Humorale Immunität gegen SARS-CoV-2 und die Auswirkungen auf die COVID{2}}-Pathogenese

Seit dem ersten Auftreten des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ist mehr als ein Jahr vergangen. Viele Studien haben Einblicke in die verschiedenen Aspekte der Immunantwort auf die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) geliefert. Insbesondere im Hinblick auf die Antikörperbehandlung und die Impfstoffentwicklung wurde die humorale Immunität gegen SARS-CoV-2 ausführlich untersucht, obwohl noch vieles unbekannt und umstritten ist. Hier stellen wir wichtige Entdeckungen zu den humoralen Immunantworten bei COVID-19 vor, einschließlich der Immundynamik von Antikörperantworten und Korrelationen mit der Schwere der Erkrankung, neutralisierenden Antikörpern und ihrer Kreuzreaktivität, der Dauer der Antikörper- und Gedächtnis-B-Zell-Reaktionen Schließlich geht es um abweichende autoreaktive Antikörper, die bei COVID{10}-Patienten erzeugt werden, sowie um die Wirksamkeit derzeit verfügbarer therapeutischer Antikörper und Impfstoffe gegen zirkulierende SARSCoV-2-Varianten und zeigt Lücken im aktuellen Wissen auf.

Schlüsselwörter: COVID-19, humorale Immunität, neutralisierender Antikörper, Varianten von SARS-CoV-2, SARS-CoV-2

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EINFÜHRUNG

Seit dem ersten Auftreten des schweren akuten respiratorischen Syndroms Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) im Jahr 2019 haben Wissenschaftler versucht, die Eigenschaften dieses Virus aufzudecken, das verheerende Folgen für die menschliche Gesundheit und die Wirtschaft weltweit hatte. Im vergangenen Jahr wurden nicht nur die Eigenschaften dieses neuartigen Virus, sondern auch die Pathogenese der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) und die im menschlichen Körper induzierten Immunreaktionen umfassend untersucht, was zur Entwicklung und Anwendung von führte verschiedene Therapiemöglichkeiten und Impfstoffe. Obwohl die humorale Immunität ein wichtiger Arm der schützenden Immunität gegen Virusinfektionen ist, hauptsächlich durch die Produktion von Antikörpern, die eindringende Viren neutralisieren können, gab es viele Kontroversen über die Rolle humoraler Immunantworten bei COVID-19. In dieser Kurzübersicht stellen wir verschiedene Aspekte der humoralen Immunität vor, die am Schutz vor oder an der Pathogenese von COVID-19 beteiligt sind, und diskutieren die kontroversen Ergebnisse, die in verschiedenen Gruppen beobachtet wurden, sowie zukünftige Richtungen für aktuelle Probleme.

