IGFBP-6: An der Schnittstelle von Immunität, Gewebereparatur und Fibrose

Abstrakt:Insulinähnliche Wachstumsfaktoren, die Protein-6 (IGFBP-6) binden, sind an einer relevanten Anzahl zellulärer Aktivitäten beteiligt und stellen einen wichtigen Faktor bei der Immunantwort dar, insbesondere in menschlichen dendritischen Zellen (DCs). In den letzten Jahren wurden bedeutende Erkenntnisse über die IGF-unabhängigen Wirkungen von IGFBP-6 entdeckt, wie z. B. die Induktion von Chemotaxis, die Fähigkeit, den oxidativen Ausbruch und die Degranulation von Neutrophilen zu steigern, die Fähigkeit, Stoffwechselveränderungen in DCs zu induzieren, und in jüngerer Zeit die Regulierung des Sonic Hedgehog (SHH)-Signalwegs während der Fibrose. IGFBP-6 ist an verschiedenen Erkrankungen des Menschen beteiligt und spielt in der Biologie von Tumoren eine eher umstrittene Rolle. Insbesondere sind gut etablierte Beziehungen zwischen Immunität, Stromaaktivität und Fibrose prognostisch und prädiktiv für das Ansprechen auf eine Krebsimmuntherapie. Ziel dieser Übersicht ist es, das aktuelle Verständnis der Mechanismen zu beschreiben, die IGFBP-6 und die Entwicklung von Fibrose miteinander verbinden, und die vielfältigen Rollen von IGFBP-6 hervorzuheben, um einen Einblick in evolutionär konservierte Mechanismen zu geben, die für Entzündungen und Tumore relevant sein können Immunität und immunologische Erkrankungen.

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Keywords: IGFBP-6; Fibrose; Immunität; CAFs; IGFBPs

1. Einführung: Die Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktoren-bindenden Proteine

Bei den insulinähnlichen Wachstumsfaktoren (IGFs) handelt es sich um Peptide mit signifikanter struktureller Homologie zu Insulin, die größtenteils Ende des letzten Jahrhunderts untersucht wurden [1]. Zirkulierende IGFs sind mit einer Familie strukturell verwandter Bindungsproteine ​​verbunden, die als IGF-Bindungsproteine ​​(IGFBPs) bezeichnet werden. Obwohl die Existenz von IGFBPs schon vor langer Zeit vermutet wurde, wurden sie Mitte der 1990er Jahre geklont und sequenziert. IGFs, einschließlich IGF-I und IGF-II, gehören zur Insulin-Superfamilie wachstumsfördernder Peptide und werden durch IGFBPs, eine Klasse sekretierter Proteine, die in verschiedenen Geweben mehrere Funktionen ausüben, die Halbwertszeit verlängern und auch modulieren, genau reguliert Verfügbarkeit zirkulierender IGFs [2]. Obwohl Mitglieder der IGFBP-Familie eine signifikante Sequenzhomologie aufweisen, weist jedes von ihnen einige einzigartige Strukturmerkmale auf, die in vielen zellulären Prozessen eine unterschiedliche Rolle spielen [3]. IGFBP-Gene weisen auch unterschiedliche Regulationsweisen und unterschiedliche Expressionsmuster auf. Trotz dieser funktionellen und regulatorischen Vielfalt ist es rätselhaft, dass Studien zum Funktionsverlust relativ wenig Informationen über die physiologischen Funktionen von IGFBPs erbracht haben. Tatsächlich wurde vorgeschlagen, dass die Evolution dazu geführt hat, so viele IGFBPs beizubehalten, um die Feinabstimmung der IGF-Signalisierung zu erleichtern. Eine weitere interessante, vorgeschlagene Erklärung besteht jedoch darin, dass sich viele IGFBP-Funktionen so entwickelt haben, dass sie eine Anpassung der IGF-Signalübertragung unter Stressbedingungen ermöglichen, was in Standardlaborumgebungen wahrscheinlich nicht sichtbar wäre. Kürzlich wurde festgestellt, dass IGFBPs an ihre eigenen Rezeptoren binden oder in die inneren Kompartimente von Zellen wandern, wo sie IGF-unabhängige Aktionen ausführen können. Bemerkenswert ist, dass Bach LA zuvor ausführlich untersucht hat, warum sich IGFBP-6 sowohl in der Struktur als auch in der Funktion von anderen IGFBPs zu unterscheiden scheint, da es IGF-II mit großer Affinität bindet [4] und ein relativ spezifischer Inhibitor von IGF-II ist Aktionen. Tatsächlich hemmt IGFBP-6 die Zelldifferenzierung [5]. Wichtig ist, dass an diesem Phänomen eine Reihe von Mechanismen beteiligt sind, darunter die Modulation anderer Wachstumsfaktorwege, die Kernlokalisierung und die daraus resultierende Transkriptionsregulation, die Störung des Sphingolipidwegs, die Bindung an Nicht-IGF-Biomoleküle im intra- und extrazellulären Raum usw auch auf der Zelloberfläche. Wichtig ist, dass die meisten IGFBPs viele wichtige biologische Prozesse genau regulieren, die für die Zellproliferation und das Fortschreiten des Zellzyklus wichtig sind. Ihre Funktionen hängen eng mit dem Zellwachstum und der Zelldifferenzierung sowie der Immunregulation zusammen [6]. Weitere Studien sind erforderlich, um unser Verständnis der IGFBP-Biologie zu verbessern, ihre zellulären Rollen zu definieren und ihr therapeutisches Potenzial zu bestimmen. In Anbetracht zahlreicher neuerer Studien zur IGFBP-6-Funktion schlagen wir hier vor, dass IGFBP-6 eine Rolle bei der Gewebeumgestaltung, Fibrose und Immunität spielen könnte, indem wir zunächst seine mögliche Rolle bei der immunologischen Reaktion hervorheben Gewebereparatur.

