Teil 2: Wie Cistanche Typ-2-Diabetes hilft?

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3. Ergebnisse

3.1. Grundlegende Merkmale

Insgesamt wurden 967 Teilnehmer (480 Männer, 49,6 Prozent) in die prospektiven Analysen eingeschlossen (Tabelle 1). Im Durchschnitt waren die Teilnehmer 63,9 Jahre alt mit einem BMI von 25,07 ± 3,26 kg/m2 zu Studienbeginn. Verglichen mit denen, die sich nicht entwickelt habenchronischNiereErkrankung, VorfallchronischNiereErkrankungDie Fälle waren eher älter und hatten einen höheren BMI, höhere Werte von systolischem und diastolischem Blutdruck, Triglyzeriden und Serum-Harnsäure, aber niedrigere Werte von High-Density-Lipoprotein, eGFR und PFOS. Inzwischen ZwischenfallchronischNiereErkrankungFälle waren eher von Bluthochdruck und mit einer längeren Dauer von gelittenDiabetes. Es wurden keine signifikanten Unterschiede für PFOA-Spiegel, körperliche Aktivität, Bildung, Trinkstatus, Raucherstatus, Hyperlipidämie und Nephritis in der Familienanamnese gefunden.

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3.2. Assoziationen zwischen Serum-PFAS-Spiegeln und auftretenden chronischen Nierenerkrankungen bei Diabetes-Patienten

Logistische Regressionsmodelle zeigten, dass jede Erhöhung um 1- Einheiten des ln-transformierten Serum-PFOS signifikant mit einer Abnahme assoziiert warchronischNiereErkrankungInzidenzanpassung für mehrere Kovariaten sowohl in den einzelnen chemischen Modellen (OR: {{0}}.67; 95-Prozent-KI: 0.53, 0.85, Tabelle S2) als auch mehrere Chemikalienmodelle (OR: 0.67; 95-Prozent-KI: 0.51, 0,88 im Modell5, Tabelle 2). In der Zwischenzeit wurden alle Teilnehmer anhand der Tertilspiegel von PFOA und PFOS im Serum (T1–T3) in drei Untergruppen stratifiziert, und die Ergebnisse zeigten eine geringere Wahrscheinlichkeit eines ZwischenfallschronischNiereErkrankung(OR: {{0}}.57; 95-Prozent-KI: 0.37, 0.87 im Modell5) im höchsten Tertil im Vergleich zum ersten Tertil von ln- transformierte PFOS-Serumspiegel (alle Ptrends < 0,05="" für="" die="" fünf="" modelle)="" in="" den="" modellen="" mit="" mehreren="" chemikalien.="" serum-pfoa="" war="" jedoch="" nicht="" signifikant="" mit="" dem="" risiko="">chronischNiereErkrankungHäufigkeit unterDiabetesPatienten in Modellen mit mehreren Chemikalien (Tabelle 2). Darüber hinaus zeigte die LASSO-bestrafte Regressionsanalyse, dass PFOS der einzige Prädiktor für den Vorfall von warchronischNiereErkrankung(Koeffizienten {{0}} − 0,055). Darüber hinaus ergaben Spline-Regressionsanalysen keine Hinweise auf nichtlineare Assoziationen zwischen PFAS-Exposition und VorfallchronischNiereErkrankunginDiabetesPatienten (P für Nichtlinearität {{0}},38 und 0,39 für PFOA bzw. PFOS; Abb. S2).

3.3. Untergruppenanalysen

Schichtungsanalysen (Abb. 1) zeigten, dass die negativen Assoziationen zwischen PFOS-Konzentration uchronischNiereErkrankungInzidenz wurde nur bei Teilnehmern mit niedrigeren eGFR-Werten (60–70 ml/min/1,73 m2) und längerer Dauer beobachtetDiabetes(Größer als oder gleich 5 Jahre) zu Studienbeginn (P für Interaktion =0.278 bzw. 0.025). Darüber hinaus wurden die umgekehrten Assoziationen nur bei jüngeren Personen, Frauen und Personen beobachtet, die nie geraucht haben (P für Interaktion=0.017, 0,018 bzw. 0,029, Tabelle S3).

