Die Ursache der chronischen Nierenerkrankung (CKD) – Anämie

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TEIL Ⅰ: Proteinurische chronische Nierenerkrankung ist mit einer veränderten Lebensdauer, Verformbarkeit und Stoffwechsel der roten Blutkörperchen verbunden

Rosi Bissinger, Travis Nemkov & et al.

Die Entwicklung vonAnämieist eine typische Komplikation für Fortgeschrittenechronisches Nierenleiden(CKD) und ist mit einer eingeschränkten Lebensqualität verbunden¹und erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse²und Krankenhausaufenthalt,³sowie kognitiver Verfall.⁴Die Schwere derAnämiewurde als unabhängiger Prädiktor für die Sterblichkeit sowohl bei dialyse- als auch bei nicht-dialyseabhängiger CKD angesehen (chronisches Nierenleiden) Patienten.⁵Die Pathophysiologie der Nierenerkrankung – assoziiertAnämieist komplex und beinhaltet Eisen- und Erythropoietin (EPO)-Mangel bei einer leichten Entzündung, die wiederum die normale Erythropoese bei CKD beeinträchtigt (chronisches Nierenleiden) Patienten.⁶Bei fortgeschrittener CKD (chronisches Nierenleiden), ist die EPO-Response im Verhältnis zum Grad derAnämie.^7,8 Die hohe Prävalenz von begleitendem Eisenmangel bei CNI (chronisches Nierenleiden) ist eine Folge einer gestörten Eisenhomöostase.⁹ Ein vernachlässigter Mechanismus des Eisenverlusts bei CNE (chronisches Nierenleiden) ist eine Proteinurie, die zu Harnverlusten von transferringebundenem Eisen (bis zu 0,3 mg/d) führen kann, wenn die Proteinurie den nephrotischen Bereich erreicht.¹⁰Ein weiterer Faktor, von dem angenommen wird, dass er dazu beiträgtAnämiebei CNI (chronisches Nierenleiden) patients is the shortened lifespan of red blood cells (RBCs), first described >Vor 60 Jahren.^6,11,12

Nutzen von Cistanche: Behandlung von Nierenerkrankungen und Verbesserung der Nierenfunktion

Eine kürzlich durchgeführte Studie mit einem Kohlenmonoxid-Atemtest zeigte, dass die Lebensdauer der roten Blutkörperchen bei Patienten mit CNE im Stadium 1 von 120 Tagen fortschreitend abnahm (chronisches Nierenleiden) bis 60 Tage bei Patienten mit CKD im Stadium 5 (chronisches Nierenleiden).¹³ Insbesondere die Transfusion allogener Erythrozyten von gesunden Spendern an CNE (chronisches Nierenleiden)-Patienten folgte eine rasche Clearance der transfundierten Erythrozyten ohne Anzeichen einer Hämolyse.¹²Ein plausibler Mechanismus für diese Beobachtung könnte die Stimulierung des Apoptose-ähnlichen Zelltods in kernlosen Erythrozyten sein, was auf ein Verletzungsmuster hinweist, bei dem die Integrität der Zellmembran nicht beeinträchtigt wird und der zytoplasmatische Inhalt intakt bleibt.¹⁴Erythrozyten, die dem Zelltod unterliegen, weisen verschiedene morphologische Veränderungen auf, die aus Zytoskelettschäden resultieren, wie z. B. Bildung von Oberflächenbläschen, Verlust der Membranelastizität und/oder zelluläre Dehydratation.¹⁵Auf molekularer Ebene ist der Tod der Erythrozyten mit einer intrazellulären Ca2þ-Ansammlung, einem veränderten zellulären Energiestatus und einem Zusammenbruch der Phospholipidasymmetrie verbunden, was letztendlich zur Externalisierung von Phosphatidylserin (PS) auf der äußeren Plasmamembran führt.^15,16Als Folge erkennen Makrophagen und spezialisierte dendritische Zellen schnell PS-externalisierte RBCs, was zu Erythrose-Phagozytose und ihrem Abbau in Milz und Leber führt.¹⁷Aufgrund der verwirrenden Pathophysiologie vonNierenerkrankung-damit verbundenenAnämiebeim Menschen sind Tierversuche gerechtfertigt, um die beitragenden Mechanismen zu bestimmen. Doxorubicin-induzierte Nephropathie (DIN) bei 129S1/SvImJ-Mäusen¹⁸und Mäuse mit induzierbarem Podocin-Mangel (Nphs2Dipod)¹⁹sind 2 Modelle, die durch die Induktion einer Proteinurie im nephrotischen Bereich innerhalb von Tagen, eine Progression zum Nierenversagen nach 3 Wochen und den Tod in 6 bis 7 Wochen gekennzeichnet sind.^19–21Beide Mausmodelle rekapitulieren effektiv alle Stadien der menschlichen CNE (chronisches Nierenleiden). In der vorliegenden Studie haben wir getestet, ob bei diesen Mäusen mit Proteinuric ein fortschreitendes Nierenversagen auftrittNierenerkrankungbeeinflusst die Lebensdauer der roten Blutkörperchen und trägt dazu beiAnämie. Parallel dazu untersuchten wir den Erythrozyten-Phänotyp in Blut, das von CNI abgenommen wurde (chronisches Nierenleiden) Patienten mit Proteinurie im nephrotischen Bereich.