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HUMORALE IMMUNITÄT GEGEN SARS-CoV-2 UND KRANKHEITSSCHWERE

Mit ihrer sterilisierenden Immunitätsfähigkeit sind Antikörper das erste und geeignetste Ziel für die Impfstoffentwicklung. Im Gegensatz zur T-Zell-Reaktion, die bei Patienten mit schwerem COVID-19 durchweg beeinträchtigt ist und die Anzahl der T-Zellen drastisch reduziert ist, sind humorale Reaktionen auf SARS-CoV-2 und ihre Korrelationen mit der Schwere der Erkrankung vielfältig. Mehrere frühe Berichte zeigten, dass höhere Antikörpertiter mit schweren klinischen Manifestationen verbunden sind (Garcia-Beltran et al., 2021a; Hashem et al., 2020; Tan et al., 2020; Zhao et al., 2020). Eine prospektive Studie mit 67 COVID-19-Patienten zeigte, dass Anti-Nukleokapsid-Protein (NCP) IgM und IgG am 7. und 10. Tag begannen und am 28. bzw. 49. Tag ihren Höhepunkt erreichten. Darüber hinaus treten diese Antikörper früher auf und ihre Titer sind bei Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf deutlich höher als bei nicht schweren Patienten. Sie fanden auch heraus, dass schwach auf IgG reagierende Personen eine signifikant höhere Virus-Clearance-Rate aufwiesen als stärker reagierende Personen, was darauf hindeutet, dass eine stärkere Antikörperreaktion mit einer verzögerten Virus-Clearance und der Schwere der Erkrankung verbunden ist (Tan et al., 2020). Eine weitere Studie an 173 Patienten mit SARSCoV-2-Infektion zeigte ebenfalls, dass ein höherer Antikörpertiter unabhängig mit einer schlechteren klinischen Klassifizierung verbunden ist (Zhao et al., 2020). Diese Studien werfen die Möglichkeit einer pathologischen Rolle von Antikörperreaktionen auf. Eine Studie zur SARS-CoV-Infektion in einem Makakenmodell zeigte eine Verschlimmerung der Lungenentzündung, die durch Antikörper-abhängige Verstärkung (ADE) induziert wurde (Liu et al., 2019). Es sind jedoch umfassende Studien erforderlich, um die klinischen Korrelate der Antikörperreaktionen zu erklären und die Beteiligung von ADE in schweren Fällen einer SARS-CoV-2-Infektion zu definieren (Arvin et al., 2020). Mit der Anhäufung einer umfassenden Kohorte von SARS-CoV-2-Infektionen scheinen die Dynamik der Antikörperreaktion und die Korrelation mit dem Schweregrad komplizierter zu sein. Die Analyse der funktionellen humoralen Trajektorien bei hospitalisierten Personen mit mittelschwerer bis schwerer Erkrankung zeigte, dass sich SARS-CoV-2-Antigen-spezifisches IgM und IgA in allen Gruppen nahezu gleich entwickelten (Zohar et al., 2020). Die S-spezifische IgG-Entwicklung erfolgte jedoch früher und bei Überlebenden einer schweren Erkrankung wurden im Vergleich zu Nichtüberlebenden höhere IgG-Titer beobachtet, was darauf hindeutet, dass ein schneller und wirksamer IgG-Klassenwechsel mit dem Überleben verbunden ist (Zohar et al., 2020). Lucas et al. (2020) berichteten, dass verstorbene Patienten insgesamt keine höheren humoralen Reaktionen aufwiesen, einschließlich Anti-Spike-IgG, Anti-Rezeptor-Bindungsdomäne (RBD)-IgG und neutralisierender Antikörper (NAb), und im Vergleich zu Überlebenden eine robuste, aber verzögerte Reaktion zeigten . Sie schlugen auch vor, dass die Bildung von NAb vor 14 Tagen nach Ausbruch der Krankheit ein Schlüsselfaktor für die Genesung ist (Lucas et al., 2020). Interessanterweise ergab eine Studie, die nach frühen Faktoren suchte, um spätere Krankheitsausgänge vorherzusagen, dass Spike-spezifische humorale Reaktionen bei rekonvaleszenten Personen verstärkt sind, wohingegen funktionelle Antikörperreaktionen auf das Nukleokapsid bei verstorbenen Personen erhöht sind (Atyeo et al., 2020). Die Spike-spezifischen phagozytischen und komplementfixierenden Aktivitäten waren früh bei Rekonvaleszenten verstärkt, was darauf hindeutet, dass diese Spike-spezifischen humoralen Reaktionen für den Verlauf der SARS-CoV-2-Infektion von Vorteil sein könnten. Insgesamt korrelieren die für SARS-CoV-2 spezifischen Antikörpertiter nicht einfach mit der Schwere der Erkrankung, sondern die verschiedenen Faktoren, einschließlich der Kinetik der Serokonversion, des Antikörperisotyps und der Antigenspezifität von Antikörpern, sollten berücksichtigt werden, um die Wirkung zu bestimmen der humoralen Reaktion auf die Schwere der Erkrankung.