3.4. Sensible Analysen

Der weitere Ausschluss von Probanden ohne Proteinurie-Daten zu Studienbeginn, im Alter von mindestens 80 Jahren oder von Probanden mit PFAS-Konzentrationen unter der LOD veränderte die Assoziation nicht wesentlich, und die Verwendung des Bevölkerungsmittels des BMI zur Implikation der fehlenden BMI-Werte änderte sich nicht. Darüber hinaus sind die Assoziationen zwischen PFAS undchronischNiereErkrankungunterschied sich nicht wesentlich durch die Verwendung der IPW-Methode. Allerdings, Chancen von PFOS-Niveau und VorfallchronischNiereErkrankungwaren nicht mehr signifikant, wenn Patienten mit einer Ausgangs-eGFR < 70="" ml/min/1,73="" m2="" weiter="" ausgeschlossen="" wurden="" (t3="" vs.="" t1:="" or:="" 0,80;="" 95-prozent-ki:="" 0,48,="" 1,34,="" tabelle="" s4="" ).="" obwohl="" der="" zusammenhang="" keine="" statistische="" signifikanz="" erreichte,="" nachdem="" probanden="" mit="" einer="" ausgangs-egfr="">< 70="" ml/min/1,73="" m2="" ausgeschlossen="" wurden,="" wahrscheinlich="" aufgrund="" einer="" reduzierten="" statistischen="" aussagekraft,="" zeigte="" eine="" kürzlich="" durchgeführte="" studie="" (jain="" und="" ducatman,="" 2019b),="" dass="" pfas="" einer="" umgekehrten="" u-förmigen="" verteilung="" über="" verschiedene="" folgen="" stadien="" der="" glomerulären="" funktion,="" daher="" führten="" wir="" weitere="" querschnittsanalysen="" durch,="" um="" die="" potenziellen="" zusammenhänge="" zwischen="" pfas="" und="" egfr-spiegeln="" zu="">chronischNiereErkrankungHäufigkeit.

3.5. Baseline-Serum-PFAS-Konzentration gemäß den Baseline-eGFR-Untergruppen

Gemäß den eGFR-Untergruppen zu Studienbeginn unter den 1825 Teilnehmern (954 Männer, 52,3 Prozent; Durchschnittsalter: 65,6 Jahre) mit verfügbaren Daten zu Studienbeginn (Abb. S1 und Tabelle S5) verglichen wir die Medianwerte von PFOS und PFOA. Die Ergebnisse zeigten, dass PFOS und PFOA bei verschiedenen Untergruppen der eGFR von der höchsten Gruppe (größer als oder gleich 90 ml/min/1,73 m2) bis zur fünften Gruppe (45–60 ml/min/1,73 m2) zunahmen, aber in der Gruppe abnahmen niedrigste Gruppe (eGFR kleiner oder gleich 45 ml/min/1,73 m2) und zeigt somit eine umgekehrte U-förmige Verteilung (Abb. 2 und Tabelle S6). Unterdessen ergaben Spline-Regressionsanalysen, dass die eGFR sowohl mit PFOA als auch mit PFOS nicht linear assoziiert war (P für Nichtlinearität=0.0002 und<0.0001, respectively)="" with="" a="" sharp="" decrease="" in="" slope="" for="" the="" level="" of="" egfr="" above="" 70="" ml/="" min/1.73="" m2="" (fig.="">

3.6. Querschnitts-Assoziation zwischen Serum-PFAS und der Prävalenz einer chronischen Nierenerkrankung zu Studienbeginn

Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen Serum-PFAS und der Prävalenz von gefundenchronischNiereErkrankungsowohl in den Einzelchemikalienmodellen als auch in den Mehrfachchemikalienmodellen. Zum Beispiel beträgt die Kovariaten-angepasste OR (95-Prozent-KI) unter den Teilnehmern im höchsten Tertil des PFOA- und PFOS-Serumspiegels 0,93 (0,64–1,36) und 0 0,89 (0 0,62–1,29), verglichen mit der ersten Tertilgruppe in den Modellen mit mehreren Chemikalien (Tabelle S7).