CNI (chronisches Nierenleiden) undAnämie: CISTANCHE

METHODEN

Ausführliche Informationen zu den Materialien und Methoden finden Sie in den ergänzenden Materialien und Methoden.

Mausstudien

Die Experimente wurden an 8- Wochen alten Wildtyp-129S1/SvImJ-Mäusen beiderlei Geschlechts (Charles River) durchgeführt. DIN wurde durch eine einzelne Injektion von Doxorubicin (14,5 mg/g Körpergewicht), wie zuvor beschrieben, induziert.^18,22Um die myelotoxische Wirkung von Doxorubicin zu kontrollieren, die nicht mit der Entwicklung einer Nephropathie zusammenhängt, wurden auch Doxorubicin-resistente C57BL/6-Mäuse demselben Behandlungsprotokoll unterzogen.²³ Außerdem wurden ähnliche Experimente an 8- Wochen alten Mäusen mit induzierbarer Deletion von Podocin (B6-Nphs2tm3.1Antc*Tg [Nphs1-rtTA*3G] 8Jhm*Tg[tetO -cre]1Jaw) oder Nphs2Dipod-Mäuse, die 14 Tage lang mit Doxycyclin behandelt wurden.¹⁹Alle Tierversuche wurden nach den Richtlinien der Nationalen Gesundheitsinstitute für die Pflege und Verwendung von Versuchstieren und dem Deutschen Tierschutzgesetz mit Genehmigung der örtlichen Behörden (Regierungspräsidium Tübingen, Genehmigungsnummern M12/17 und M17/19G) durchgeführt ). Das experimentelle Design der Mausstudien ist in der ergänzenden Abbildung S1 dargestellt.

Patienten

Die Patientenstudie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki durchgeführt und von der örtlichen Ethikkommission des Universitätsklinikums Tübingen genehmigt (556/2018BO2). Lithium-Heparin-Blut- und -Urinproben wurden von Patienten mit Proteinurie im nephrotischen Bereich und erhaltener glomerulärer Filtrationsrate (GFR; Stadien 1–2; n ¼ 10) und Patienten mit reduzierter GFR (CKD (chronisches Nierenleiden) Stadium 3–5; n ¼ 15) am Universitätsklinikum Tübingen. Als Kontrollgruppe wurde Blut von alters- und geschlechtsangepassten gesunden Probanden (n ¼ 25) von der Blutbank des Universitätsklinikums Tübingen zur Verfügung gestellt. Alle menschlichen Proben wurden nach Einverständniserklärung gesammelt. Klinische Merkmale der Patienten sind in angegebenTabelle 1.

Tabelle 1|Merkmale von CKD-Patienten (chronische Nierenerkrankung) und gesunden Blutspendern

Durchflusszytometrische Analysen

Verschiedene Parameter des Erythrozyten-Zelltods wurden durch andere Zytometrie bestimmt.¹⁴ Um die Erythrozyten-Lebensdauer in vivo zu bestimmen, wurden 25 ml 5,6-Carboxyfluoresceindiacetatsuccinimidylester [5(6)-CFDA, SE]-Farbstoff in einer Konzentration von 9,96 mM (gelöst in Dimethylsulfoxid) in das Retroorbital injiziert Plexus von Wildtyp-129S1/SvImJ- und Doxorubicin-injizierten Mäusen, wie zuvor beschrieben.24 Zu den angegebenen Zeitpunkten wurde Blut aus dem retroorbitalen Plexus der Mäuse entnommen und der Prozentsatz von 5(6)-CFDA, SEþ Zellen wurden durch andere Zytometrieanalyse nachgewiesen. Schließlich wurden die Daten mit der FlowJo-Software (FlowJo LLC) analysiert.

