Humorale und zelluläre Immunität bei rekonvaleszenten und geimpften COVID-19-Personen mit Multipler Sklerose: Auswirkungen krankheitsmodifizierender Therapien

ABSTRAKT

Ziele:

Zur Bestimmung von Anti-SARS-Cov2-Antikörpern und T-Zell-Immunität bei rekonvaleszenten Menschen mit Multipler Sklerose (pwMS) und/oder gegen Covid geimpften pwMS-19, abhängig von der krankheitsmodifizierenden Therapie und im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ( HC).

Multiple Sklerose (Multiple Sklerose, MS) ist eine Autoimmunerkrankung, deren Pathogenese mit einer Störung des Immunsystems zusammenhängt. Unter normalen Umständen greift das Immunsystem in den Körper eindringende Krankheitserreger an und schützt den Körper vor Infektionen. Bei MS-Patienten greift das Immunsystem jedoch fälschlicherweise die Myelinscheide im Zentralnervensystem (ZNS) an und zerstört sie, was zu einer Beeinträchtigung der Nervenleitung, Entzündungen und Nervenschäden führt. Diese aggressive Immunantwort kann auf eine Fehlregulation der Selbsttoleranz des Immunsystems zurückzuführen sein. Daher ist die Regulierung und Verbesserung der Funktion und des Gleichgewichts des Immunsystems eine wichtige Richtung bei der Behandlung von Multipler Sklerose. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir auch in unserem täglichen Leben auf unsere Immunität achten. Cistanche hat einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der Immunität. Die Polysaccharide im Fleisch können die Immunantwort des menschlichen Immunsystems regulieren und die Stressfähigkeit von Immunzellen verbessern. Verstärken Sie die bakterizide Wirkung von Immunzellen.

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Methoden:

Es waren 75 Teilnehmer eingeschrieben: Gruppe 1 – 29 (38,7 Prozent) COVID-19-Rekonvaleszenten; Gruppe 2 – 34 (45,3 Prozent) COVID{{10}} geimpft; Gruppe 3 – 12 (16,0 Prozent) COVID-19-Rekonvaleszenten, die später gegen COVID-19 geimpft wurden. Die zelluläre Immunität wurde durch die Bestimmung mehrerer CD4 plus- und CD8 plus-Zellen bewertet, die nach Stimulation mit SARS-CoV-2-Peptiden TNF, IFN und IL2 sezernierten. Ergebnisse: Mit Ocrelizumab behandelte pmMS entwickelten nach der Genesung von COVID-19 oder der Impfung seltener eine humorale Immunität. Bei allen untersuchten Parametern wurde kein Unterschied in der zellulären Immunität zwischen mit Ocrelizumab behandelten pwMS und HC oder pwMS beobachtet, die behandlungsnaiv waren oder Erstlinientherapien erhielten. Diese Ergebnisse waren bei genesenen, geimpften und genesenen plus geimpften Teilnehmern konsistent. Mit Ocrelizumab behandelte COVID-19--rekonvaleszente pwMS im Vergleich zu geimpften COVID-19-rekonvaleszenten HC zeigten keinen statistischen Unterschied in der Serokonversionsrate oder den Titern von SARS-CoV-2-Antikörpern. Schlussfolgerung: Das Vorhandensein einer zellulären Immunität bei pwMS unter Behandlung mit B-Zell-depletierenden Therapien ist beruhigend, da zumindest ein teilweiser Schutz vor schwerwiegenderen COVID{29}}-Verläufen zu erwarten ist.