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NEUTRALISIERENDE ANTIKÖRPER UND KREUZREAKTIVITÄT

Die Neutralisierung ist eine der wichtigsten Funktionen von Antikörpern und führt bei Virusinfektionen zu einer sterilisierenden Immunität. Die meisten Patienten mit einer positiven Antikörperreaktion auf SARSCoV-2 zeigten eine neutralisierende Aktivität, gemessen unter Verwendung pseudotypisierter oder authentischer SARS-CoV-2-Viren. Mehrere Studien haben wirksame NAbs gegen SARS-CoV-2 von rekonvaleszenten COVID-19-Patienten identifiziert (Brouwer et al., 2020; Ju et al., 2020; Shi et al., 2020; Zost et al. , 2020). NAb kann an der Stelle der RBD und anderen Domänen der viralen Spike-Proteine ​​an das eindringende Virus binden und so verhindern, dass das Virus an seinen Eintrittsrezeptor, das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2), andockt. Eine Studie zur Isolierung RBD-spezifischer monoklonaler Antikörper von acht Patienten mit COVID-19 ergab einen Zusammenhang zwischen neutralisierender Aktivität und der Konkurrenz mit ACE2 um die Bindung des RBD (Ju et al., 2020). Die Analyse der Kristallstruktur des RBD-gebundenen Antikörpers zeigte, dass sterische Hinderung die virale Interaktion mit ACE2 hemmt. Diese Studie ergab auch, dass Anti-SARS-CoV-2-Antikörper und infiziertes Plasma nicht mit den RBDs von SARS-CoV oder MERS-CoV kreuzreagieren, was darauf hindeutet, dass Anti-RBD-Antikörper meist virusspeziesspezifische Inhibitoren sind (Ju et al., 2020). In einer ähnlichen Studie wurde über die Isolierung zweier spezifischer menschlicher monoklonaler Antikörper aus einem rekonvaleszenten Patienten berichtet, die in vitro und bei Rhesusaffen eine starke neutralisierende Aktivität gegen SARS-CoV-2 zeigten (Shi et al., 2020). Die Strukturanalyse ergab, dass monoklonale Antikörper an die Epitope binden, die dem Teil entsprechen, der mit den ACE2--Bindungsstellen im RBD überlappt, was die Virus-Rezeptor-Wechselwirkungen sowohl durch sterische Hinderung als auch durch direkte Konkurrenz stört. Im nächsten Schritt haben viele Forschungsgruppen versucht, eine große Anzahl menschlicher monoklonaler Antikörper zu isolieren, die SARS-CoV neutralisieren können-2, und Epitope zu identifizieren, die mit diesen monoklonalen Antikörpern interagieren, da diese Antikörper vielversprechende Kandidaten für COVID sein werden{{ 36}} Therapeutika und Prophylaxe. Sie bieten auch erfolgreiche Strategien für die Impfstoffentwicklung gegen SARS-CoV-2 (Barnes et al., 2020; Cao et al., 2020; Liu et al., 2020). Obwohl über eine große Anzahl von Studien berichtet wurde, die humorale Immunantworten im Serum untersuchten, konzentrierten sich einige Studien auf die Antikörperantwort in der Atemwegsschleimhaut, wo SARS-CoV-2 eindringt. Sekretorisches IgA ist der am häufigsten vorkommende Antikörper-Isotyp auf Schleimhautoberflächen und ist für seine starke neutralisierende Aktivität bekannt. In einer kürzlich durchgeführten Studie wurden SARS-CoV-2-spezifische IgA-Antikörper im Serum, Speichel und der bronchoalveolären Flüssigkeit von 159 Patienten mit COVID-19 gemessen und festgestellt, dass IgA-Antikörper in der frühen Phase von SARS-CoV vorherrschen. {49}}-Infektion (Sterlin et al., 2021). Darüber hinaus trägt IgA aus Serum und Schleimhautoberflächen