4. Diskussion

In der vorliegenden Studie beobachteten wir einen signifikanten inversen Zusammenhang zwischen der Serum-PFOS-Konzentration und dem VorfallchronischNiereErkrankungRisiko bei Patienten mitDiabetes. Unseres Wissens ist dies die erste Längsschnittstudie, die den Zusammenhang zwischen der PFAS-Exposition und dem Vorfall untersuchtchronischNiereErkrankungRisiko bei Personen mitDiabetes.

Obwohl sich mehrere epidemiologische Studien auf die Zusammenhänge zwischen der PFAS-Exposition und dem Risiko konzentriert habenchronischNiereErkrankung, die Ergebnisse sind in den Studien unterschiedlich und es sind nur wenige Daten verfügbarDiabetesPatienten. Eine frühe Studie von Shankar et al. (2011) berichteten über positive Zusammenhänge zwischen Serumspiegeln von PFOA und PFOS und der Prävalenz vonchronischNiereErkrankungwas als eGFR unter 60 ml/min/1,73 m2 bei Erwachsenen der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) definiert wurde. Ebenso fanden Wang et al. (2019) fanden einen positiven Zusammenhang zwischen PFOS und höheren Wahrscheinlichkeiten vonchronischNiereErkrankung. Dennoch besteht ein negativer Zusammenhang zwischen PFOA und höheren ChancenchronischNiereErkrankungwurde auch gleichzeitig gemeldet. Aber auch hier zeigte eine neue prospektive Studie, die bei prädiabetischen Erwachsenen durchgeführt wurde, dass es während der 14-jährigen Nachbeobachtung inverse Assoziationen zwischen den PFAS-Basiskonzentrationen im Plasma und den Messwerten der eGFR gibt (Lin et al., 2021). Wie für die Studie, die die Beziehung von PFAS mit untersuchtchronischNiereErkrankungspeziell bei Personen mitDiabetes, gab es nur eine Querschnittsstudie, die von Conway, BN et al. (2018). Sie beobachteten, dass für jeden natürlichen Anstieg des PFOA- oder PFOS-Spiegels im Serum diejenigen mitDiabeteshatte eine 8-prozentige oder 20-prozentige Verringerung der WahrscheinlichkeitchronischNiere Erkrankung. In ähnlicher Weise beobachteten wir eine signifikante inverse Assoziation zwischen dem PFOS-Ausgangswert im Serum und dem VorfallchronischNiereErkrankungRisiko unterDiabetesPatienten. Insbesondere Conway, BN et al. berichteten auch über einen Querschnittszusammenhang zwischen der PFOS-Konzentration im Serum und einem erhöhten Risiko fürchronischNiereErkrankungunter Nicht-DiabetesPatienten, was mit den Ergebnissen früherer Studien übereinstimmt, die an Probanden ohne Diabetes durchgeführt wurden (Shankar et al., 2011; Stanifer et al., 2018). Diese Ergebnisse zeigten, dass die Assoziationen von PFAS mitchronischNiereErkrankungDas Risiko kann individuell mit oder ohne variierenDiabetesund zukünftige Längsschnittstudien werden notwendig sein, um ein umfassenderes Bild der PFAS-Exposition und des Risikos zu erhaltenchronischNiereErkrankung.