1. Einleitung

Mehrere Studien haben auf einen Zusammenhang zwischen einer B-Zell-depletierenden krankheitsmodifizierenden Therapie (DMTs) und einer höheren Wahrscheinlichkeit eines schwerwiegenderen klinischen Verlaufs von COVID-19 hingewiesen (MP Sormani et al., 2021; Stastna et al., 2021). Darüber hinaus deuten immer mehr Daten auf eine abgeschwächte humorale Reaktion nach einer SARS-COV-2-Infektion und nach einer COVID-19-Impfung bei Menschen mit MS (pwMS) hin, die Ocrelizumab anwenden (Habek et al., 2021; Achiron et al., 2021). Angesichts dieser Daten ist es von größter Bedeutung zu wissen, wie B-Zell-depletierende Wirkstoffe die Entwicklung der humoralen und zellulären Immunität nach der Infektion beeinflussen und ob es einen Einfluss auf die Impfreaktion in verschiedenen pmMS-Populationen gibt.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Entwicklung von Anti-SARSCov2-Antikörpern und die Entwicklung einer T-Zell-vermittelten Immunität bei rekonvaleszenten und/oder geimpften COVID-19 pwMS in Abhängigkeit von den verwendeten DMTs und im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen (HC) zu bestimmen. .

2. Ziele

Das Hauptziel bestand darin, die Unterschiede im Vorhandensein humoraler und zellulärer Immunität zu untersuchen bei:

a) mit Ocrelizumab behandelte rekonvaleszente COVID{0}} pwMS im Vergleich zu behandlungsnaiven pwMS oder pwMS unter Erstlinientherapien (TN/1. pwMS) und HC.

b) geimpfte, mit Ocrelizumab behandelte COVID{0}} pmMS im Vergleich zu behandlungsnaiven pmMS oder pmMS unter Erstlinientherapien (TN/1. pmMS) und HC.

c) genesene und geimpfte COVID-19 pwMS, behandelt mit Ocrelizumab im Vergleich zu HC.

Abb. 1. Gating-Strategie zum Nachweis von SARS-CoV-2-reaktiven CD4 plus- und CD8 plus-T-Zellen nach 8-stündiger In-vitro-Stimulation mit Oberflächen-Glykoprotein-, Matrix- und Nukleoprotein-überlappenden Peptidpools. Repräsentatives Gating einer einzelnen lebenden CD4- und CD8-T-Zelle im oberen Bereich (a) und weitere Aufzählung der intrazellulären TNF-, IFN- und IL2-Zytokinproduktion (von links nach rechts).

Die sekundären Ziele bestanden darin, die Unterschiede in den Titern von SARS-CoV-2-IgG-Antikörpern und den absoluten Werten von CD4- und CD8-Zellen, die INF, TNF und IL2 exprimieren, in denselben Gruppen wie oben zu untersuchen. Schließlich wurden Unterschiede in der humoralen und zellulären Immunität zwischen genesenen, geimpften und genesenen plus geimpften pwMS unter Ocrelizumab untersucht.

3. Materialien und Methoden

3.1. Teilnehmer

Diese monozentrische Fall-Kontroll-Studie wurde am Universitätsklinikum Zagreb, Kroatien, durchgeführt und von der Ethikkommission des Universitätsklinikums Zagreb genehmigt. Alle pwMS, die zwischen dem 15. Juli und dem 15. August 2021 zu ihrem regulären Nachuntersuchungsbesuch kamen, wurden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Zu den Einschlusskriterien gehörten: 1) Genesung von COVID-19 und/oder vollständige Impfung gegen COVID-19 in den 12 Monaten vor der Blutentnahme, 2) behandlungsnaives pwMS oder pwMS unter Erstlinien-DMT – Interferone, Glatirameracetat , Teriflunomid oder Dimethylfumarat – oder pwMS unter Ocrelizumab. Ausschlusskriterien waren: 1) alle anderen DMTs außer den oben genannten, 2) jede andere Off-Label-MS-Therapie und 3) pwMS, die sich nicht an die DMTs hielten. Es wurden auch alters- und geschlechtsangepasste genesende oder geimpfte gesunde Kontrollpersonen (HC) eingeschlossen.

3.2. Humorale Immunität

Der Test auf humorale Immunität wurde im Klinischen Institut für Labordiagnostik des Universitätskrankenhauszentrums Zagreb, Zagreb, Kroatien, unter Verwendung des Elecsys® Anti-SARSCoV-2 S-Assays (Roche Diagnostics Int, Rotkreuz, Schweiz) durchgeführt. Der Assay wurde gemäß den Anweisungen des Herstellers unter Verwendung der Analyseeinheit Cobas e 801 für Immunoassay-Tests (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) durchgeführt. Ein Antikörpertiter größer oder gleich 0,8 U/ml wurde als positiv angesehen, wie vom Hersteller empfohlen.