stärker zur Virusneutralisierung bei als IgG. In ähnlicher Weise ergab eine andere Studie, dass IgA-Dimere, die primäre Form von Antikörpern in den Schleimhautoberflächen, eine fast 15--mal stärkere Neutralisierung aufwiesen als IgA-Monomer, die dominierende Form im Serum, und das Monomer war 2--fach stärker weniger wirksam als IgG-Äquivalente (Wang et al., 2021a). Ein weiterer Punkt, der angegangen werden musste, war die Frage, ob Plasma oder NAbs, die von anderen Coronaviren stammen, eine neutralisierende Aktivität gegen SARS-CoV-2 haben, da diese Patienten mit schwerem COVID-19 sofortigen Schutz bieten können und eine weitere Möglichkeit für das Virus darstellen Entwicklung universeller Impfstoffe gegen das hochvirulente Coronavirus (Pinto et al., 2020; Tian et al., 2020; Zhu et al., 2020). Mehrere monoklonale Antikörper, die 2003 aus den Gedächtnis-B-Zellen einer mit SARS-CoV infizierten Person identifiziert wurden, zielen auf das Spike-Protein von SARS-CoV-2 ab, das 80 % der Aminosäuresequenzidentität mit dem Spike-Protein von SARS-CoV aufweist ( Pinto et al., 2020). Umgekehrt neutralisieren Antikörper mit neutralisierender Aktivität gegen SARS-CoV-2, die aus COVID-19-Rekonvaleszenten isoliert wurden, auch SARS-CoV und MERS-CoV kreuzneutral (Zhang et al., 2021). Der Grad der Kreuzreaktivität zwischen menschlichen Coronaviren (HCoVs) und SARS-CoV-2 wurde umfassend untersucht, führte jedoch zu kontroversen Ergebnissen (Anderson et al., 2021; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al ., 2020; Poston et al., 2020; Song et al., 2020). Mithilfe einer auf Durchflusszytometrie basierenden Methode wurden SARSCoV-2-Spike-Protein-reaktive Antikörper bei SARS-CoV-2-nicht infizierten Personen nachgewiesen (Ng et al., 2020). Nicht mit SARS-CoV-2-infizierte Spenderseren, einschließlich dieser auf S2- gerichteten Antikörper der IgG-Klasse, zeigten spezifische neutralisierende Aktivität gegen die Pseudotypen SARS-CoV-2 und SARS-CoV-2 S. Diese bereits vorhandenen Antikörper traten häufiger bei Kindern und Jugendlichen auf (Ng et al., 2020), was auf die Möglichkeit hindeutet, dass höhere HCoV-Infektionsraten (Erkältungs-Coronaviren) bei Kindern als bei Erwachsenen mit relativ weniger schweren Symptomen bei Kindern mit COVID korrelieren{{ 98}} (Castagnoli et al., 2020). Im Gegensatz dazu haben andere Studien über begrenzte bereits vorhandene kreuzreaktive Antikörper gegen SARS-CoV bei nicht exponierten Personen berichtet (Nguyen-Contant et al., 2020; Poston et al., 2020; Song et al., 2020). ). Insbesondere wurde nur der auf S2- gerichtete IgG-Antikörper nachgewiesen und hatte eine gewisse neutralisierende Aktivität, wohingegen der Anti-RBD-IgG-Antikörper bei nicht exponierten Personen fehlte, obwohl sie bereits vorhandene kreuzreaktive Gedächtnis-B-Zellen fanden, die bei SARS aktiviert wurden. CoV-2-Infektion. Darüber hinaus hatten einige Menschen in einer Gruppe vor der Pandemie kreuzreaktive Antikörper gegen SARS-CoV-2, die jedoch weder neutralisierend noch schützend gegen eine SARS-CoV-2-Infektion wirken (Anderson et al., 2021) . Weitere Studien sind erforderlich, um zu untersuchen, wie sich die Kreuzreaktivität zwischen verschiedenen Coronaviren auf den Verlauf und die Pathogenese einer Infektion mit einem anderen Coronavirus auswirkt.