RBC-Verformbarkeit und osmotische Gradientenektazytometrie

Die RBC-Verformbarkeit wurde unter Verwendung des Laser-Assisted Optical Rotational Cell Analyzer (LORCA Max Sis; RR Mechatronics) gemessen, der an anderer Stelle ausführlich beschrieben wurde.²⁵Die osmotische Gradienten-Ektacytometrie (Cosmos Can)-Analysen wurden ebenfalls unter Verwendung des LORCA Max Sis durchgeführt und messen die Verformbarkeit unter verschiedenen osmotischen Bedingungen.²⁶

Histologische Untersuchung

Für Hämatoxylin- und Eosin-Färbung wurden Milz und Femur mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Alle Objektträger wurden mit dem primären Antikörper Ter119 (BD Pharmingen; Verdünnung 1:500) gefärbt. Für die Periodsäure-Schiff-Färbung werden 2,5- mm dicke Scheiben derNierenwurden mit Perjodsäure-Schiff-Reagenz (Carl Roth) und Hämatoxylin (Abcam) gefärbt. May-Grünwald-Giemsa-Färbung (Pappenheim-Verfahren) wurde durchgeführt, um die Formänderungen der RBC zu bestimmen, wie zuvor beschrieben.²⁷ Die Glomeruli-Isolierung wurde unter Verwendung eines Biotinylierungsansatzes und einer Zellsortierung durchgeführt.¹⁹Für den Proteinnachweis von Podocin wurde ein Antikörper von Sigma eingesetzt (P0372).¹⁹Roti-Mount Fluor Care 4,6-diamidino-2-phenylindole (DAPI; Carl Roth) wurde verwendet, um Zellkerne anzufärben.

Ultrahochleistungs-Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie-Metabolomik von Maus-RBCs

Die Analysen wurden wie zuvor veröffentlicht durchgeführt.²⁸Kurz gesagt, die Analyseplattform verwendet ein Vanquish-Ultrahochleistungs-Flüssigkeitschromatographiesystem (Thermo Fisher Scientific), das online mit einem Q Exactive-Massenspektrometer (Thermo Fisher Scientific) gekoppelt ist.

Cistanche behandelt eine durch Anämie verursachte Nierenerkrankung

Statistische Analysen

Die Daten werden als arithmetische Mittel SEM oder als Median mit Interquartilsabstand (25.–75. Perzentil) bereitgestellt, wobei n die Anzahl der verwendeten Tiere bzw. eingeschlossenen Patienten darstellt. Die Daten wurden mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test, dem D'Agostino-Test und dem Shapiro-Wilk-Test auf Normalität getestet. Varianzen wurden durch den Bartlett-Test auf gleiche Varianzen analysiert. Tukey- oder Dunn-Mehrfachvergleichs-Posttest, ungepaarter Student-t-Test oder Mann-Whitney-U-Test wurden mit GraphPad Prism 8 (GraphPad Software) durchgeführt. P < 0,05="" mit="" 2--schwänzigem="" test="" wurde="" als="" statistisch="" signifikant="" angesehen.="" zusätzliche="" diagramme="" wurden="" über="" graphpad="" prism="" 8="">