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2. Evolution, Immunität und Gewebereparatur

Das Immunsystem hat sich nicht nur als Abwehrmaschinerie entwickelt, sondern auch als Akteur bei der Aufrechterhaltung der Gewebeintegrität [7]. Tatsächlich könnte der begleitende Gewebeschaden nach einem massiven Krankheitserregerangriff die Fitness des Wirts ernsthaft beeinträchtigen. Daher besteht der gewinnbringendste Ansatz darin, den Gewebereparaturprozess zu fördern. Tatsächlich hat sich die Th1-Immunität entwickelt, um intrazelluläre Parasiten abzutöten und eine proinflammatorische Reaktion hervorzurufen, während sich Th2-Zellen entwickelt haben, um mit größeren extrazellulären Organismen fertig zu werden und eine Reparaturreaktion auf gewebezerstörende Krankheitserreger (z. B. Helminthen) bereitzustellen [7,8]. Insbesondere wenn die Aktivitäten menschlicher Zytokine in das Th2-Muster fallen, fördern sie die Bildung von Granulomen und Matrixablagerungen, die sich auf natürliche Weise in offenen Läsionen entwickeln. Dann sind sowohl das Th2--spezifische Gedächtnis als auch die adaptive Immunität relevant, um Mechanismen zu tolerieren, die Wirtsschäden minimieren, die Wundheilung beschleunigen und folglich ungünstige Auswirkungen auf Sekundärinfektionen (z. B. Blutungen aufgrund von Lungenwandernematoden) [7] reduzieren . Ein weiterer relevanter Aspekt bei dieser Reaktion ist die Zeit, da das Gewebe viel Zeit benötigt, um zu seiner ursprünglichen Architektur zurückzukehren [7]. Umgekehrt führt die schnelle primäre Reaktion auf Schäden zu Granulationsgewebe und verhindert so das Eindringen von Bakterien. Granulationsgewebe ist ein stromales fibrotisches Gerüst, das ein Fibringerinnsel in einer heilenden Wunde ersetzt und histologisch durch das Vorhandensein und die Proliferation von Fibroblasten, Keratinozyten, Endothelzellen, entzündlicher Infiltration der extrazellulären Matrix und neuen dünnwandigen Kapillaren gekennzeichnet ist. Der umfangreichste Beweis dafür, dass Th2 an der Gewebereparatur beteiligt ist, ist, dass Interleukin-13 (IL-13), ein starkes profibrotisches Zytokin, als spezifischer Ligand eine entscheidende Rolle spielt. Neben regulatorischen T-Zellen sind auch Th2-aktivierte M2-Makrophagen an der Wundauflösung beteiligt und regulieren gleichzeitig den Matrixumsatz [9]. Dieser Prozess endet mit einem effizienten Wundverschluss und damit einer vollständigen Reparatur, bis die Entzündungsreaktion vollständig zum Erliegen kommt. Daher sind die proregenerative Gewebereparatur und entzündungshemmende Funktionen die wichtigsten Merkmale der Th2-Immunität. Interessanterweise führt die erhöhte Expression von Th2 und seinen verwandten Zytokinen zur Sekretion mehrerer Chemokinliganden aus Epithelzellen und Fibroblasten, die als Reaktion auf die IL-13-Signalübertragung Eosinophile rekrutieren [9], einen der Zelltypen, in denen IGFBP-6 ist am stärksten ausgeprägt [10]. In Übereinstimmung damit können Th2-aktivierte Makrophagenprodukte abhängig von der Aktivierung mehrerer räumlich-zeitlich orchestrierter Signalwege unterschiedliche Rollen spielen [11]. Wichtig ist, dass Makrophagen von einem proinflammatorischen zu einem wachstumsfördernden, reparativen Phänotyp oder zu einem gemischten Profil wechseln können, das mit entzündungshemmenden und wundheilenden Funktionen verbunden ist.

