Teil 1: Wie Cistanche Typ-2-Diabetes hilft?
Mar 14, 2022
Assoziationen zwischen PFOA- und PFOS-Spiegeln im Serum und dem Risiko einer chronischen Nierenerkrankung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes
Weitere Informationen:ali.ma@wecistanche.com
Schlüsselwörter: Diabetesmellitus, ChronischNiereErkrankung
ABSTRAKT
Chronisches Nierenleidenist eine häufige Komorbidität bei Patienten mit Typ 2Diabetes. Die Exposition gegenüber Perfluoroctansäure (PFOA) und Perfluoroctansulfonat (PFOS) wurde mit einer schlechteren Nierenfunktion in der Allgemeinbevölkerung in Verbindung gebracht, aber die damit verbundenen Studien bei Personen mitDiabeteswaren sehr begrenzt. Unser Ziel war es, die longitudinalen Assoziationen der PFOA- und PFOS-Exposition zu untersuchen undchronischNiereErkrankungHäufigkeit unterDiabetesPatienten. Bei 967 Diabetespatienten aus der Dongfeng-Tongji-Kohorte wurden die Ausgangsspiegel von PFOA und PFOS im Serum gemessen. Es wurden multivariable logistische Regressionsmodelle verwendet, um die Beziehung zwischen Serum-PFOA- und PFOS-Spiegeln und Vorfällen zu charakterisierenchronischNiereErkrankungRisiko (definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 60="" ml/min/1,73="" m2).="" während="" einer="" nachuntersuchung="" von="" 10-="" jahren="" 267="">chronischNiereErkrankungFälle identifiziert wurden. Nur der PFOS-Gehalt war signifikant mit einem geringeren Risiko verbundenchronischNiereKrankheitsinzidenz (angepasstes OR: {{0}},67; 95-Prozent-KI: 0,51, 0,88). Eine solche umgekehrte Assoziation wurde nur bei Teilnehmern mit niedrigeren eGFR-Werten beobachtet (< 70="" ml/min/1.73="" m2),="" although="" the="" interaction="" did="" not="" achieve="" statistical="" significance.="" notably,="" an="" inverted="" u-shaped="" relationship="" between="" egfr="" and="" serum="" pfos="" level="" (p="" for="" nonlinearity="" <="" 0.001)="" was="" observed="" based="" on="" the="" 1825="" subjects="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" pfos="" exposure="" was="" negatively="" associated="" with="">chronischNiereErkrankungInzidenz bei Patienten mitDiabetes, insbesondere bei Patienten mit eGFR-Basiswerten < 70="" ml/min/1,73="" m2.="" dies="" kann="" durch="" die="" implikation="" der="" grundlinie="" erklärt="">Nierewirken sich auf die PFAS-Serumkonzentrationen aus, die wiederum die Beziehung zwischen der PFOS-Exposition und dem Vorfall beeinflussenchronischNiereErkrankungRisiko unterDiabetes.