ERGEBNISSE

Experimentelle proteinurische Nierenerkrankung induziertAnämiebei Mäusen Nach der Induktion entwickelten 129S1/SvImJ-Mäuse mit DIN- und Nphs2Dipod-Mäusen eine Proteinurie im nephrotischen Bereich (Abbildung 1a und ergänzende Abbildung S2C) und fortschreitendes Nierenversagen, gekennzeichnet durch hohe Harnstoffspiegel im Plasma ab dem 20. Tag (Abbildung 1b und ergänzende Abbildung S2D). Während der ersten 10 Tage kam es bei Mäusen zu einer Körpergewichtszunahme mit Aszites (Abbildung 1c und ergänzende Abbildung S2E), was die durch die Ausscheidung von Serinproteasen oder Proteinurie verursachte Natriumretention widerspiegelt.¹⁸Nach spontaner Umkehrung der Natriumretention verloren diese Mäuse stetig an Gewicht. Bei Mäusen mit DIN und bei Nphs2Dipod-Mäusen zeigten lichtmikroskopische Bilder, die nach 10 Tagen aufgenommen wurden, typische histomorphologische Veränderungen, die mit der fokalen segmentalen Glomerulären Sklerose übereinstimmen (Abbildung 1d und ergänzende Abbildung S2B). Diese fehlten bei C57BL/6-Mäusen, denen Doxorubicin injiziert worden war (Abbildung 1d). Die Behandlung mit Doxorubicin induzierte bei 129S1/SvImJ- und C57BL/6-Mäusen ab dem 10. Tag einen starken Abfall von Hämoglobin, Erythrozytenzahl und Hämatokrit (Abbildung 1e–g), der sich bei letzteren an den Tagen 20 und 30 normalisierte an den Tagen 20 und 30 entwickelten sich Doxorubicin-injizierte 129S1/SvImJ- und Podocin-defiziente Mäuse progressivAnämie, gekennzeichnet durch ein reduziertes mittleres Korpuskularvolumen (Abbildung 1h) und reduziertes Hämoglobin (ergänzende Abbildung S2F), was darauf hindeutetAnämiemit fortschreitendem Nierenversagen assoziiert ist und nicht per se mit einer Behandlung mit Doxorubicin.

Abbildung 1|Nierenfunktion und offensichtliche Anämie bei Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ-Mäusen.(a–d) Doxorubicin-injizierte 129S1/SvImJ-Mäuse entwickelten (a) eine hohe Proteinurie, (b) einen fortschreitenden Anstieg der Harnstoffkonzentration im Plasma, (c) eine vorübergehende Zunahme des Körpergewichts und (d) typische histomorphologische Veränderungen, die auf eine fokale segmentale Glomeruläre Sklerose hinweisen am 10. Tag (Periodsäure-Schiff-Färbung; Balken ¼ 10 mm). (e–h) Außerdem entwickelten sich diese MäuseAnämiewidergespiegelt durch (e) einen verringerten Hämoglobinspiegel, (f) niedrigere Anzahl roter Blutkörperchen (RBC), (g) verringerte Hämatokritspiegel und (h) verringertes mittleres korpuskuläres Volumen. (a–d) Doxorubicin-injizierte C57BL/6-Mäuse zeigten keine Anzeichen einer Nierenschädigung, und (e–g)Anämiean Tag 10 wurde an Tag 20 und 30 normalisiert. Arithmetische Mittel SEM sind gezeigt. *P < 0,05,="" **p="">< 0,01,="">< 0.001,and="" ****p="" <="" 0.0001="" indicate="" signifificant="" difference="" between="" healthy="" 129s1/svimj="" and="" doxorubicin-injected="" 129s1/svimj="" mice;="" #p=""><0.05, ##p="" <="" 0.01,="" ###p="" <="" 0.001,="" and="" ####p="" <="" 0.0001="" indicate="" signifificant="" difference="" to="" the="" baseline="" of="" doxorubicin-injected="" 129s1/svimj="" mice;="" and="" §p="" <="" 0.05,="" §§p="" <="" 0.01,="" §§§p="" <="" 0.001,="" and="" §§§§p="" <="" 0.0001="" indicate="" signifificant="" difference="" between="" doxorubicin-injected="" 129s1/svimj="" and="" doxorubicin-injected="" c57bl/6="" mice.="" crea,="">

Anämie bei experimenteller proteinurischer Nierenerkrankung wird nicht durch beeinträchtigte Erythropoese verursacht

Beide anämischen Mausmodelle zeigten einen signifikanten Anstieg des Prozentsatzes zirkulierender Retikulozyten (Abbildung 2a und ergänzende Abbildung S3C). Die Plasma-EPO-Konzentrationen waren am Tag 10 in 129S1/SvImJ mit DIN- und gesunden C57BL/6-Mäusen dramatisch erhöht, normalisierten sich jedoch wieder an den Tagen 20 und 30 (Abbildung 2b). Bei Mäusen mit Podocinmangel stiegen die EPO-Plasmakonzentrationen am Tag 10 und blieben an den Tagen 20 und 30 erhöht (ergänzende Abbildung S2H). In histologischen Analysen von Knochenmark und Milz war die Anzahl der erythroiden Vorläuferzellen im Vergleich zu myeloischen Vorläuferzellen am Tag 30 erhöht (Abbildung 2d–g), was auf eine stimulierte Erythropoese bei anämischen 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN hinweist.