In diesem Wettbewerb kann der Transforming Growth Factor- (TGF-) ein wirksamer profibrotischer Mediator sein, der die proinflammatorischen Reaktionen unterdrückt. TGF- und IGFBP-6 haben eine komplexe Beziehung. Es wurde bereits berichtet, dass die IGFBP-6-Expression durch Interleukin-1b und Tumornekrosefaktor-alpha stimuliert, aber durch die Anwesenheit von TGF- gehemmt wird [12,13]. Tatsächlich hemmt TGF- die IGFBP-6-Expression in mit Osteoblasten angereicherten Zellen aus fötalen Rattenkalvarien durch Transkriptionsmechanismen [14]. Darüber hinaus ergab die Transfektion zusammen mit der Behandlung von Desmoiden mit TGF-, dass IGFBP-6 ein Ziel der TGF-Signalübertragung in Desmoiden ist, unabhängig von der Catenin/T-Zellfaktor-Signalisierung [15]. Um diese Fragen an Desmoiden zu beantworten, müssen weitere Studien durchgeführt werden. Die TGF-Stimulation verändert die Transkriptionsaktivität von IGFBP-6, einem auf Catenin reagierenden Promotor, und bestimmt auch den Phänotyp des Fibroblastentumors. Fibroblasten sind eine Zellpopulation, die für das strukturelle Gerüst von Geweben und Organen verantwortlich ist, indem sie Proteine ​​der extrazellulären Matrix (ECM) umbauen und die Homöostase unterstützen. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei vielen Erkrankungen wie Fibrose, Krebs, Autoimmunität und Wundheilung. Buechler MB und Kollegen zeigten kürzlich transkriptionelle Ähnlichkeiten zwischen murinen und menschlichen Fibroblasten, was darauf hindeutet, dass Maus-Fibroblasten eine Möglichkeit darstellen, Fibroblasten-Subtypen bei menschlichen Krankheitszuständen zu verstehen [16]. IGFBP-6 spielt daher sowohl bei der Leitung der Immunantwort als auch wahrscheinlich bei der Reparatur nach Gewebeschäden eine Rolle. In den nächsten Abschnitten werden wir diskutieren, wie die IGFBP-6-Regulation während der Entwicklung des Immunsystems verändert wird

