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Hepatorenaler Reflex, der die Nierenfunktion reguliert

FLORIAN LANG et al

Bei anästhesierten männlichen Ratten führt die Infusion von Glutamin (2 μmol/min) in die obere Mesenterialvene mit einer Geschwindigkeit, von der bekannt ist, dass sie eine Leberzellschwellung induziert, zu einer deutlichen Abnahme derNieren-glomeruläre Filtrationsrate,Nieren-para-Aminohippurat-Clearance und Harnflussrate. Glutamin, das mit identischen Raten in die Jugularvene infundiert wird, ruft keine dieser Wirkungen hervor. Die Wirkung von Glutamin wird von Serin nachgeahmt, aber nicht von Glutamat. Wirbelsäulendurchtrennung,Nieren-Denervation oder Abschnitt der vagalen Lebernerven hebt die Wirkung der mesenterialen venösen Glutamininfusion auf. Die mesenteriale Applikation von Glukagon (1 ng/min) oder von sowohl Glutamin als auch Glukagon erhöht die glomeruläre Filtrationsrate und die Harnflussrate. Die Infusion von 1 ng/min Glucagon durch die Jugularvene verändert die glomeruläre Filtrationsrate oder die Harnflussrate nicht signifikant. Die Daten offenbaren einen starken leberübertragenen RegulationsmechanismusNierenfunktiondie durch hepatorenale Innervation vermittelt wird. (HEPATOLOGIE 1991;14:690-594)

Auf die konzentrierte zelluläre Aufnahme bestimmter Aminosäuren, einschließlich Glutamin, folgt eine Hepatozytenschwellung (1-3), was zu tiefgreifenden Veränderungen des Leberstoffwechsels führt (4). Diese Studie wurde durchgeführt, um die Wirkungen von portalvenösem Glutamin auf zu klärenNierenfunktion. Sowohl klinische (5,6) als auch experimentelle (7, 8) Beobachtungen deuten auf die Existenz hepatischer Regulationsmechanismen hinNierenfunktion, und es schien nicht unwahrscheinlich, dass diese Mechanismen durch eine Zunahme des Leberzellvolumens ausgelöst werden.
Dementsprechend haben wir die Wirkung von Glutamininfusionen auf die Pfortaderzirkulation getestet. Intestinale venöse Glutamininfusionen verringern deutlich die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und die Urinausscheidung. Im Gegensatz dazu ändert sich Glutamin, das mit der gleichen Rate in die Jugularvene infundiert wird, nicht signifikantNierenfunktion.

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MATERIALEN UND METHODEN

Clearance-Experimente. Männliche Münchner Wistar-Ratten (140 bis 250 g; Ivanova's, Kipling, BRD) wurden nach Fasten über Nacht mit Inaction (120 mg/kg Körpergewicht; Byk Gulden Konstanz, BRD) anästhesiert. Die Körpertemperatur wurde bei 37°C gehalten. In jeder Tiergruppe wurden Katheter sowohl in eine Jugular- (oder Femoral-)Vene als auch in die obere Mesenterialvene platziert, die in die Pfortader abfließt. Die obere Mesenterialarterie wurde abgebunden. Ein zusätzlicher Katheter wurde platziert in der Femoralarterie. Zu Beginn wurde den Tieren eine Lösung mit 150 mmol/L NaCl und 5 mmol/L KCl mit einer Rate von 20 FVmin durch die Vena jugularis bzw. die Vena mesenterica superior infundiert. In zwei Serien (hepatisch unilateralNieren-Denervierung; siehe unten), 1{{10}}0 mmol/L Mannit wurde dem Jugularinfusat zugesetzt. Nach 30 Minuten wurden 50 mMol/l NaCl durch 100 mMol/l Glutamin entweder im Darm- oder Jugularveneninfusat ersetzt. Dementsprechend wurden in den Jugular- und Mesenterialvenen identische Glutamininfusionsraten (2 FmoVmin) erreicht. Nach weiteren 20 min wurde Glutamin wieder durch NaCl ersetzt. Unter Berücksichtigung des portalvenösen Blutflusses von 3 ml/min bei 100 g Körpergewicht (91) entsprach die Infusionsrate einem Anstieg der portalvenösen Glutaminkonzentration um etwa 0,4 mmol/L. Zum Vergleich: Die endogene portalvenöse Glutaminkonzentration reicht bei nüchternen Ratten zwischen 0,3 und 0,6 mmol/L, je nach Säure-/Basenstatus des Tieres (9).