Abbildung 2|Erythropoese wird in Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ-Mäusen mit Anämie stimuliert. (a) Anämiebei Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ-Mäusen traten trotz erhöhter Retikulozytenzahlen an den Tagen 2{{30}} und 30 auf. (b) Die Erythropoietin-Plasmakonzentration war an Tag 1 0 bei Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ- und C57BL/6-Mäusen stark erhöht, normalisierte sich jedoch wieder an den Tagen 2 0 und 3 0. (c–e) Quantifizierung der absoluten Anzahl von (c) myeloiden und (d) erythroiden Zellen im Knochenmark. Das (e) Verhältnis von myeloiden zu erythroiden Zellen in gesunden und Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ-Mäusen im Knochenmark zeigte eine höhere Anzahl von erythroiden Vorläuferzellen in Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ-Mäusen am Tag 3{{5{{52 }}}}. (f, g) Die (f) Milz- und (g) Knochenmarkhistologie zeigte eine Zunahme der erythroiden Vorläuferzellen, die selbst bei geringeren Vergrößerungen beobachtet wurde, bei Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ-Mäusen (rechte Tafeln) im Vergleich zu gesunden Mäusen (linke Tafeln). ) an Tag 30. (f, g) Ter119-Immunhistochemie (untere Tafeln) unterstützte die Befunde von Hämatoxylin und Eosin (H&E). Ter119 ist in den erythroiden Vorläuferzellen (kernhaltige Zellen) und in den roten Blutkörperchen (kernlose Zellen) positiv. Stab ¼ 100 mm; Einsätze ¼ 25 mm. Arithmetische Mittel SEM sind gezeigt. *P < 0,05,="" **p="">< 0,01="" und="" ***p="">< 0,001="" weisen="" auf="" einen="" signifikanten="" unterschied="" zwischen="" gesunden="" 129s1/svimj-="" und="" doxorubicin-injizierten="" 129s1/svimj-mäusen="" hin;="" ##p="">< 0,01="" und="" ####p="">< 0,0001="" zeigen="" einen="" signifikanten="" unterschied="" zur="" grundlinie="" von="" doxorubicin-injizierten="" 129s1/svimj-mäusen="" an;="" und="" §p="">< 0,05,="" §§p="">< 0,01="" und="" §§§§p="">< 0,0001="" weisen="" auf="" einen="" signifikanten="" unterschied="" zwischen="" doxorubicin-injizierten="" 129s1/svimj-="" und="" doxorubicin-injizierten="" c57bl/6-mäusen="">

Nutzen vonCistanche: Behandlung von Nierenerkrankungen und Verbesserung der Nierenfunktion

Die verkürzte Lebensdauer der roten Blutkörperchen ist die Hauptursache für Anämie bei experimenteller proteinurischer Nierenerkrankung