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LANGLEBIGKEIT DER ANTIKÖRPERREAKTION UND DER GEDÄCHTNIS-B-ZELLEN

Die Langlebigkeit der Immungedächtnisantwort ist entscheidend für den Schutz vor einer erneuten Infektion mit Krankheitserregern. Es müssen noch mehr Daten über längere Zeiträume gesammelt werden, aber es gibt mehrere kontroverse Berichte darüber, wie lange Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV-2 bei Patienten mit COVID-19 anhalten könnten (Duysburgh et al., 2021). ; Gudbjartsson et al., 2020; Ibarrondo et al., 2020; Roltgen et al., 2020a; 2020b; Seow et al., 2020; Wajnberg et al., 2020). Einige Studien haben gezeigt, dass die meisten Antikörper gegen SARS-CoV-2 mehrere Monate nach der Infektion stabil bleiben, während andere Studien einen raschen Rückgang der Antikörpertiter innerhalb von 3-4 Monaten festgestellt haben. Interessanterweise scheint der Rückgang der Anti-SARS-CoV-2-IgA-Antikörper weniger davon betroffen zu sein als andere Isotypen, einschließlich IgM- und IgG-Antikörper (Gaebler et al., 2021). Es ist schwierig, den Grund zu ermitteln, warum diese Studien unterschiedliche Ergebnisse gezeigt haben. In einigen Studien wurde ein rascher Rückgang der Antikörpertiter gegen SARS-CoV-2 bei COVID-19-Patienten mit leichten Symptomen oder asymptomatischen Personen festgestellt, was darauf hindeutet, dass die Langlebigkeit der Antikörperreaktionen mit der Schwere der Erkrankung korreliert (Roltgen et al., 2020a; 2020b; Seow et al., 2020). Diese Ergebnisse legen auch nahe, dass für einen langanhaltenden Schutz eine verstärkte Impfstoffverabreichung erforderlich ist. Obwohl die Langlebigkeit von Antikörpern gegen SARS-CoV-2 noch unklar ist, wurde festgestellt, dass SARS-CoV-2-spezifische Gedächtnis-B-Zellen 3-6 Monate bestehen bleiben (Gaebler et al., 2021; Hartley et al., 2020; Rodda et al., 2021). Obwohl in der Studie von Nussenzweigs Gruppe die IgM- und IgG-Anti-SARS-CoV-2-RBD-Antikörpertiter signifikant abnahmen und die Neutralisierungskapazität im Laufe der Zeit abnahm, änderte sich die Anzahl der RBD-spezifischen Gedächtnis-B-Zellen bis zu 6 Monate danach nicht Infektion (Gaebler et al., 2021). Darüber hinaus entwickelte sich die humorale Reaktion in dieser Kohorte weiter, da die Antikörper aus Gedächtnis-B-Zellen entsprechend der Persistenz von SARS-CoV-2 im Dünndarm eine große somatische Hypermutation durchliefen (Gaebler et al., 2021). In 11 gepaarten Proben von COVID-19-Patienten zwischen 4 und 242 Tagen nach Symptombeginn stiegen die RBD- und NCP-spezifischen Gedächtnis-B-Zellen bis zum 150. Tag weiter an, und die Anzahl der RBD-spezifischen IgG+-Gedächtnis-B-Zellen korrelierte signifikant damit die Anzahl der zirkulierenden follikulären T-Helferzellen (Hartley et al., 2020). Eine neuere Studie untersuchte den Phänotyp von Gedächtnis-B-Zellen bei Patienten mit leichtem und schwerem COVID-19 bis zu 6 Monate nach der Infektion (Sokal et al., 2021). Mithilfe einer longitudinalen Einzelzell- und Repertoireanalyse zeigte die B-Zell-Reaktion gegen SARS-CoV-2 einen zeitlichen Wechsel von einer extrafollikulären Reaktion zu einer keimzentrumsabhängigen Gedächtnisreaktion, die Anti-RBD-NAbs erzeugt. Insbesondere tragen kreuzreaktive Gedächtnis-B-Zellen gegen Erkältungs-Coronaviren zur frühen extrafollikulären Antikörperantwort gegen SARS-CoV bei-2. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Persistenz und Entwicklung von Gedächtnis-B-Zellen zum funktionellen immunologischen Gedächtnis beitragen, das Schutz bei erneuter Virusexposition bietet und eine Grundlage für eine wirksame Impfung bildet.

AUTOANTIKÖRPER-ERZEUGUNG BEI COVID-19

Gegen Wirtsproteine ​​gerichtete Autoantikörper können eine Störung des Immunsystems des Wirts hervorrufen. Es wurde berichtet, dass schwere entzündliche Erkrankungen wie chronische Virusinfektionen die Prävalenz von Autoantikörpern erhöhen. Mehrere Studien haben gezeigt, dass COVID{{0}}-Patienten, insbesondere Personen mit schweren Symptomen, eine höhere Prävalenz von Autoantikörpern gegen verschiedene Wirtsproteine ​​aufweisen (Bhadelia et al., 2021; Wang et al., 2020; Woodruff et al., 2020a; Zuniga et al., 2021). Bei hospitalisierten COVID-19-Patienten, die verstorben sind, wurden im Vergleich zu nicht kritischen hospitalisierten COVID-19-Patienten höhere Werte an Anti-Annexin-A2-Antikörpern festgestellt (Zuniga et al., 2021). Unter Verwendung der Hochdurchsatz-Autoantikörper-Entdeckungstechnik haben Wang et al. (2020) fanden heraus, dass COVID-19-Patienten im Vergleich zu nicht infizierten Kontrollpersonen einen dramatischen Anstieg der Autoantikörperreaktivitäten aufweisen. Diese Autoantikörper richten sich gegen immunbezogene Proteine, darunter Zytokine, Chemokine, Komplementkomponenten und Zelloberflächenproteine. Sie zeigten auch, dass Autoantikörper, die auf gewebeassoziierte Antigene abzielen, mit der Schwere der Erkrankung und den klinischen Merkmalen der Entzündung bei COVID-19-Patienten korrelieren. In einer anderen Studie wurde die Aktivierung extrafollikulärer B-Zellen bei kritisch kranken Patienten festgestellt, und diese B-Zellen teilten die Merkmale des B-Zell-Repertoires, die zuvor in Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythematodes (SLE) beschrieben wurden (Woodruff et al., 2020b). Autoantikörper gegen Typ-I-Interferone (IFNs) wurden bei mindestens 101 von 987 (10,2 %) Patienten mit lebensbedrohlicher COVID-19-Pneumonie berichtet, wohingegen keine der Personen mit asymptomatischem oder leichtem SARS-CoV-2 Infektion und nur 4 von 1.227 (0,33 %) gesunden Personen vor der Pandemie hatten Autoantikörper gegen Typ-I-IFNs (Bastard et al., 2020). Diese Autoantikörper hatten eine neutralisierende Aktivität gegen IFNs vom Typ I und ihre Fähigkeit, eine SARS-CoV-2-Infektion in vitro zu blockieren. Bemerkenswerterweise waren 94 % der Patienten mit diesen Autoantikörpern Männer. Insgesamt scheint das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen Wirtsproteine ​​bei einer SARS-CoV-2-Infektion mit der Schwere von COVID-19 zu korrelieren, aber auch mit der Frage, ob diese Autoantikörper zu einer Autoimmunerkrankung führen und wie sie den natürlichen Verlauf beeinflussen Die Häufigkeit einer SARS-CoV-2-Infektion ist weiterhin unbekannt.