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In zusätzlichen Serien wurde Glutamat oder Serin anstelle von Glutamin durch die obere Mesenterialvene infundiert, oder Glutamat wurde durch die Jugularvene infundiert. Darüber hinaus wurde Glucagon (1 ng/min) mit oder ohne Glutamin durch die Vena mesenterica superior infundiert, oder Glucagon ohne Glutamin wurde durch die Vena jugularis infundiert. Die so infundierte Menge an Glucagon ahmte das nach der Proteinaufnahme freigesetzte Glucagon nach (10, 11)

Zusätzliche Experimente wurden durchgeführt, um die Beteiligung des Nervensystems zu testen. Zu diesem Zweck wurde die Wirkung der mesenterialen Glutamininfusion nach spinaler Durchtrennung am zervikal-thorakalen Übergang, nach Durchtrennung der hepatischen Äste des Vagusnervs und nach Denervation der linken Seite untersuchtNiere. Letzteres wurde erreicht, indem die linke Niere mobilisiert und die Arterie mit einer Lösung aus 10 Prozent Phenol in 90 Prozent Alkohol gestrippt und beschichtet wurde (12).
In den Experimenten nach einseitig durchgeführtNieren-Denervation, der Urin aus denerviertenNierewurde mit einem PE 50-Katheter aus dem Ureter gesammelt und der Urin des IntaktenNierewurde mit einem in der Blase platzierten Katheter gesammelt. In allen anderen Experimenten Urin von beidenNieres wurde aus der Blase gesammelt.

Auf vier Kontroll-Clearance-Perioden folgten vier experimentelle Clearance-Perioden und vier Erholungs-Clearance-Perioden (jeweils 5 Minuten). Bei den Berechnungen wurde der Urin-Totraum berücksichtigt. Inulin (0,4 mg/min) und, wo angegeben, Paraaminohippurat (PAH; 0,2 mg/min) wurden während der gesamten Experimente infundiert, beginnend mindestens 90 min vor den Clearance-Perioden . Die Inulin-Clearance wurde als Maß genommenNieren-GFR- und PAH-Clearance wurde als Indikator für genommenNieren-Plasmafluss. Dazu wurden Urin- und Plasmakonzentrationen von Inulin (13) und (14) photometrisch bestimmt. Blutproben wurden zu Beginn des Kontrollzeitraums und am Ende des Erholungszeitraums entnommen. Die durchschnittliche Differenz der Inulinkonzentrationen zwischen den beiden Proben betrug 9 Prozent plus -3 Prozent; der Unterschied in den PAH-Konzentrationen betrug 3 Prozent k 2 Prozent. Absolutwerte für GFR und PAH wurden durch Interpolation der Plasmakonzentrationen bestimmt. Für vorübergehende Änderungen der Plasmakonzentrationen als Reaktion auf eine veränderte GFR- oder PAH-Clearance wurde keine Korrektur vorgenommen. Damit werden die jeweiligen Veränderungen leicht unterschätzt.

In einer Serie wurde Glutamin 3,5 Stunden lang entweder in die Jugular- oder in die Mesenterialvene infundiert. Wo indiziert, wurde der femoralarterielle Blutdruck kontinuierlich mit einem elektronischen Druckaufnehmer (Hellige, Göttingen, BRD) überwacht.

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Perfusionvon IsoliertLeber,Lebern von männlichen Wistar-Ratten (140 I bis 220 g Körpergewicht) wurden wie zuvor beschrieben (15, 16) in einem offenen (nicht rezirkulierenden) System bei 37 °C mit einer Lösung perfundiert, die zusammengesetzt war (in mmol/l): NaCl, 116; KCl, 5,9; Lösungen wurden mit 96 % 0 und 4 % CO äquilibriert. Die Perfusionsströmungsrate betrug ungefähr 4 ml/min/g Leber und wurde während der einzelnen Perfusionsexperimente konstant gehalten. Die Kaliumaktivität im hepatischen venösen Abfluss war kontinuierlich überwacht mit K plus -selektiven Elektroden (Radiometer Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark) Das Lebergewicht wurde während der Versuche kontinuierlich mit einer speziell konstruierten Waagschale bestimmt (16) Nach einer Kontrollperiode von 40 min wurde Glutamin (2 mmol/L) oder Glucagon (100 pmol/l) wurden dem Perfusat zugesetzt.Der zelluläre Wasserraum (Vc) wurde aus der Verteilung von P'Clharnstoff bestimmt: Lebern wurden mit C'Clharnstoff und [sHlinulin enthaltendem Perfusat äquilibriert. Anschließend wurden die Lebern mit Tracer-freiem Perfusat perfundiert und die Tracer ausgewaschen. Die scheinbare Vc wurde berechnet aus:

VC=M^l4C/[^l4C]- M^ЗW[^ЗH]

wobei M"C und M3H die Mengen der jeweiligen ausgewaschenen Tracer und [14C1 und T3H1 die jeweiligen Tracerkonzentrationen im abfließenden Perfusat während der Steady-State-Perfusion sind. Während des Auswaschens wurden alle 30 bis 60 Sekunden Proben entnommen, und die Auswaschung wurde als vollständig betrachtet, wenn die Tracerkonzentrationen auf weniger als 0,1 Prozent der zu Beginn der Auswaschung gefundenen Radioaktivität abgefallen sind.
Statistik.Anwendbare Daten sind als arithmetisches Mittel plus ausgedrückt – SEMSstatistische Analyse wurde durch Student's t-Test durchgeführt, wo angemessen. Ein p-Wert<0.05 was="" considered="">

ERGEBNISSE

Wie in Abbildung 1 und Tabelle 1 gezeigt, führte die Infusion von Glutamin (2 μmol min) in die V. mesenterica superior innerhalb von 20 min zu einem Abfall vonNieren-GFR und Harnflussrate 0. Diese Veränderungen gehen mit einer proportionalen Abnahme der PAK-Clearance um 67 Prozent plus - 14 Prozent einher. Das Verhältnis von PAH-Clearance/GFR blieb praktisch konstant. Die entsprechenden Werte waren 3,68 plus - 0,42 vor und 3,50 plus - 0,62 (n=4) während der mesenterialen Glutamininfusion. Die Wirkungen der mesenterialen Glutamininfusion waren teilweise reversibel (Fig. 1), hielten aber 3 Stunden lang an (Tabelle 1). Während der Infusion von Glutamin in die obere Mesenterialvene stieg der systemische Blutdruck um 3 & 1 mm Hg (n=4).

Im Gegensatz zur Mesenterialinfusion von Glutamin hatte die Infusion identischer Mengen (2 μmol/min) Glutamin in die Jugularvene keinen signifikanten Einfluss auf dieNierenfunktionParameter getestet (Abb. 1, Tabelle 1).
Die mesenteriale Infusion von Serin (2 μmol/min) verringerte GFRandV, ebenso wie die mesenteriale Infusion von Glutamin (Abb. 2, Tabelle 1). V. Infusion von Glutamat in die Jugularvene (2 μmol/min) veränderte GFR oder V nicht signifikant. Wenn Glutamin (2 μmol/min) zusammen mit Glucagon (1 ng/min) in die obere Mesenterialvene infundiert wurde, erhöhten sich GFR und V vorübergehend. Glucagon (1 ng/min), das allein in die Vena mesenterica superior infundiert wurde, führte zu einem anhaltenderen Anstieg von GFR und V. Glucagon (1 ng/min), das in eine Jugularvene infundiert wurde, veränderte sich nicht signifikantNieren-Funktion(Abb. 3).

Nach der Spinaldurchtrennung veränderte die intestinale venöse Glutamininfusion (2 μmo/min) die GFR oder V nicht signifikant. Der Schnitt der hepatischen Äste des Vagusnervs hob die Wirkung der mesenterialen Glutamininfusion vollständig auf. Wie in Abbildung 4 dargestellt, Denervation der linken SeiteNierebeseitigte die Wirkung von Glutamin (2 μmo/min) auf GFR und V darinNiere, während die Wirkung im intakten Zustand erhalten bliebNieredes gleichen Tieres.

Die Zugabe von 1mmoVL Glutamin zum portalvenösen Perfusat einer isoliert perfundierten Leber erhöhte die Lebermasse um 2,2 Prozent plus -0,3 Prozent (n=5) und den zellulären Wasserraum der Leber um 5,7 Prozent plus {{8} }.0 Prozent (n {{10}}) und führte zu einer Freisetzung von zellulärem K' durch 0,8 plus - 0,3 pmol/g Leber (n=3). Glukagon (100 μmo/l) verringerte die Lebermasse um 2,9 % plus - 0,9 % (n= 5) und den Zellwasserraum um 6,5 % plus - 2,5 % (n {{26 }}), parallel zu einer Freisetzung von zellulärem Kalium um 0,9 plus - 0,2 μmol/g Leber.