Die Externalisierung von PS auf dem äußeren Blatt der RBC-Plasmamembran ist ein Indikator für den Zelltod und ein Promotor der Erythro-Phagozytose.¹⁴Der RBC-Zelltod wurde mithilfe von fluoreszenzaktivierten Zellsortierungsanalysen von fluoreszierendem Annexin V-gebundenem Oberflächen-PS quantifiziert.¹⁴ In freshly drawn blood, the percentage of PS-exposing cells was >{{0}}-fach höher am Tag 20 bei Mäusen mit DIN (4,16 Prozent & 0,86 Prozent) im Vergleich zu gesunden Mäusen (1,{{7 }} Prozent & 0.11 Prozent ) (Abbildung 3a). In ähnlicher Weise zeigten Nphs2Dipod-Mäuse am 30. Tag einen ungefähr 2--fachen Anstieg der PS-Exposition (1,27 Prozent und 0,20 Prozent) im Vergleich zu gesunden Mäusen (0,58 Prozent und 0,05 Prozent) (ergänzende Abbildung S3A). Es ist bekannt, dass Erythrozyten durch Makrophagen in der Milz aus dem Kreislauf eliminiert werden.17 Diese Beobachtung kann daher das höhere Milz/Körpergewichtsverhältnis von Nphs2Dipod-Mäusen (ergänzende Abbildung S2G) erklären, bei denen im Vergleich zu gesunden doppelt so viele Erythrozyten abgebaut werden C57BL/6-Mäuse. Da Proteinurie im nephrotischen Bereich zu Dysproteinämie führt,29 untersuchten wir weiter, ob ein verstärkter Erythrozyten-Zelltod durch eine Komponente im Plasma von Mäusen mit DIN stimuliert werden kann. Wie in Abbildung 3b dargestellt, war die PS-Exposition an den Tagen 10 und 20 nach der Inkubation doppelt so hoch (30 Minuten bei 37^OC) von gesunden RBCs im Plasma von Doxorubicin-injizierten 129S1/SvImJ-Mäusen im Vergleich zur Inkubation im Plasma von gesunden Mäusen. Ca2þ-Einstrom in RBCs, vermittelt durch spannungsgesteuerte und spannungsunabhängige nichtselektive Kationenkanäle,^30,31ist einer der Schlüsselregulatoren des Zelltods der roten Blutkörperchen. In Erythrozyten, die an den Tagen 20 und 30 von 129S1/SvImJ-Mäusen mit DIN entnommen wurden, waren die intrazellulären Ca2þ-Konzentrationen erhöht (Abbildung 3c); Dieses Phänomen wurde an Tag 20 in Nphs2Dipod-Mäusen rekapituliert (ergänzende Abbildung S3B). In beiden Mausmodellen gab es eine signifikante negative Korrelation des Prozentsatzes PS-positiver Erythrozyten mit dem Schweregrad vonAnämiereflektiert durch Hämoglobinspiegel (Abbildung 3d und ergänzende Abbildung S3D). Darüber hinaus gab es eine signifikante Korrelation mit Nierenschäden, die sich in der Plasmaharnstoffkonzentration widerspiegelten (Abbildung 3e und ergänzende Abbildung S3E) und in geringerem Maße mit Proteinurie (Abbildung 3f und ergänzende Abbildung S3F). Um den RBC-Verlust auszugleichenAnämiewurde die Bildung neuer RBCs bei beiden Mäusen stimuliert, was durch einen erhöhten Prozentsatz zirkulierender Retikulozyten angezeigt wird, und korrelierte signifikant mit dem Ausmaß der PS-Exposition von RBCs (Abbildung 3g und ergänzende Abbildung S3G).

Abbildung 3|Mäuse mit Doxorubicin-induzierter Nephropathie entwickeln einen verstärkten Tod roter Blutkörperchen (RBC), vermittelt durch erhöhte intrazelluläre Calciumspiegel.(a) Die Externalisierung von Phosphatidylserin (PS), die den Tod der roten Blutkörperchen widerspiegelt, war an den Tagen 20 und 30 nach Induktion der Doxorubicin-induzierten Nephropathie verstärkt. (b) Die Inkubation von gesunden RBCs in Plasma, das an den Tagen 10 und 20 dieser Mäuse entnommen wurde, führte zu einer PS-Externalisierung. (c) PS-Externalisierung wurde von erhöhten intrazellulären Calciumspiegeln von RBCs begleitet, die an den Tagen 20 und 3{{30}} nach der Induktion entnommen wurden. (d–g) Der (d) Prozentsatz der PS-exponierenden RBCs wurde mit Hämoglobinspiegeln, Nierenschäden, angezeigt durch (e) Plasmaharnstoffkonzentration und (f) Proteinurie, sowie mit (g) Retikulozytenbildung korreliert. (d–g) Die Daten umfassen jeden Zeitpunkt (0, 10, 20 und 30 Tage) jeder gesunden 129S1/SvImJ- und 129S1/SvImJ-Maus mit Doxorubicin-induzierter Nephropathie. Arithmetische Mittel SEM sind gezeigt. **P < 0,01,="" ***p="">< 0,001="" und="" ****p="">< 0,0001="" weisen="" auf="" einen="" signifikanten="" unterschied="" zwischen="" gesunden="" 129s1/svimj-="" und="" doxorubicin-injizierten="" (in.)="" 129s1/svimj-mäusen="" hin;="" #p="">< 0,05,="" ##p="">< 0,01="" und="" ####p="">< 0,0001="" weisen="" auf="" einen="" signifikanten="" unterschied="" zur="" grundlinie="" von="" doxorubicin-injizierten="" 129s1/svimj-mäusen="" hin;="" und="" §§§§p="">< 0,0001="" weisen="" auf="" einen="" signifikanten="" unterschied="" zwischen="" doxorubicin-injizierten="" 129s1/svimj-="" und="" doxorubicin-injizierten="" c57bl/6-mäusen="" hin.="" crea,="" kreatinin;="" mfi,="" mittlere="">

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