3.3. Zelluläre Immunität

Virusreaktive Zytokin-produzierende T-Zellen wurden mit dem humanen SARS-CoV-2 T Cell Analysis Kit (PBMC, Miltenyi Biotech) gemäß dem Herstellerprotokoll, mit einigen Modifikationen, gezählt.

PBMC wurden aus heparinisiertem Vollblut durch Dichtegradientenzentrifugation (Ficoll-Paque Plus von Cytiva) isoliert. Nach der Sammlung des PBMC-Rings wurden die Zellen zweimal mit RPMI 1640-Medium gewaschen und in RPMI 1640-Medium mit 10 Prozent menschlichem AB-Serum von gesunden, SARS-Cov-2-naiven Spendern mit nicht nachweisbaren virusspezifischen Antikörpern und nicht nachweisbarem Virus resuspendiert -spezifische T-Zellen. PBMC wurden mit PepTivator SARS-CoV-2 (Miltenyi Biotec) für ein vollständiges Spike-Glykoprotein stimuliert, das die gesamte Proteinkodierungssequenz AA 5–1273 (GenBank MN908947.3, Protein QHD43416.1), Matrix und Nukleoprotein-überlappende Peptide abdeckt. bei einer Konzentration von jeweils 1 µg/ml für 8 Stunden bei 37 ◦C, 5 Prozent CO2. Positive Kontroll-PBMCs wurden mit CytoStim™ stimuliert, während negative Kontroll-PBMCs in Vollmedium mit 10 Prozent DMSO kultiviert wurden. In den letzten 6 Stunden wurde Brefeldin A in einer Konzentration von 2 µg/ml zugegeben. Nach der Ernte wurden PBMC mit Fluorophor-konjugierten Antikörpern für die Oberflächenmarker CD3 APC, CD4 Vio®Bright B515, CD8 VioGreen™, CD14 VioBlue® und CD20 VioBlue® in Gegenwart von Tandem Signal Enhancer und FcR Blocking Reagent markiert.

Nach dem Waschen in PBS wurde PBMC mit Viobility 405/452 Fixable Dye angefärbt und mit InsideFix-Puffer über Nacht bei 4 °C fixiert. Am nächsten Tag wurde PBMC mit PEB-Puffer gewaschen und mit InsidePerm-Puffer permeabilisiert. Zur intrazellulären Färbung wurden die Zellen in einer Mischung aus Tandem Signal Enhancer, FcR-Blockierungsreagenz und Anti-IFN-PE-, Anti-TNF-PE-Vio® 770- und Anti-IL-2 PE-Vio® 615-Antikörpern inkubiert. Schließlich wurde PBMC in PEB-Puffer resuspendiert und auf einem mit einem 3-Laser ausgestatteten BD LSR II-Durchflusszytometer (BD Biosciences) analysiert. Eine erworbene lebende CD3-T-Zelle lag im Bereich von 250.000 -450k pro Röhrchen.

Die Datenanalyse wurde mit FlowJo 10.7.1 (TreeStar Inc/FlowJo LLC) durchgeführt. Dubletts, Trümmer und tote Zellen sowie CD14-Plus- und CD20-Plus-Zellen wurden ausgeschlossen. Nach der Vordatierung lebender CD3- sowie CD4- und CD8-Subtypen wurde die Zytokinexpression für CD4-plus-T-Zellen und CD8-plus-T-Zellen bewertet. Fluoreszenz-Minus-Eins-Kontrollen (FMO) wurden für die gesamte Fluoreszenz durchgeführt und für die Gating-Einstellung verwendet (Abb. 1).

Der Prozentsatz der Zytokin-produzierenden Zellen wurde nach Abzug der Werte von unstimulierten Zellen mit einem Schwellenwert von 0,02 Prozent, basierend auf FMO, ermittelt.