1. Einleitung
Die Prävalenz vonDiabetes mellitusist weltweit erheblich gewachsen und der neueste Bericht schätzt, dass 463 Millionen Menschen dies getan habenDiabetesim Jahr 2019 weltweit, und fast 90 Prozent von ihnen sind Typ 2Diabetes(Saeedi et al., 2019). Als häufige Komorbidität bei Menschen mit Typ 2Diabetes, chronischNiere Erkrankungbetrifft fast die Hälfte der Diabetiker. Auch in den letzten Jahren ist aufgrund der aktiven Kontrolle verschiedener Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) bei Diabetikern die Zahl der durch CVD verursachten Todesfälle zurückgegangen, was jedoch die Prävalenz von erhöht hatchronischNiereErkrankung(Thomas et al., 2016). Und das Auftreten und die Koexistenz vonchronischNiereErkrankungkönnen den wirtschaftlichen und medizinischen Verbrauch von Diabetikern während der Behandlung weiter steigern (Thomas et al., 2016). In China zeigte eine Big-Data-Analyse, dass die Zahl der Diabetiker im Zusammenhang stehtchronischNiereErkrankungwar durchweg höher als die von Glomerulonephritis-assoziiertenchronischNiereErkrankungunter städtischen Krankenhauspatienten seit 2011 (Zhang et al., 2016). Die umfassende Identifizierung der Risikofaktoren ist daher ein wichtiger Schritt, um Anhaltspunkte für die Primärprävention zu liefernchronischNiereErkrankunginDiabetesPatienten. Jüngste Forschungen haben nach und nach gezeigt, dass Diabetiker möglicherweise anfälliger für negative Umweltfaktoren wie hohe Temperaturen (Lam et al., 2018) und Luftverschmutzung (Liu et al., 2021; Yang et al., 2020) sind. Somit ist es möglich, die Risikofaktoren für zu untersuchenchronischNiereErkrankungbei Diabetikern aus Sicht der Umweltschadstoffe. Per- und Polyfluoralkylsubstanzen (PFAS), eine Gruppe synthetischer fluorhaltiger Chemikalien, werden aufgrund ihrer hochpolaren und starken Kohlenstoff-Fluor-Bindungen (Sunderland et al., 2019) seit 1950 in vielen Industrie- und Verbraucherprodukten eingesetzt s.
Perfluoroctansäure (PFOA) und Perfluoroctansulfonsäure (PFOS) waren die beiden am häufigsten untersuchten PFAS und wurden Berichten zufolge mit einer Vielzahl von gesundheitsschädlichen Wirkungen in Verbindung gebracht (Sunderland et al., 2019). Obwohl PFOS und PFOA 2009 und 2019 in die Liste der Stockholmer Konvention für persistente organische Schadstoffe aufgenommen wurden (Zhang et al., 2020), sind beide immer noch weltweit in menschlichen Bioproben nachweisbar (Jain, 2021a). sind in der Umwelt sehr persistent und können sogar durch den Abbau anderer PFAS entstehen (Sunderland et al., 2019). Eine aktuelle Studie analysierte 847 Vollblutproben (410 weibliche und 437 männliche gesunde Erwachsene) aus der allgemeinen Bevölkerung in 13 Städten Chinas und berichtete, dass PFOA und PFOS in fast allen Blutproben nachgewiesen werden können (846/847). Inzwischen fanden sie erstmals eine signifikante Korrelation zwischen PFOA-Konzentrationen im Trinkwasser und im Blut der Allgemeinbevölkerung (Zhang et al., 2019).
DasNierewurde als ein Angriffsziel von PFAS erkannt, da diese Chemikalien durch die ausgeschieden werdenNiereohne eine Biotransformation zu durchlaufen (Lau et al., 2007). Inzwischen wurden in mehreren Tiermodellen tubuläre histologische und zelluläre Veränderungen beobachtet, die durch PFAS-Exposition verursacht wurden (Stanifer et al., 2018). In-vitro-Studien wiesen auch auf das zytotoxische Potenzial von PFAS hin, indem sie Wege im Zusammenhang mit oxidativem Stress und Entzündungen veränderten (Stanifer et al., 2018). In der Allgemeinbevölkerung ohneDiabeteswurden Assoziationen zwischen der PFAS-Exposition und der Nierenfunktion mit widersprüchlichen Ergebnissen nachgewiesen. Mehrere Querschnittsstudien legten nahe, dass die Exposition gegenüber PFAS mit einer niedrigeren geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) verbunden ist, die von Stanifer et al. (2018), während Dhingra et al. (2016) fanden keinen Zusammenhang zwischen geschätzten retrospektiven jährlichen Konzentrationen von PFOA im Serum undchronischNiereErkrankungauf der Grundlage einer Längsschnittanalyse. Aber eine jüngste prospektive Studie, die auf einer Nachbeobachtung von 14 Jahren basiert, berichtete, dass (Lin et al., 2021) die PFAS-Ausgangswerte bei Erwachsenen mit prä-Diabetes.