3. IGFBP-6 spielt eine wichtige Rolle bei der Immunantwort

Wir haben kürzlich gezeigt, dass IGFBP-6 eine mutmaßliche Rolle im Immunsystem spielt, indem es die Chemotaxis von Monozyten und T-Lymphozyten induziert und eine funktionelle Rolle bei der hyperthermischen Reaktion spielt [17]. Tatsächlich haben frühere Arbeiten gezeigt, dass die Exposition gegenüber Hyperthermie die immunstimulierende Kapazität von DCs erheblich beeinflusst und deren spezifische genetische und metabolische Neuprogrammierung induziert [18]. Es ist bekannt, dass Stressbedingungen neue Aspekte der Biologie und Immunologie hervorheben können. Ausgehend von der Beobachtung, dass DCs normaler Spender die Gentranskription als Reaktion auf Hyperthermie hochregulieren, haben wir kürzlich gezeigt, dass menschliche Monozyten-DCs, die Hyperthermie ausgesetzt sind, ein ausgeprägtes Genexpressionsprofil mit selektiver Hochregulierung von IGFBP-6 zeigen [17,19]. Wir haben auch mehrere bisher unbekannte Funktionen des Proteins demonstriert und beschrieben, wie die Fähigkeit, den oxidativen Ausbruch und die Degranulation von Neutrophilen zu steigern. IGFBP-6 wird auch im Serum und in den Gelenken von Patienten mit rheumatoider Arthritis überexprimiert und kann in vitro eine starke T-Lymphozyten-Migration induzieren [20]. Interessanterweise ist IGFBP-6 auch ein Akute-Phase-Protein, wie unsere und andere Gruppen in Experimenten gezeigt haben, die zeigen, dass es schnell als Reaktion auf Schäden nach der Exposition von DCs und Fibroblasten gegenüber H2O2 produziert wird [21]. Insbesondere induziert H2O2 eine dosisabhängige Hochregulierung der IGFBP-6-mRNA- und Proteinspiegel in diploiden Fibroblasten der Haut, die einer subletalen Dosis H2O2 ausgesetzt sind [22]. Es wurde auch berichtet, dass Hypoxie induziertIGFBP-6Hochregulierung in Endothelzellen [23]. IGFBP-6 wird auch von aus menschlichem Knochenmark stammenden mesenchymalen Stammzellen (hMSCs) sezerniert, multipotenten Zellen, die durch die Sekretion verschiedener Wachstumsfaktoren die Mikroumgebung des Gewebes für die Gewebereparatur günstiger machen. hMSCs sekretiertes IGFBP-6 hat eine schützende Wirkung auf H2O2-geschädigte primäre kortikale Neuronenkulturen [24]. Oxidativer Stress im Zentralnervensystem erzeugt reaktive Sauerstoffspezies, die zur Pathogenese mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen beitragen [25]. In diesem Zusammenhang ist IGFBP-6 ein Agonist der Funktionen von Neutrophilen wie einem erhöhten oxidativen Ausbruch mit der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), Degranulation von Primärgranula, Chemotaxis von T-Zellen und Monozyten durch die epitheliale Monoschicht [26]. IGFBP-6 wurde auch als das am häufigsten vorkommende sekretorische Protein im konditionierten Medium von Zellen gefunden, das die Symptome der Parkinson-Krankheit verbesserte [27], und es gehört außerdem zu den 18 sezernierten Signalproteinen, die zur Klassifizierung von Alzheimer-Proben verwendet werden können [ 28]. IGFBP-6 ist ein sekretiertes Protein, das verschiedene immunologische Funktionen erfüllt. Obwohl mehrere Studien seine chemotaktische und entzündungsfördernde Rolle hervorgehoben haben, haben neuere Studien eine mögliche neue Rolle von IGFBP-6 hervorgehoben, das offenbar keine ausschließlich entzündungsfördernde, sondern auch entzündungshemmende Funktion hat. Tatsächlich wurde gezeigt, dass IGFBP-6 die mitochondriale Fitness und Redox verbessert, die mitochondriale ROS-Produktion reduziert und den Laktatstoffwechsel und oxidativen Stress in einer menschlichen Brustkrebszelllinie moduliert [29].