3.4. statistische Analyse

Die statistische Analyse wurde mit der IBM SPSS v25-Software durchgeführt. Die Datenverteilung wurde mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test getestet. Die Unterschiede zwischen qualitativen Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test getestet. Die Unterschiede zwischen den quantitativen Variablen wurden mit dem parametrischen unabhängigen Stichproben-T-Test und dem nichtparametrischen Mann-Whitney-Test für den Vergleich zwischen den beiden Gruppen sowie dem ANOVA-Test und Kruskal-Wallis-Test für den Vergleich zwischen mehr als zwei Gruppen getestet. P-Werte unter 0,05 wurden als signifikant angesehen.

4. Ergebnisse

Insgesamt waren 75 Teilnehmer eingeschrieben: 29 (38,7 Prozent) COVID-19 genesene Teilnehmer – Gruppe 1, 34 (45,3 Prozent) COVID-19 geimpfte – Gruppe 2 und 12 (16.0 Prozent) COVID-19-Rekonvaleszenten, die später gegen COVID-19 geimpft wurden – Gruppe 3. Die demografischen Merkmale der Kohorte sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die Ergebnisse hinsichtlich des Vorhandenseins oder Fehlens humoraler und zellulärer Immunität in allen Gruppen sind in Tabelle 1 dargestellt. Um die Ergebnisse zusammenzufassen, war das Fehlen humoraler Immunität bei mit Ocrelizumab behandelten pwMS in Rekonvaleszenz- und geimpften Gruppen häufiger als bei HC und TN/1. pwMS . In Gruppe 3 wurde kein Unterschied beobachtet. Im Gegenteil, es gab keinen Unterschied in der zellulären Immunität zwischen mit Ocrelizumab behandelten pwMS, TN/1. pwMS und HC in allen drei Gruppen (Tabelle 1).

Eine ähnliche Beobachtung wurde bei der Interpretation der als absolute Werte dargestellten Daten gemacht.

In Rekonvaleszenzgruppen war der Titer von SARS-CoV2-IgG bei pwMS unter Ocrelizumab im Vergleich zu TN/1. pwMS signifikant niedriger (0,21 (0 − 250) vs. 87,6 {{20}} (5,25–250), p=0,006) (Abb. 2). In der geimpften Gruppe war der SARS-CoV2-IgG-Titer bei pwMS unter Ocrelizumab im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und TN/1. pwMS signifikant niedriger (0,42 (0–250) vs. 250 (143–250) vs. 250 (37,5–250). 250), < 0,001; bzw.), (Abb. 2). In Gruppe 3 gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Titer von SARS-CoV2-IgG zwischen pwMS unter Ocrelizumab und gesunden Kontrollpersonen (p=0.106).

In Rekonvaleszenzgruppen war der Titer von SARS-CoV2-IgG bei pwMS unter Ocrelizumab im Vergleich zu TN/1. pwMS signifikant niedriger (0,21 (0 − 250) vs. 87,6 {{20}} (5,25–250), p=0,006) (Abb. 2). In der geimpften Gruppe war der SARS-CoV2-IgG-Titer bei pwMS unter Ocrelizumab im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und TN/1. pwMS signifikant niedriger (0,42 (0–250) vs. 250 (143–250) vs. 250 (37,5–250). 250), < 0,001; bzw.), (Abb. 2). In Gruppe 3 gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied im Titer von SARS-CoV2-IgG zwischen pwMS unter Ocrelizumab und gesunden Kontrollpersonen (p=0.106).

Finally, no differences were observed in the presence of humoral or cellular immunity between convalescent, vaccinated, and convalescent+vaccinated pwMS on ocrelizumab (all p>0.05).

5. Diskussion

Die Ergebnisse unserer Studie haben gezeigt, dass ein erheblicher Teil der pwMS unter B-Zell-Depletionstherapie nach der Genesung von COVID-19 oder der Impfung gegen COVID-19 zwar keine humorale Reaktion hervorruft, aber dennoch eine ausreichende zelluläre Reaktion hervorrufen kann Immunität gegen COVID-19. Insbesondere wurde kein Unterschied sowohl bei CD4- als auch bei CD8--positiven INF-, TNF- und IL2-Zellen bei pwMS unter B-Zell-depletierender Therapie im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen oder behandlungsnaiven pwMS und/oder pwMS unter Erstlinientherapien beobachtet.