Unerwarteterweise eine Querschnittsstudie unter 5210 Personen mitDiabetesausgewählt aus dem C8 Health Project der USA (Conway et al., 2018) berichteten, dass PFAS positiv mit eGFR assoziiert war, insbesondere bei Diabetikern. Inzwischen wurden zwei frühere Querschnittsstudien untersucht, die den Zusammenhang zwischen PFOA undchronischNiereErkrankung(definiert als eGFR<60 ml/min/1.73="" m2="" )="" in="" adults="" (dhingra="" et="" al.,="" 2017)="" and="" children="" (watkins="" et="" al.,="" 2013)="" even="" emphasized="" that="" the="" reduced="">NiereFunktion sind eher die Ursachen als die Folgen erhöhter Serum-PFOA. Darüber hinaus zeigte eine kürzlich durchgeführte Studie eine umgekehrte U-förmige Beziehung zwischen dem Gehalt an eGFR und Perfluoralkylsubstanzen (Jain und Ducatman, 2019b). Vor allem prospektive Beweise, die die Assoziationen einer PFAS-Exposition erklärenchronischNiereErkrankungInzidenz bei Diabetikern ist kritisch.
Dementsprechend bestand das Ziel dieser Studie darin, die Längsschnittzusammenhänge zwischen der Exposition gegenüber PFOA und PFOS und dem Risiko eines Zwischenfalls zu bewertenchronischNiereErkrankungbei Patienten mitDiabetes.
2. Methoden
2.1. Studienpopulation
Alle Studienteilnehmer stammten aus der Dongfeng-Tongji (DFTJ)-Kohorte, und die Einschreibungs- und Datenerhebungsmethoden für die DFTJ-Kohorte wurden zuvor ausführlich beschrieben (Wang et al., 2013). Kurz gesagt, das DFTJ wurde 2008 von September 2008 bis Juni 2010 ins Leben gerufen, indem 27.009 Rentner der Dongfeng Motor Corporation eingeschrieben wurden. Die Teilnehmer wurden alle 5 Jahre zu einer Nachuntersuchung eingeladen, um das Fragebogengespräch und die körperliche Untersuchung zu wiederholen. Bisher wurden zwei Folgebesuche im Jahr 2013 von Juni 2013 bis Oktober 2013 bzw. im Jahr 2018 von Juni 2018 bis Dezember 2018 durchgeführt. Die Teilnehmer füllten Fragebögen aus, unterzogen sich körperlichen Messungen und klinischen Untersuchungen und stellten Nüchternblutproben zur Verfügung. Die vorliegende Studienstichprobe umfasste das Jahr 2027DiabetesPatienten, für die zu Studienbeginn Serum-PFOA- und PFOS-Konzentrationsmessungen verfügbar waren. Wir schlossen außerdem Teilnehmer mit Krebs zu Studienbeginn aus, mit fehlenden Daten für Kovariaten (Diagnosezeit vonDiabetesund Body-Mass-Index (BMI)) und Probanden, die während der Nachbeobachtung starben. Darüber hinaus schlossen wir Teilnehmer mit fehlenden Daten bezüglich Serumkreatinin für die eGFR-Bestimmung zu Studienbeginn und während des Studienzeitraums aus. Letztendlich wurden insgesamt 1825 bzw. 967 Personen in die Querschnitts- bzw. Längsschnittanalysen eingeschlossen (Abb. S1). Die Baseline-Charakteristika waren bei den Personen, die in die prospektiven Analysen eingeschlossen wurden, ähnlich und bei den Personen mit fehlenden Daten bezogen auf das Serum-Kreatinin für die eGFR-Bestimmung zu Studienbeginn (n=323) (Tabelle S1).
Die vorliegende Studie wurde von der medizinischen Ethikkommission der School of Public Health, des Tongji Medical College, der HUST und des Dongfeng General Hospital genehmigt.DiabetesMellitus. Alle Teilnehmer gaben ihr schriftliches Einverständnis.