DISKUSSION

Unsere Beobachtungen zeigen deutlich, dass Glutamin, das an die Leber abgegeben wird, zu einer deutlichen Verringerung von führtNieren-Plasmafluss, GFR und V. Die Wirkung von Glutamin muss auf einem Signal beruhen, das von der Leber stammt, da identische Glutaminraten, die an die Jugular- oder Femoralvene abgegeben werden, diese Wirkung nicht hervorrufen. Die depressive Wirkung von Glutamin aufNierenfunktionsteht im Gegensatz zur Wirkung von Nahrungsproteinen, von denen bekannt ist, dass sie die GFR verstärken (5). Die Diskrepanz ist offensichtlich auf intestinale Hormone wie Glukagon zurückzuführen, die bei der Aufnahme von Proteinen freigesetzt werden und die GFR erhöhen (10, ll). Ähnlich wie bei Glutamin wird die Wirkung von Glucagon durch die Leber vermittelt (10). Wie in dieser Studie gezeigt, ist Glukagon tatsächlich in der Lage, die lebervermittelte Wirkung von Glutamin auf die Leber umzukehrenNiere.

Die Wirkung von Glutamin könnte entweder auf einen hepatorenalen Reflex oder auf einen humoralen Faktor zurückzuführen sein. Die Beobachtung, dass die Wirkung von mesenterialem Glutamin nach Wirbelsäulendurchtrennung oder hepatischer oder aufgehoben wirdNieren-Denervation deutet stark auf die Beteiligung von hinNieren-und Lebernerven. Beweise für hepatorenale Reflexe wurden bereits früher vorgelegt (17-23). Entsprechend,Nieren-Die Nervenaktivität wird durch eine Erhöhung des intrahepatischen Drucks verstärkt (23) und es wird angenommen, dass sie für die Natriumretention bei Zirrhose verantwortlich ist (18-22,24).

Der intrahepatische Mechanismus der Glutamin-induzierten Beeinträchtigung vonNieren-Funktionkönnte ein Anschwellen der Leberzellen beinhalten: Wie in mehreren früheren Artikeln (2,25271) gezeigt, erhöhen Aminosäuren die Lebermasse; nach aktuellen Daten erhöht Glutamin den zellulären Wasserraum die Leberzellen (2, 27, 28). Eine frühere Studie (27) definierte die Fähigkeit verschiedener Aminosäuren, Leberzellen anzuschwellen. Glutamin und Serin gehören zu den Aminosäuren, die Leberzellen anschwellen lassen, während Glutamat die Lebermasse nicht erhöht. Eine halbmaximale Schwellung wird durch 0,5 mmol/L Glutaminkonzentration (27) erreicht, gut im Bereich der physiologischen Glutaminkonzentration.Glukagon kehrt die durch Aminosäuren induzierte Zunahme der Lebermasse um,scheinbar durch Stimulation der Zellen Kaliumfreisetzung.Daher korreliert die Wirkung der Aminosäuren und Glucagon auf das Leberzellvolumenmit ihrer Fähigkeit, die renale GFR zu verändern.Das Anschwellen der Leberzellen könnte den intrahepatischen Druck erhöhen,wobei sich tatsächlich gezeigt hat, dass es die renale ne erhöht Freizeitaktivitäten (23)

Nichtsdestotrotz ist der Beweis für die Rolle des Leberzellvolumens bei der Auslösung des Glutamin-induzierten hepatorenalen Reflexes umständlich. Darüber hinaus wird die Wirkung von Glucagon nicht notwendigerweise durch den gleichen Mechanismus wie Glutamin übertragen, sondern könnte einen Reflex und/oder einen humoralen Faktor beinhalten.

Die physiologische und pathophysiologische Bedeutung des hier beschriebenen hepatorenalen Reflexes lässt sich aus den Ergebnissen dieser Studie nicht ableiten. Da eine Zellverletzung zu einer Zellschwellung führt (291), könnte der hepatorenale Reflex theoretisch beeinträchtigt werdenNieren-Funktionim Zuge einer Lebererkrankung. Tatsächlich hat sich gezeigt, dass sich der lumbale Sympathikusblock verbessertNieren-Funktionbei Lebererkrankungen (30), und die Eliminierung des hier beschriebenen Mechanismus könnte sehr wohl zu dieser Verbesserung beigetragen haben.

Zusammenfassend führt Glutamin, das an die Leber abgegeben wird, zu einer deutlichen Beeinträchtigung vonNierenfunktion, die einen potenten Mechanismus des hepatorenalen Einflusses offenbart. Die Wirkung kann durch Denervation oder durch Glucagon antagonisiert werden.

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