Unsere Ergebnisse könnten Auswirkungen auf die Minderung des Risikos haben, das mit der Behandlung von pwMS mit einer B-Zell-depletierenden Therapie verbunden ist.

Erstens hatten die Ergebnisse des MSBase-Registers mit der größten Kohorte von pwMS mit COVID-19 konsistente Zusammenhänge zwischen Rituximab und einem erhöhten Risiko für Krankenhausaufenthalte, Einweisungen auf die Intensivstation und der Notwendigkeit einer künstlichen Beatmung sowie Ocrelizumab mit Krankenhauseinweisungen und Einweisungen auf die Intensivstation gezeigt. (Simpson-Yap et al., 5) Darüber hinaus haben mehrere andere Studien gezeigt, dass pwMS, die Ocrelizumab erhalten, keine schützende humorale Reaktion hervorrufen kann. (Habek et al., 2021; Achiron et al. 9) Aktuelle Daten deuten auch darauf hin, dass die Entwicklung einer humoralen Immunantwort bei pwMS unter B-Zell-depletierenden Therapien selten bleibt, selbst nach der dritten Dosis des homologen SARS-CoV{{7 }} mRNA-Impfstoff. (Achtnichts et al., 2021)

Studien haben einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Zeit seit der letzten Dosis B-Zell-depletierender Therapien und der Entwicklung einer humoralen Immunität nach der Impfung gezeigt, wobei Rituximab längere Intervalle (durchschnittlich =386 Tage) aufweist als Ocrelizumab (durchschnittlich =129 Tage). (König ¨ et al., 20; MP Sormani et al., 2021) Es wurde vermutet, dass bei ausgewählten klinisch und radiologisch stabilen pwMS eine Verzögerung des Zyklus von B-Zell-depletierenden Therapien um 3 bis 6 Monate vor der Impfung das Risiko erhöhen könnte Wahrscheinlichkeit, angemessene humorale Reaktionen zu entwickeln. (Disanto et al., 2021) Alle diese Daten deuten darauf hin, dass pmMS, die mit B-Zell-depletierenden Therapien behandelt werden, über das Risiko schwerwiegenderer COVID-{11}-Verläufe und das Risiko einer verminderten humoralen Immunität nach Impfungen, falls dies der Fall ist, informiert werden sollten bereits in Therapie.

Dies wirft die Frage auf, ob genesene COVID-19-Patienten oder Patienten, die gegen COVID-19 geimpft wurden und keine Antikörperreaktion entwickeln, über eine ausreichende Immunität gegen spätere SARS-Cov-2-Infektionen verfügen . Obwohl derzeit keine Daten zu Reinfektionen oder Infektionen nach der Impfung mit B-Zell-depletierenden Therapien bei pwMS vorliegen, haben mehrere Studien die T-Zell-Immunität als wichtigen Faktor beim Schutz vor SARS-CoV hervorgehoben-2. In der ersten Studie wurden B-Zell- und T-Zell-Antworten in Längsrichtung bei 20 pwMS unter Anti-CD20-Antikörper-Monotherapie mit 10 HC nach BNT162b2- oder mRNA-1273-mRNA-Impfung verglichen. In dieser Studie erzeugten alle pwMS, die mit einer CD20-Therapie behandelt wurden, nach der Impfung Antigen-spezifische CD4- und CD8-T-Zell-Reaktionen. (Apostolidis et al., 14)

Darüber hinaus bestätigten mehrere nachfolgende Studien, dass pwMS, die mit Ocrelizumab behandelt wurden, vergleichbare SARS-CoV-2-spezifische T-Zell-Reaktionen erzeugten wie gesunde Kontrollpersonen und/oder pwMS unter anderen MS-Therapien. (Brill et al., 23; Sabatino et al., 14; Gadani et al., 16; N. Madelon et al., 2021)