Die potenziellen Mechanismen, durch die PFAS das Auftreten verringertchronischNiereErkrankungRisiko unterDiabetesnoch zu untersuchen; Eine Erklärung für dieses Phänomen ist die hohe Sauerstofftransportkapazität von PFAS (Hosgood und Nicholson, 2010; Spahn, 1999). Perfluorkohlenwasserstoffe wurden verwendet, um das Geerntete zu konservierenNierenfür Transplantationen (Reznik et al., 2008) und Ergebnisse aus dem bei Kaninchen etablierten Einzelnierenmodell zeigten, dass Kaninchen, die mit retrogradem normothermischem Perfluorkohlenstoff behandelt wurden, eine geringere Abnahme der mittleren eGFR aufwiesen als die Gruppe ohne retrograde Perfusion (Humphreys et al., 2006) . Bedenkt man, dass bei Patienten mit Diabetes eine intrarenale Hypoxie besteht (Inoue et al., 2011) und die renale Hypoxie selbst weiter zu einer schlechten Prognose der diabetischen Nephropathie führen kann (Friederich-Persson et al., 2013; Mise et al., 2016; Nangaku, 2006). ), sind die Ergebnisse der vorliegenden Studie aufgrund der durch PFOS induzierten verbesserten Sauerstoffversorgung des Gewebes mechanistisch plausibel. Darüber hinaus zeigten unsere Schichtungsanalysen, dass der Zusammenhang zwischen PFOS-Konzentration undchronischNiereErkrankungDie Inzidenz wurde nur bei Patienten mit einer längeren Dauer (größer als oder gleich 5 Jahre) beobachtetDiabetesund eine grenzwertig signifikante Wechselwirkung zwischen PFOS-Exposition und DM-Dauer (P für Interaktion=0.025) wurde ebenfalls beobachtet, was darauf hindeutet, dass PFOS bei Patienten mit langer Dauer eine stärkere antihypoxische Wirkung ausüben könnte

Diabetes. Mesangialzellen von Ratten, die mit hoher Glukose vorbehandelt und dann 24 h lang PFAS ausgesetzt wurden, könnten jedoch den Grad des oxidativen Stresses verschlimmern und die Expression von proinflammatorischen Markern erhöhen (Gong et al., 2019). In-vitro-Experimente können jedoch die Sauerstofftransportkapazität von PFAS in vivo nicht simulieren. Daher sind weitere In-vivo-Experimente erforderlich, um die mechanistischen Grundlagen der Verbindung zwischen PFOS und dem Vorfall zu untersuchenchronischNiereErkrankungRisiko unterDiabetesBedingungen.

Die vorliegende Studie zeigte eine signifikante umgekehrte Assoziation des VorfallschronischNiereErkrankungmit PFOS, aber nicht mit PFOA, was mit einer Längsschnittanalyse unter Nicht-DiabetesUntertanen einer Gemeinde im Mid-Ohio Valley (Dhingra et al., 2016). Obwohl frühere Studien positive Assoziationen zwischen gefunden habenchronischNiereErkrankungund PFOA gemessen haben, könnten diese Querschnittsstudien unter umgekehrter Kausalität gelitten haben (Shankar et al., 2011; Watkins et al., 2013). Unterdessen waren die Serumkonzentrationen von PFOS (Median=12,75 ng/ml) in der vorliegenden Studie fast 12-mal höher als die von PFOA (Median=1,09 ng/ml) und einer solchen Expositionshöhe von PFOA ist viel niedriger als in den zuvor veröffentlichten Studien, die auf dem C8-Gesundheitsprojekt in China (Wang et al., 2019) (Median=6,19 ng/mL) oder in den USA (Median {{12}) basieren. }.91 ng/ml). Darüber hinaus haben sowohl Beesoon und Martin (2015) als auch Li. et al. (2018) haben gezeigt, dass die Halbwertszeit von PFOS beim Menschen länger ist als die von PFOA, was in gewissem Maße erklären könnte, dass die umgekehrte Assoziation zwischen PFOS und Vorfall ausgeprägter istchronischNiere ErkrankungRisiko bei Diabetikern. Es ist jedoch erwähnenswert, dass, obwohl in einer neu veröffentlichten prospektiven Studie auch ein ähnlicher nicht signifikanter Zusammenhang zwischen Gesamt-PFOA und eGFR beobachtet wurde, die Autoren herausfanden, dass jede Verdopplung von n-PFOA und Sb-PFOA, zwei Isomere von PFOA, waren assoziiert mit 1,49 (95 % KI: − 2,97, 0.00) und {{10}},85 (95 % KI: − 1,58, − 0,12) ml/min /1,73 m2 niedrigere eGFR (Lin et al., 2021). Zusammengenommen, obwohl die Assoziation zwischen Serum-PFOA-Spiegel und Vorfall null istchronischNiereErkrankungDas in der vorliegenden Studie beobachtete Risiko teilweise durch die unterschiedliche Höhe der Exposition in verschiedenen Studien erklärt werden kann, ist auch ein Nachweis über die Assoziationen von PFOA-Isomeren mit der Nierenfunktion erforderlich.