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WIRKSAMKEIT DER AKTUELLEN ANTIKÖRPERBASIERTEN THERAPEUTIKA UND IMPFSTOFFE GEGEN SARS-CoV-2-VARIANTEN

Strains of SARS-CoV-2 with a mutation in the spike protein were officially identified recently and are spreading rapidly worldwide (Fig. 1). Their altered transmissibility and impaired response to vaccination are increasing social anxiety. The first variant that emerged is D614G, which was first discovered in Germany at the end of February 2020. This has higher transmissibility than the wild-type virus (Wuhan) and became the world's most dominant virus at the end of March 2020 (Korber et al., 2020). In June 2020, B.1.1.298 was identified in Denmark, a SARS-CoV-2 variant that causes transmission between mink and humans (Oude Munnink et al., 2021). Consequently, 17 million minks were killed to prevent interspecies transmission and the evolution of mutated viruses via mink (Oxner, 2020). Many variants with mutations in the RBD region have since been reported (Fig. 1, Table 1). Such a mutation is markedly resistant to certain spike protein monoclonal antibodies (Li et al., 2020) and has the potential to escape antibody recognition (Greaney et al., 2021). At the end of 2020, the B.1.1.7 variant harboring both the N501Y and D614G mutations in the RBD was reported in the UK (Claro et al., 2021; Galloway et al., 2021). This strain exhibits a greater transmission capacity than the D614G variant (Santos and Passos, 2020). To overcome this situation, there is an increasing need for research on whether current vaccines and therapeutics are effective against variants. The mRNA vaccines, including BNT162b2 (Pfizer) and mRNA- 1273 (Moderna), which were manufactured based on SARSCoV-2 isolated early in the epidemic from Wuhan, China, have demonstrated >94 % Wirksamkeit bei der Vorbeugung von COVID-19 in einer Phase-3-Studie und wurden im Rahmen einer Notfallzulassung (EUA) von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen (Polack et al., 2020). Nach dem Auftreten von Varianten wurde die Wirksamkeit der Impfstoffe gegen diese getestet und zeigte eine hohe Wirksamkeit gegen D614G (Europa) (Garcia-Beltran et al., 2021b; Mahase, 2021; Muik et al., 2021), B.1.1. 7 (UK) (Garcia-Beltran et al., 2021b; Heath et al., 2021; Hoffmann et al., 2021; Muik et al., 2021; Wang et al., 2021b; Wu et al., 2021), B.1.1.298 (Dänemark) (Garcia-Beltran et al., 2021b) und B.1.429 (USA) (Garcia-Beltran et al., 2021b), aber deutlich verringerte Wirksamkeit für Varianten, die eine Mutation in der RBD beherbergen, wie E484K (Garcia-Beltran et al., 2021b; Hoffmann et al., 2021; Wang et al., 2021b; Wu et al., 2021). Einige monoklonale Antikörper, darunter REGNCOV2 und Bamlanivimab, haben ähnliche Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit erzielt (An EUA for bamlanivimab, 2020; Garcia-Beltran et al., 2021b; Hoffmann et al., 2021; Liu et al., 2021; Muik et al., 2021). Daher legen diese Ergebnisse nahe, dass bestimmte RBD-Mutationen einen wesentlichen Einfluss auf die Wirksamkeit der Neutralisierung haben könnten. In jüngsten Studien wurde über Methoden zum Screening der Wirksamkeit monoklonaler Antikörper zur Minimierung der SARS-CoV-2-Mutationsflucht berichtet. Baum et al. (2020b) zeigten, dass eine Antikörper-Cocktail-Therapie ein wirksames Mittel zur Minimierung der Mutationsflucht durch SARS-CoV sein kann-2. Greaney et al. (2021) und Starr et al. (2021) haben RBD-Mutationen, die der Bindung durch bestimmte Neutralisierungsantikörper entgehen, vollständig kartiert, indem sie ein Hefe-Display-System etabliert haben. Diese Studien werden einen wichtigen Beitrag zur Entdeckung von Impfstoffen und Medikamenten leisten, die eine breite Neutralisierungswirkung gegen Escape-Mutanten aufweisen. Ausbrüche von SARS-CoV-2-Varianten werden wahrscheinlich noch lange anhalten. Daher wird die zukünftige Forschung besondere Anstrengungen erfordern, um Varianten kontinuierlich zu verfolgen und wirksame Möglichkeiten zu finden, sie zu verhindern. Darüber hinaus sollten wir uns bemühen, ein System aufzubauen, das schnell auf unerwartete Mutationen des Virus reagieren kann.