Die Ergebnisse unserer Studie erweitern das Wissen über die T-Zell-Immunität weiter, nicht nur über Impfungen, sondern auch über COVID-19 rekonvaleszierende pwMS. Wir haben bei keinem der untersuchten Parameter der T-Zell-Immunität bei COVID-19 rekonvaleszenten pwMS einen Unterschied festgestellt, unabhängig von DMT und HC. Darüber hinaus zeigen geimpfte COVID-19-rekonvaleszente pwMS unter Ocrelizumab im Vergleich zu geimpften COVID-19-rekonvaleszenten HC keine statistisch unterschiedlichen Serokonversionsraten oder Titer von SARS-CoV-2-Antikörpern. Dieser Befund steht im Einklang mit einer früheren Studie, die zeigt, dass die humorale Reaktion auf den mRNA-Impfstoff erheblich von einer früheren SARS-CoV-2-Infektion beeinflusst wird. (Pitzalis et al., 2021)

Angesichts der raschen Ausbreitung der SARS-CoV-2-Variante Omicron stellte sich die Frage, ob die T-Zell-Reaktionen auf die Omicron-Variante bei pwMS unter Verwendung von B-Zell-depletierenden Therapien nach der COVID-19-mRNA-Impfung erhalten bleiben. Vorläufige, nicht von Experten überprüfte Daten deuten darauf hin, dass bei pwMS unter Verwendung von B-Zell-depletierenden Therapien die impfstoffinduzierten T-Zell-Reaktionen durch die von Omicron übertragenen Mutationen kaum beeinflusst werden und eine dritte Impfstoffdosis die zytotoxischen T-Zell-Reaktionen verbessert. (N. Madelon et al., 2021)

Einschränkungen dieser Studie sind die geringe Teilnehmerzahl und das Fehlen von Längsschnittdaten sowohl zur humoralen als auch zur zellulären Immunität in der untersuchten Teilnehmergruppe.

Zusammenfassend ist das Vorhandensein einer zellulären Immunität bei pwMS unter B-Zell-depletierenden Therapien beruhigend, da ein zumindest teilweiser Schutz vor schwerwiegenderen COVID-19-Verläufen zu erwarten ist. Unsere Daten zu COVID{3}}-Rekonvaleszenten, die später gegen COVID-19 geimpft werden, unterstützen den Einsatz von Auffrischungsimpfungen gegen SARS-CoV-2 bei Patienten, die B-Zell-depletierende Therapien erhalten.

Autorenbeiträge

Studienkonzept und Design: Habek. In-vitro-Versuchsaufbau und durchflusszytometrische Erfassung: Cveti´c, Bendelja. Durchflusszytometrie-Datenanalyse: Savi´c Mlakar, Bendelja. Datenerfassung: Habek, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Analyse und Interpretation der Daten: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Verfassen des Manuskripts: Habek. Kritische Überarbeitung des Manuskripts hinsichtlich wichtiger intellektueller Inhalte: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c. Administrative, technische und materielle Unterstützung: Habek, Cveti´c, Savi´c Mlakar, Bendelja, Rogi´c, Adamec, Barun, Gabeli´c, Krbot Skori´c.

Erklärung konkurrierender Interessen

MH: Hat als klinischer Prüfer teilgenommen und/oder Beratungs- und/oder Vortragshonorare von Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals und TG Pharmaceuticals erhalten.

ZC: ˇ Meldet keinen Interessenkonflikt.

ASM: Meldet keinen Interessenkonflikt.

KB: Meldet keinen Interessenkonflikt.

DR: Meldet keinen Interessenkonflikt.

IA: Hat als klinischer Prüfer teilgenommen und/oder Beratungs- und/oder Vortragshonorare von Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals, TG Pharmaceuticals erhalten.

BB: Hat als klinischer Prüfer teilgenommen und/oder Beratungs- und/oder Vortragshonorare von Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer, Novartis, Pliva/Teva, Roche, Alvogen, Actelion, Alexion Pharmaceuticals erhalten.

TG: Teilnahme als klinischer Prüfer und/oder Erhalt von Beratungs- und/oder Vortragshonoraren von Biogen, Sanofi Genzyme, Merck, Bayer,

Erklärung zur Datenverfügbarkeit

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Finanzierung

Für diese Studie wurden keine Mittel bereitgestellt.

Verweise

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