2.2. Messung der PFOA- und PFOS-Konzentration im Serum
Die Serumspiegel von PFOA und PFOS wurden mit dem Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Tandem-API6500-Triple-Quadrupol-Massenspektrometer (ABSCIEX, USA) (Agilent 1290, Technology, USA) bestimmt der ESI-Negativionen-Mehrfachreaktionsmodus (MRM) und die Analysemethoden ähnelten dem in der vorherigen Literatur ausführlich beschriebenen Verfahren (Nie et al., 2021). Kurz gesagt wurden die Serumproben, nachdem sie mit gemischtem internen (13C4-PFOA und 13C4-PFOS) versetzt worden waren, nach einer Reihe von Extraktionsprozessen zum Nachweis in die Injektionsflaschen gegeben. Zur Qualitätskontrolle wurden bei jedem Batch-Experiment gleichzeitig eine Blindprobe und eine gemischte Qualitätskontrollprobe hergestellt. Die Bestimmungsgrenze (LOQ) von PFOA und PFOS betrug 0,05 ng/ml bzw. 0,02 ng/ml, und die Nachweisgrenze (LOD) von PFOA und PFOS betrug jeweils 0,01 ng/ml. Denjenigen mit PFOA- oder PFOS-Konzentrationen unterhalb der LOD wurde ein Wert von LOD/√2 zugewiesen (Richard und Hornung 1990).
2.3. Bewertung von Kovariaten
Basierend auf der Literatur, die die unabhängigen Risikofaktoren von untersuchtchronischNiereErkrankung(Ku et al., 2019; Muntner et al., 2000; Obermayr et al., 2008; Shankar et al., 2011), Kovariaten wie Alter, Geschlecht, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Nüchternblutzucker (FBG) und Harn Säure wurden in die vorliegende Studie eingeschlossen. Insbesondere Informationen zu Kovariaten wie soziodemografische Faktoren (Alter und Geschlecht), Lebensstil (Raucherstatus, Alkoholkonsumstatus und körperliche Aktivität) und Familiengeschichte der Krankheit wurden von geschulten Interviewern während eines persönlichen Gesprächs gesammelt Vorstellungsgespräche. Und die Klassifikation und Definition der Kovariaten sind in der bisherigen Literatur ausführlich beschrieben (Wang et al., 2013). Zum Beispiel wurde der Raucher- oder Trinkerstatus in aktuelle, frühere und niemals rauchende oder trinkende Gruppen kategorisiert. Hypertonie wurde definiert als Personen mit selbstberichteter, ärztlich diagnostizierter Hypertonie oder einem Blutdruck von 140/90 mmHg oder aktueller Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten. Hyperlipidämie wurde definiert als Gesamtcholesterin > 5,72 mmol/L oder Triglyceride > 1,70 mmol/L bei der ärztlichen Untersuchung oder eine frühere ärztliche Diagnose einer Hyperlipidämie oder die Einnahme von lipidsenkenden Medikamenten. Der BMI wurde als Gewicht in Kilogramm geteilt durch die Körpergröße in Metern zum Quadrat berechnet. Darüber hinaus wurden die eGFR-Werte gemäß berechnetChronischNiereErkrankungEpidemiologische Zusammenarbeit (chronischNiereErkrankung-EPI)-Gleichung (Levey et al., 2009).
2.4. Feststellung von Typ-2-Diabetes
Die Definition von Typ 2Diabetesbasierte auf dem amerikanischenDiabetesAssociation (ADA)-Kriterien (AmericanDiabetesAssociation, 2011), wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt war: (1) Selbstauskunft der ärztlichen Diagnose vonDiabetes, (2) FBG-Spiegel größer oder gleich 7,0 mmol/L, (3) Hämoglobin A1C (HbA1c)-Spiegel größer oder gleich 6,5 Prozent, (4) 2- h {{ 10}} g Wert des oralen Glukosetoleranztests (OGTT) von größer oder gleich 11,1 mmol/L und (5) Verwendung vonDiabetesMedikamente (Insulin oder orale hypoglykämische Mittel). Da der OGTT-Test nicht durchgeführt wurde und die HbA1c-Werte zu Studienbeginn nicht bestimmt wurden, wurden Diabetiker dabei anhand von Selbstberichtsdaten, Nüchtern-Blutzuckerwerten und Verwendung von ermitteltDiabetesMedikation.