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Es gibt auch andere Hinweise, die auf die Rolle von IGFBP-6 bei der Immunität hinweisen.IGFBP-6RNA wird in Eosinophilen stark exprimiert [10,30] unddas IGFBP-6Das Gen wurde mit allergischem Asthma in Verbindung gebracht [31–33]. Letzteres deutet darauf hin, dass es möglicherweise eine Rolle bei der Th2-Reaktion spielt und ein Ungleichgewicht der Immunantwort auf immunsuppressive Reize begünstigt. Weitere Belege für die Rolle des Proteins bei der Kontrolle der Immunität finden sich in der Arbeit von Park JH et al. die eine IGFBP-6-Beteiligung an der Thymusatrophie zeigten [34]. IGFBP-6 wurde auch in einer Assoziationsstudie zwischen verschiedenen Stroma-Gensignaturen und dem Immungehalt in drei großen unabhängigen Kohorten dreifach negativer Brustkrebspatientinnen als ein Gen hervorgehoben, das signifikant mit der zytotoxischen T-Zell-Dysfunktion assoziiert ist. IGFBP-6 scheint auch in durch Entzündungskrebs aktivierten Fibroblasten (iCAFs) hochreguliert zu sein, die für die Aufrechterhaltung der Immunsuppression und Chemoresistenz im Zusammenhang mit T-Zell-Dysfunktion wichtig sind [35]. Schließlich scheint IGFBP-6 mit der Immunologie und Pathogenese der bovinen Paratuberkulose, einer chronischen Enteropathie bei Wiederkäuern, verbunden zu sein, die die Zellproliferation in paucibacillären Geweben kontrolliert [36]. Insbesondere wurde festgestellt, dass IGFBP-6 in mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) von Rindern, die durch Mycobacterium avium paratuberculosis stimuliert wurden, hochreguliert war [37]. Microarray- und Echtzeit-RT-qPCR-Analysen zeigten erhöhte IGFBP-6-Spiegel im paucibacillär erkrankten Ileum betroffener Schafe [36]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mehrere Belege auf eine wichtige Rolle von IGFBP-6 bei der Immunantwort hinweisen. IGFBP-6 stimuliert die Chemotaxis und bestimmt zusammen mit anderen Faktoren die Aktivierung der Immunantwort. Insbesondere Entzündungen und Gewebeschäden sind wichtige Auslöser für Regeneration und Fibrose. Gewebeschäden bestimmen die Art und Polarisierung der Entzündung, indem sie eine Vielzahl unterschiedlicher Zelltypen des angeborenen und adaptiven Immunsystems rekrutieren und aktivieren [38]. Ausgehend von diesem Punkt konzentriert sich der folgende Absatz auf die Rolle verschiedener Arten des Fibroseverlaufs.

4. IGFBPs sind an der Regulierung von Bindegewebe und Fibrose beteiligt

Menschliche fibrotische Erkrankungen haben gemeinsame Merkmale einer fortschreitenden und deregulierten Ansammlung von fibrotischem Gewebe in den betroffenen Organen, was zu deren Funktionsstörung und letztendlich zum Versagen führt. Die auffällige Heterogenität ihrer Ätiologie und klinischen Manifestationen, das Fehlen geeigneter und validierter Biomarker sowie das derzeitige Fehlen therapeutischer Wirkstoffe machen diese Pathologien zu einem sehr wichtigen Untersuchungsgegenstand [39]. Während der Pathogenese der Fibrose wirken eine Reihe von Wachstumsfaktoren, Chemokinen und Zytokinen zusammen, um eine fibrotische Mikroumgebung zu fördern, was zur Entwicklung einer profibrotischen Fibroblastenpopulation führt. Mehrere Studien zeigen, dass IGFBPs am Fortschreiten der Fibrose beteiligt sind und als zirkulierende neue Proteinpanels für die Diagnose und als mögliche therapeutische Ziele eingesetzt werden könnten.

