig im Laufe der Zeit und zwischen den Orten. Die Eignung einer bestimmten Variante des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hängt vom sich ändernden Immunprofil der Wirtspopulation ab, in der sie zirkuliert, und der Erfolg einer einzelnen Variante hängt davon ab Eigenschaften konkurrierender Varianten innerhalb der Viruspopulation und stochastische Probenahmeprozesse. Wenn die Immunität in der Wirtspopulation zunimmt, können die Bedingungen dazu führen, dass eine zuvor hochgradig übertragbare Variante, beispielsweise eine immunnaive Population, im Vergleich zu weiter entwickelten Varianten nun weniger fit ist (Abb. 4b). Obwohl die intrinsische Übertragbarkeit somit nur auf den biologischen Eigenschaften des Virus basiert, hängt die tatsächliche Übertragbarkeit von diesen Eigenschaften im Zusammenhang mit der Immunität der Bevölkerung ab, einschließlich des Zusammenspiels der Immunität des Wirts gegenüber früheren Expositionen, der Antigenität verschiedener Varianten und stochastischer Effekte. Darüber hinaus ist es zwar möglich, dass sich Varianten in ihrer relativen Antigenität – dem Grad der von ihnen stimulierten Immunantwort – unterscheiden, doch ist die Variation im Grad der antigenen Ähnlichkeit mit anderen Varianten in der Regel von größerer Bedeutung. Wenn die Immunität in der Wirtspopulation zunimmt, kann der Antigenabstand einer Variante zu zuvor zirkulierenden Varianten ihre Fähigkeit zur Infektion, Replikation innerhalb und Ausbreitung zwischen Wirten bestimmen. Die Entwicklung der Antigenneuheit wird daher zum entscheidenden Faktor für den Fortpflanzungserfolg und die Fitness der Variante.

Ein ergänzender Ansatz zur Messung der Schwere von SARS-CoV-2-Varianten umfasst die Verwendung von Tiermodellen (zuvor ausführlicher untersucht). Zu den Tiermodellen gehörten naive Nagetiere wie transgene Mäuse, die menschliches ACE2 unter der Kontrolle des Keratin-18-Promotors exprimieren ( reichlich in Epithelzellen exprimiert170) oder Hamster, deren nativ exprimierte ACE2-Proteine ​​von allen aktuellen SARS-CoV-2 VOCs effizient genutzt werden32,171. Die Pathogenität in diesen Nagetiermodellen wird am häufigsten als Funktion des prozentualen Gewichtsverlusts gemessen, manchmal Neben der Verwendung von Überlebenskurven und Messungen der Lungenfunktion haben Modelle weitgehend äquivalente Schweregraddaten aus epidemiologischen Studien am Menschen rekapituliert, beispielsweise dass Delta pathogener ist als frühere Varianten und Omicron weniger pathogen als Delta32,69,75,173,174. Die Modelle haben dies jedoch getan Es gibt mehrere Einschränkungen, die durch aktuelle epidemiologische Erkenntnisse aus Hongkong veranschaulicht werden, die darauf hindeuten, dass die Omicron-Unterlinie BA.2 eine Krankheitsschwere aufweist, die der der Varianten der ersten Welle ähnelt175, wohingegen Nagetiermodelle im Allgemeinen zeigen, dass Omicron weniger schwerwiegend ist als frühere Varianten32,75,173,174,176. Diese Inkonsistenz könnte möglicherweise durch die anhaltende Anpassung von SARS-CoV-2 an menschliche Wirte erklärt werden, was zu einer gleichzeitigen Anpassung weg von Nagetieren und anderen Tiermodellen führt32,80,177,178. Der Schweregrad der Erkrankung nach einer SARS-CoV-2-Infektion korreliert mit mehreren Risikofaktoren, darunter fortgeschrittenem Alter, männlichen klinischen Morbiditäten wie Fettleibigkeit und Immunschwäche sowie mehreren Entzündungsmarkern179. Wie an anderer Stelle besprochen, haben sich mehrere neuere genetische Studien auf Merkmale konzentriert, die erklären könnten, warum manche Personen anfälliger für SARS-CoV-2-Infektionen sind und andere schwerwiegendere Symptome entwickeln. Es besteht jedoch ein dringender Bedarf, diese Erkenntnisse mit Daten zu spezifischen Varianten und Interventionen (d. h. Impfstoffen, Arzneimitteln sowie monoklonalen und monoklonalen Antikörpern) zu kombinieren, die sich direkt auf die beobachteten Phänotypen auswirken könnten179. Darüber hinaus sind Krankenhausaufenthalte oder Tod zwar die häufigsten und am einfachsten messbaren Folgen akuter Infektionen, doch auch die schwieriger zu messenden Folgen unterscheiden sich stark zwischen den Varianten, wie z. B. der primären Symptomatik181 oder dem postakuten COVID-19-Syndrom, obwohl diese wahrscheinlich sind unterscheiden sich auch stark je nach vorherigem Immunstatus.

Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem

Abschluss

SARS-CoV-2 zirkuliert seit drei Jahren in der menschlichen Bevölkerung und infiziert Hunderte Millionen Menschen. Es bleibt jedoch ein relativ neues menschliches Virus, das sich weiterentwickelt und Anpassungen an seine neue Wirtsspezies erwirbt. Beispiellose SARS-CoV-2-Genomsequenzdatensätze, die weltweit generiert wurden, haben Hinweise auf vorteilhafte Mutationen ergeben, die in Echtzeit-Laborexperimenten durchgeführt wurden, um die intrinsischen Eigenschaften der Interaktionen zwischen dem Virus und dem Wirt besser zu verstehen. Obwohl wir über dieses außergewöhnliche Verständnis der SARS-CoV-2-Biologie verfügen, ist die Virusfitness äußerst dynamisch und die Fähigkeit von SARS-CoV-2, die menschliche Bevölkerung zu infizieren, zu vermehren und sich unter ihr auszubreiten, hängt davon ab explizit auf den spezifischen Immunkontext zu verschiedenen Zeiten der Pandemie. Derzeit ist Omicron weltweit dominant, wobei Infektionen durch die aufkommenden Unterlinien BA.2 und BA.5 verursacht werden. Obwohl sich unser Verständnis von SARS-CoV-2 verbessert, ist die Virusentwicklung von Natur aus unvorhersehbar, und ein wahrscheinliches Zukunftsszenario ist die Entstehung eines neuen VOC, das sich antigenisch und möglicherweise phänotypisch von den frühen Formen von Omicron unterscheidet. Gleichzeitig nimmt die Immunität der Bevölkerung gegen SARS-CoV-2 weiter zu und könnte durchaus kompensieren, wenn in Zukunft eine Variante mit höherem Schweregrad auftritt, die zu einer milderen akuten Erkrankung führt. Alle VOC-Vorläufer haben sich aus einem angestammten Prä-VOC-Virus entwickelt, das während der ersten Welle der Pandemie vorhanden war, und haben unterschiedliche, aber oft konvergente Wege eingeschlagen, um Menschen effizienter zu infizieren und sich unter ihnen zu verbreiten sowie Antikörpern, T-Zell-gesteuerter Immunität usw. zu widerstehen angeborene Immunität. Die erforderlichen Anpassungen sind, wie wir in diesem Aufsatz besprochen haben, eine Mischung aus Veränderungen des Wirts durch intrinsische Viruseigenschaften und dem Entkommen der angeborenen oder adaptiven Immunität (Kasten 3). Die vorherrschende Hypothese ist, dass Varianten von chronischen Infektionen bei immungeschwächten Personen herrühren, bei denen das Virus aufgrund einer beeinträchtigten Immunfunktion in der Lage ist, eine anhaltende Infektion zu etablieren67. Diese Funktion erklärt den sprunghaften Wandel der scheinbar schnellen Entwicklung, der vor dem Auftreten neuer Varianten beobachtet wurde67,183,184. Es sollte jedoch beachtet werden, dass zukünftige Varianten wahrscheinlich direkt von früheren oder zeitgenössischen VOCs abgeleitet werden, wie zuletzt durch die Flut von Omicron-Varianten der „zweiten Generation“ veranschaulicht, die von BA.2 abgeleitet sind, wie z. B. BA.2.75, BJ.1, und BA.2.,10.4 (Ref. 185). Während die Intralineage-Rekombination dem Virus die Möglichkeit bietet, additive Anpassungen und phänotypische Vorteile aus entfernt verwandten zirkulierenden Varianten zu erzielen, hatten Rekombinationen vor dem Auftreten von XBB derzeit nur einen geringen Einfluss auf den Verlauf der Pandemie (Kasten 2). Darüber hinaus gibt es zwar derzeit nur sehr begrenzte Belege für die Etablierung einer langfristigen Zirkulation und Evolution bei Tierreservoirarten, dennoch ist eine intensive und aktive Überwachung anfälliger Arten erforderlich, da umgekehrte Zoonose dokumentiert wird4,5,186. Es gibt viele Länder mit geringer Sequenzierungskapazität oder Orte mit zuvor guter Überwachung, die die Sequenzierung reduzieren oder ganz auslaufen lassen. Dies ist problematisch, da ein Mangel an genomischer Überwachung dazu führen wird, dass zukünftige Varianten viel später entdeckt werden oder in geringen Mengen zirkulieren könnten, bevor sie überhaupt entdeckt werden. Es besteht daher Bedarf an einer umfassenden und gerechten Überwachung, um potenzielle neue VOCs unter diesen Personen und Gemeinschaften schnell zu erkennen, bevor sie sich weiter ausbreiten.

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