Abb. 1. Globale Entstehung von SARS-CoV-2-Varianten. Ort und Datum des ersten Ausbruchs jeder SARS-CoV-2-Variante, einschließlich D614G (Deutschland), B.1.1.298 (Dänemark), B.1.427/429 (Kalifornien), B.1.351 (501Y). V2, Südafrika), B.1.526 (New York), B.1.1.7 (501Y. V1, UK), P.1 und P.2 (Brasilien und Japan) werden angezeigt. Bei den angegebenen Referenzen handelt es sich um erste Berichte über das Aufkommen der entsprechenden Variante.

Tabelle 1. Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen und neutralisierenden Antikörpern gegen SARS-CoV-2-Varianten

ABSCHLIESSENDE BEMERKUNGEN

Bisher hat diese verheerende Pandemie weltweit zu 130 Millionen Fällen und 2,84 Millionen Todesfällen durch COVID-19 geführt. Im vergangenen Jahr wurden bedeutende wissenschaftliche Erkenntnisse über die Merkmale des neuartigen SARS-CoV-2 sowie über die Immunantworten des Wirts gewonnen, die maßgeblich an der Pathogenese von COVID-19 beteiligt sind. Wir haben wichtige Erkenntnisse zu den humoralen Immunantworten bei COVID-19 überprüft, die die Grundlage für derzeit verfügbare Therapeutika, einschließlich monoklonaler Antikörper und Impfstoffe, bilden. Wie bei anderen Virusinfektionen sind Antikörperreaktionen gegen SARS-CoV-2 wichtig für die Neutralisierung und schnelle Beseitigung des Virus, aber ihre Auswirkungen sind komplizierter als wir erwartet hatten, wie zum Beispiel die Beteiligung an der Pathogenese und Schwere von COVID{{10} }. Die Dynamik der Antikörperreaktionen, die Kreuzreaktivität der NAbs, die Langlebigkeit von Antikörpern und Gedächtnis-B-Zellen sowie die Bildung von Autoantikörpern beeinflussen gemeinsam die Pathogenese und den Schweregrad von COVID-19. Darüber hinaus treten im Zuge der Weiterentwicklung des Virus schnell mehrere Varianten von SARS-CoV-2 auf, die auf aktuelle Therapeutika weniger ansprechen. Daher sind zusätzliche Studien erforderlich, um die Lücken im aktuellen Wissen zu schließen und einen wirksamen Weg zur Vorbereitung auf neu auftretende Bedrohungen zu finden.

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Eine EUA für Bamlanivimab – ein monoklonaler Antikörper gegen COVID-19. (2020). Med. Lette. Drogen Ther. 62, 185-186.

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