2.5. Ermittlung neuer Inzidenzen chronischer Nierenerkrankungen
Entwicklung vonchronischNiereErkrankungwurde als eGFR < 60="" ml/min/1,73="" m2="" während="" der="" 10-jährigen="" nachbeobachtungszeit="" definiert.="" insbesondere="" wurden="" 2013="" bzw.="" 2018="" zwei="" folgebesuche="" durchgeführt.="" die="" egfr="" wurde="" anhand="" des="" bei="" der="" laboruntersuchung="" bei="" den="" beiden="" nachsorgeterminen="" gemessenen="" blutkreatininwerts="">
2.6. Statistische Analysen
Baseline-Variablen wurden unter Verwendung von t-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests für kontinuierliche Variablen und Chi-Quadrat-Tests für kategoriale Variablen verglichen. Die Konzentrationen von PFOA und PFOS wurden in einen natürlichen Logarithmus (ln) transformiert, um die Schiefe zu verringern.
Beziehungen zwischen PFAS-Konzentrationen und VorfällenchronischNiereErkrankungRisiko bis 2018 wurden durch die multivariablen logistischen Regressionsmodelle bewertet, bei denen PFOA und PFOS einzeln oder gleichzeitig in die Modelle einbezogen wurden. Die Regressionsanalysen wurden mit Ereignis durchgeführtchronischNiereErkrankungRisiko in Bezug auf die abhängige Variable, gegenüber den unabhängigen Variablen (ln transformierte PFOA- und PFOS-Konzentrationen), angepasst an Kovariaten (Alter, Geschlecht, BMI, Bildung, Raucherstatus, Trinkstatus, körperlicher Aktivitätsstatus, Hyperlipidämie, Bluthochdruck, Dauer vonDiabetes, FBG-Spiegel, Harnsäurespiegel und eGFR zu Studienbeginn). In der Zwischenzeit wurde unter Berücksichtigung der Korrelationen zwischen den Serumkonzentrationen der beiden Chemikalien (getestet durch Spearmans Rangkorrelationsanalyse) die bestrafte Regressionsanalyse der kleinsten absoluten Schrumpfung und des Selektionsoperators (LASSO) verwendet, um die signifikanteste Chemikalie auszuwählen, die mit dem Vorfall in Verbindung gebracht wurdechronischNiereErkrankungRisiko mit Anpassung für die gleichen Kovariaten, die in der logistischen Regression enthalten sind. Darüber hinaus wurde eine eingeschränkte kubische Spline-Regression (RCS) in Verbindung mit logistischen Regressionsmodellen durchgeführt, um eine potenzielle Nichtlinearität zwischen PFAS-Exposition und Vorfall zu erkennenchronischNiereErkrankunginDiabetesPatienten, mit Anpassung für die gleichen Kovariaten wie in den Längsschnittanalysen.