Interessanterweise fanden wir signifikante Wechselwirkungen zwischen PFOS-Exposition und Geschlecht (P für Interaktion=0.018), Alter (P für Interaktion=0.017) und Raucherstatus (P für Interaktion=0 .029). Insbesondere die signifikante umgekehrte Assoziation von PFOS und VorfallchronischNiereErkrankungDas Risiko wurde nur bei Frauen, jüngeren Personen und Personen, die nie geraucht haben, beobachtet. In der vorliegenden Studie war der PFOS-Spiegel bei Männern signifikant höher als bei Frauen (P=0.014), was mit mehreren früheren Studien übereinstimmt, die in China durchgeführt wurden. Frauen können PFAS durch die Menstruation ausscheiden, außerdem könnten Unterschiede im Hormonspiegel zwischen Männern und Frauen ebenfalls zum Unterschied im PFOS-Spiegel beitragen (Jin et al., 2020). Angesichts der in diese Studie eingeschlossenen älteren Bevölkerung (Durchschnittsalter=63,87 Jahre) kann der Unterschied im PFOS-Spiegel zwischen Männern und Frauen jedoch auf die unterschiedliche Nahrungsaufnahme und Lebensgewohnheiten zurückzuführen sein, die möglicherweise an der Änderung der PFOS-Werte beteiligt sind Assoziation zwischen PFAS undchronischNiereErkrankungRisiko unterDiabetesPatienten (Jin et al., 2020). Altersbedingte Signalwege tragen zu den veränderten Nierenergebnissen bei älteren Menschen bei (O'Sullivan et al., 2017) und eine Metaanalyse (Xia et al., 2017) hat ergeben, dass Zigarettenrauchen ein unabhängiger Risikofaktor für Zwischenfälle istchronischNiereErkrankung, folglich die Assoziation zwischen PFOS-Niveaus undchronischNiereErkrankungDas Risiko kann teilweise durch Alter und Raucherstatus verdeckt werden.