4.1. IGFBP-6 reguliert mehrere Fibrosemechanismen

Es gibt signifikante Belege für die Rolle von IGFBP-6 in fibrotischem und Bindegewebe, beginnend auch mit dem Punkt, dass sowohl TGF- als auch oxidative Stressbedingungen die IGFBP-6-Expressionsniveaus in Fibroblasten erhöhen [22,40,41 ]. IGFBP-6 wird stark in Fibroblasten exprimiert [10,30] und ist auch an der Regulierung der Bindegewebserhaltung beteiligt. IGFBP-6 wird exprimiert und steuert die Homöostase und Differenzierung parodontaler Bandzellen. Darüber hinaus ist es der am häufigsten vorkommende Wachstumsfaktor, der von aus Fettgewebe stammenden Multilinien-Vorläuferzellen exprimiert wird [42,43]. Kürzlich wurde die neue IGFBP-6-Variante T430C als Verursacher der Bandscheibendegeneration identifiziert, einem pathologischen Prozess, der zu einer Verschlechterung der Wirbelsäule führt [44]. Darüber hinaus wurde in einer proteomischen Studie, die das osteoblastische Sekretom aus dem sklerotischen und nicht sklerotischen Bereich der subchondralen Knochenarthrose verglich, IGFBP-6 unter den Proteinen identifiziert, die deutlich häufiger von sklerotischen Osteoblasten sezerniert wurden [45]. Darüber hinaus wurde IGFBP-6 kürzlich als Biomarker der Außenringfibrose von Bandscheiben aufgeführt [46]. Mehrere Arbeiten zeigten, dass IGFBP-6 bei dermaler, renaler, hepatischer, kardialer Fibrose und Myelofibrose unterschiedlich exprimiert wird (Abbildung 1 und Tabelle 1).

Abbildung 1. IGFBP-6 ist an verschiedenen Arten von Fibrose beteiligt. Schematische Darstellung der Hauptwirkungen von IGFBP-6 bei den verschiedenen Fibrosetypen, an denen es beteiligt ist. (MCP-3: Monozyten-Chemoattraktionsprotein; HSCs: Hepatische Sternzellen; ECM: Extrazelluläre Matrix; NAFLD: Nichtalkoholische Fettlebererkrankung; PMF: Primäre Myelofibrose; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: Akuter Myokardinfarkt. Bildnachweis : [47,48])

Tabelle 1. IGFBP-6 ist am Fortschreiten verschiedener Arten von Fibrose beteiligt.

Tabelle 1. Forts.

4.1.1. Hautfibrose

Systemische Sklerose ist eine chronische, multisystemische Autoimmunerkrankung des Gewebes, die durch viszerale Gewebefibrose der Haut und der inneren Organe gekennzeichnet ist. Es ist durch Gefäßdysfunktion und immunologische Aktivierung gekennzeichnet, die zu einer übermäßigen Ansammlung von ECM in verletzten Geweben führen [49]. Kritische Signalkaskaden, die hauptsächlich durch TGF- initiiert werden, an denen aber auch zahlreiche Zytokine und Signalmoleküle beteiligt sind, die profibrotische Reaktionen in Myofibroblasten stimulieren, bieten potenzielle therapeutische Ziele [39]. Dermale Fibroblasten, die mit einer Kombination aus TGF- 1 und dem Monozyten-Chemoattraktionsprotein 3 (MCP-3), einem Protein, das bei Fibrose hochreguliert ist, behandelt wurden, führten zu einem hohen und signifikanten IGFBP-6 Hochregulierung [39]. Darüber hinaus führte IGFBP-6 in einer Genexpressionsprofilstudie an dermalen Fibroblasten von Typ-1-Tight-Skin-Mäusen zu einer Hochregulierung in Bezug auf die Expression und potenzielle fibrotische Aktivität des MCP-3 [49]. Unter den dermalen fibrotischen Erkrankungen induziert die Dupuytren-Krankheit (DD), eine häufige und vererbbare Fibrose der Palmarfaszie, die Entwicklung hyperkontraktiler Fibroblasten und äußert sich typischerweise in dauerhaften Fingerkontrakturen. IGFBP-6 ist an dieser fibrotischen Erkrankung durch die Regulierung der zellulären Kontraktilität und Proliferation beteiligt. Insbesondere IGFBP-6 hat eine unterdrückende Funktion, indem es die Proliferation primärer Zellen aus Kontrakturgewebe (DD-Zellen) hemmt, und IGF-II ist ein Auslöser der zellulären Kontraktilität bei dieser Bindegewebserkrankung. Herunterregulierte IGFBP-6- und hochregulierte IGF-II-Spiegel tragen ebenfalls zum Fortschreiten der DD bei [50].