Stratifizierte Analysen wurden durchgeführt, indem PFAS in die multivariablen Modelle und entsprechende dichotome Variablen für Ausgangsmerkmale, einschließlich Alter (<65, ≥65="" years),="" gender="" (male,="" female),="" bmi=""><24, ≥24="" kg/m2),="" hypertension="" (yes,="" no),="" hyperlipidemia="" (yes,="" no),="" smoking="" status="" (never-smokers,="" ever-smokers),="" drinking="" status="" (never-drinkers,="" ever-drinkers),="" fbg="" level=""><7, ≥7="" mmol/l),="" egfr="" (60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2),="" and="">DiabetesDauer (<5, ≥5="" years).="" in="" addition,="" we="" tested="" the="" potential="" interaction="" by="" adding="" interaction="" terms="" of="" these="" covariates="" (continuous)="" with="" the="" untransformed="" pfas="" (continuous)="" in="" the="" adjusted="" statistical="">
Es wurde eine Reihe von Sensitivitätsanalysen durchgeführt. Zuerst schlossen wir Personen mit fehlenden Daten bezüglich Proteinurie zu Studienbeginn aus und bereinigten weiter um die Proteinurie (5 Kategorien). Zweitens schlossen wir Probanden aus, die bei Studienbeginn 80 Jahre oder älter waren, wegen des bemerkenswerten Anstiegs der Prävalenz vonchronischNiereErkrankungbei älteren Erwachsenen aufgrund des eGFR-Abfalls (Hommos et al., 2017). Drittens schlossen wir Probanden aus, deren PFOA- oder PFOS-Konzentration niedriger als die LOD war. Viertens schlossen wir Personen mit fehlenden BMI-Daten ein, deren BMI-Werte mit dem Mittelwert ausgefüllt wurden. Da fünftens die Anzahl der Teilnehmer, die die Längsschnittanalyse abbrachen, ziemlich hoch war, verwendeten wir die Methode der inversen Wahrscheinlichkeitsgewichtung (IPW), um mögliche Verzerrungen durch den Abbruch der Teilnehmer zu berücksichtigen. Da sechstens eine eingeschränkte Nierenfunktion auch das Gleichgewicht zwischen renaler Sekretion und Reabsorption von PFAS stören könnte, was wiederum die PFAS-Konzentration im Blut verändert (Olsen et al., 2007), schlossen wir die Probanden aus, deren eGFR-Werte unter 70 ml/min/1,73 lagen m2 zu Beginn.
Wir schlossen Teilnehmer mit einer Familiengeschichte von Nephritis aus. Schließlich, um den potenziellen Einfluss der Verwendung von zu bewertenDiabetesMedikation (Insulin oder orales Antidiabetikum) auf die Ergebnisse haben wir weiter für das Antidiabetikum angepasst. Die neuere Literatur hat gezeigt, dass PFAS in verschiedenen Stadien der glomerulären Funktion in der Größenordnung variiert (Jain und Ducatman, 2019b). Daher verglichen wir die Medianwerte von PFOS und PFOA nach Stufen der eGFR-Werte (<45, 45–60,="" 60–70,="" 70–80,="" 80–90,="" ≥90="" ml/min/1.73="" m2="" )="" among="" the="" 1825="" participants="" with="" available="" data="" at="" baseline.="" meanwhile,="" rcs="" linked="" to="" linear="" regression="" models="" were="" conducted="" to="" accommodate="" nonlinearity="" in="" the="" associations="" of="" continuous="" serum="" pfas="" concentrations="" and="" baseline="" egfr,="" with="" adjustment="" for="" the="" same="" covariates="" as="" in="" the="" longitudinal="" analyses.="">
Darüber hinaus Beziehungen zwischen PFAS-Spiegel und Prävalenz vonchronischNiereErkrankungzu Studienbeginn wurden durch multivariable logistische Regressionsmodelle bewertet, bei denen PFOA und PFOS einzeln oder gleichzeitig in die Modelle einbezogen wurden. Die Regressionsanalysen wurden mit der Prävalenz von durchgeführtchronischNiereErkrankungals abhängige Variable, gegen die unabhängigen Variablen (ln transformierte PFOA- und PFOS-Konzentrationen) angepasst für Kovariaten, die die gleichen sind wie diejenigen in den Längsschnittanalysen. Alle Daten wurden mit SPSS-Software (Version 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL) und R-Software (Version 3.6.1, R Foundation for Statistical Computing) analysiert. Ein zweiseitiger P-Wert < 0,05="" wurde="" als="" statistisch="" signifikant="">
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