Es sollte beachtet werden, dass der umgekehrte Zusammenhang zwischen PFOS und Vorfall bestehtchronisch NiereErkrankungDas Risiko war nach dem Ausschluss von Probanden mit eGFR nicht mehr signifikant< 70="" ml/min/1.73="" m2="" at="" baseline.="" meanwhile,="" one="" latest="" study="" found="" that="" the="" significant="" positive="" correlation="" between="" pfos="" and="" cognitive="" function="" has="" been="" transformed="" into="" a="" significantly="" negative="" correlation="" when="" further="" restricting="" to="" the="" participants="" without="">chronischNiereErkrankung(Parket al., 2021). Darüber hinaus berichtete eine kürzlich auf den NHANES-Daten basierende Querschnittsstudie über eine umgekehrte U-förmige Beziehung zwischen PFAS- und eGFR-Spiegeln (Jain und Ducatman, 2019b). In ähnlicher Weise fanden wir auch eine umgekehrte U-förmige Verteilung sowohl für PFOA als auch für PFOS unter den in die Querschnittsanalysen einbezogenen Probanden. In der Zwischenzeit zeigte die kubische Spline-Regression auch, dass die eGFR-Spiegel nichtlinear sowohl mit PFOA als auch mit PFOS assoziiert waren, mit einer starken Abnahme der Steigung für den eGFR-Spiegel über ~70 ml/min/1,73 m2. Eine solche signifikante nichtlineare Beziehung legt bis zu einem gewissen Grad nahe, dass die Serumspiegel von PFAS vor dem Hintergrund unterschiedlicher eGFR-Spiegel unterschiedlich sein können, was sich auch in zwei anderen neueren Studien widerspiegelte (Jain, 2021a, 2021b). Die umgekehrte U-förmige Assoziation zwischen Serum-Perfluoralkylkonzentrationen und eGFR-Stadien könnte dem veränderten Gleichgewicht von Reabsorption und Sekretion bei fortschreitender Nierenerkrankung im Vergleich zu gesunden Nieren zugeschrieben werden, wie von Jain, RB et al. (2019b). Obwohl unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass Personen mit niedrigeren Ausgangs-eGFR-Werten höhere PFOS-Werte haben, die eine antioxidative Rolle spielen und den Vorfall reduzieren könnenchronischNiereErkrankungRisiko und die negative Assoziation zwischen PFOS-Konzentration undchronischNiereErkrankungIn Anbetracht der komplexen Beziehungen zwischen den PFAS-Konzentrationen im Blut und der inversen Wahrscheinlichkeitsgewichtungsmethode blieb die Inzidenz signifikantNiereFunktion (Jain und Ducatman, 2019a, 2019b; Jain, 2021a), müssen die Ergebnisse in zukünftigen prospektiven Studien mit größerem Stichprobenumfang weiter verifiziert werden. Dennoch können wir die Möglichkeit einer umgekehrten Kausalität nicht ausschließen, sodass Replikationsstudien für eine definitivere Interpretation unserer Ergebnisse erforderlich sein werden.

Der Hauptvorteil der vorliegenden Studie besteht darin, den Zusammenhang zwischen PFAS und Zwischenfällen zu untersuchenchronischNiereErkrankungRisiko unterDiabetesPatienten, die seit fast 10 Jahren mit einem prospektiven Design nachuntersucht wurden. Es gibt jedoch einige Einschränkungen in der vorliegenden Studie. Erstens führten wir nur eine Messung der Serumkonzentrationen von PFAS zu Studienbeginn durch. Zweitens haben wir nur die PFOS- und PFOA-Gehalte bestimmt und nicht weiter auf ein umfangreicheres Panel von PFAS und Strukturisomeren von PFAS erweitert. Schließlich gelang es dem multivariaten Modell nicht, sich an die Mikroalbuminurie zu Studienbeginn anzupassen, die häufig einem Rückgang der eGFR vorausgeht. Außerdem haben wir keine Albumindaten erhoben und waren nicht in der Lage, Albumin anzupassen, das als wichtiger Proteinträger für viele langkettige PFAS, einschließlich PFOS und PFOA, gemeldet wurde (Forsthuber et al., 2020). Darüber hinaus haben wir das Albumin-Kreatinin-Verhältnis nicht angepasst, das auf der Grundlage der NHANES-Daten in einer kürzlich durchgeführten Studie (Jain und Ducatman, 2019a) als negativ mit PFAA-Konzentrationen in allen Stadien der glomerulären Funktion assoziiert war.

5. Schlussfolgerungen

Zusammenfassend fanden wir unerwartete prospektive Beweise für einen signifikanten negativen Zusammenhang zwischen Serum-PFOS-Konzentrationen und VorfällenchronischNiereErkrankungRisiko bei Patienten mitDiabetes, insbesondere bei Patienten mit eGFR-Basiswerten unter 70 ml/min/1,73 m2. Wir müssen jedoch bei der Interpretation der Ergebnisse dieser einzelnen Studie große Vorsicht walten lassen, insbesondere angesichts der Komplexität der Beziehung zwischenNiereFunktion und PFAS-Serumkonzentrationen sind weitere Untersuchungen gerechtfertigt, um unsere Ergebnisse zu replizieren und die möglichen Mechanismen aufzuklären.

6. Referenz

Die Quelle stammt von Zhaoyang Li et, al on Ecotoxicology and Environmental Safety 229 (2022) 113060.