4.1.2. Nierenfibrose

Mehrere Arbeiten belegen einen Zusammenhang zwischen IGFBP-6 und Nierenfibrose. Es ist bekannt, dass die mRNA- und Proteinexpressionsniveaus von IGFBP-6 in der Niere hoch sind und, was interessant ist, sie sind im Plasma von Erwachsenen und Kindern mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) oder terminaler Niereninsuffizienz (ERSD) reichlich vorhanden ) [51,52], was darauf hindeutet, dass IGFBP-6 möglicherweise mit dem Nierenentwicklungsprozess zusammenhängt. Wang S. und Kollegen spekulierten kürzlich, dass IGFBP-6 an der Entwicklung von Nierenfibrose beteiligt sein könnte, indem es die Apoptose von Nierenzellen reguliert [2]. Unter den Nierenerkrankungen ist die angeborene obstruktive Uropathie besonders durch eine interstitielle Fibrose gekennzeichnet, die ein repräsentatives Zeichen für eine Nierenschädigung infolge einer Nierenobstruktion darstellt. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass IGFBP-6 in den verstopften Nieren eines Tiermodells für angeborene obstruktive Uropathie signifikant hochreguliert ist [53].

4.1.3. Leberfibrose

Hepatische Sternzellen (HSCs) stellen den Zelltyp dar, der hauptsächlich am Fortschreiten der Leberfibrose beteiligt ist und in ihrem aktivierten Phänotyp konstitutiv große Mengen an IGFBPs produziert. Interessanterweise exprimieren aus der menschlichen Leber isolierte HSCs hohe Mengen an IGFBP-6-mRNA, die unterschiedlich durch IGF-I und TGF- reguliert wird [59]. Unter den Zytokinen, die am meisten an der Pathogenese der Fibrose beteiligt sind, ist TGF- bekanntermaßen ein vorherrschender Mediator für die Entwicklung einer interstitiellen Fibrose bei Nierenobstruktion [60]. Ein wichtiger Regelkreis zwischen Chemokinen und TGF treibt entzündliche und fibrotische Erkrankungen voran. In diesem Zusammenhang wird das IGFBP-6-Transkript durch TGF- reguliert, ein starkes profibrotisches Zytokin, das für die Entwicklung einer fibrotischen Mikroumgebung von entscheidender Bedeutung ist [40]. IGFBP-6 ist signifikant positiv mit Steatose assoziiert und wurde kürzlich als potenzieller Auslöser von Leberentzündungen und -fibrose beschrieben [54]. Eine Korrelationsstudie von IGFBPs mit den verschiedenen Stadien der Fibrose bei chronischer Hepatitis C (CHC) zeigt, dass IGFBP-6 das Protein war, das am stärksten an der Identifizierung des Fibrosestadiums beteiligt war. Tatsächlich war die IGFBP-6-Expression bei den Patienten im Vergleich zu gesunden Personen geringer. Darüber hinaus wurde IGFBP-6 bei der Seneszenz menschlicher Fibroblasten herunterreguliert, was darauf hindeutet, dass es an der Regulierung des Seneszenzprozesses und der Ablagerung der extrazellulären Matrix während einer Leberschädigung durch CHC beteiligt sein könnte [55].

Ebenso sind IGF-1 und IGFBPs an der Pathophysiologie der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und an der Regulierung der Glukosehomöostase beteiligt. In der Leber trägt die Abnahme des IGF-1-Spiegels zur Entwicklung von NAFLD und nichtalkoholischer Steatohepatitis bei, was auch mit der hepatischen Expression mehrerer IGFBPs zusammenhängt. Insbesondere sind die IGFBP-6- 6-Spiegel im Verhältnis zu zunehmender Steatose höher, während die hepatische Expression von IGFBP-6 stark positiv mit Fibrose, Steatosegrad und NAFLD-Aktivitätsscore assoziiert ist [54]. Bemerkenswerterweise war das zirkulierende IGFBP-6 nach der Behandlung mit dem GHRH-Analogon Tesamorelin, das Leberfett reduziert und Fibrose bei Patienten mit NAFLD verhindert, deutlich reduziert [61].

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4.1.4. Herzfibrose

Der späte unerwünschte Umbau des Herzens ist eine komplexe strukturelle und funktionelle Reaktion des versagenden Herzens auf zahlreiche Auslöser, einschließlich Fibrose [62]. Interessanterweise ist IGFBP-6 sowohl am akuten Myokardinfarkt (AMI) als auch an atherosklerotischen Plaques der Karotis beteiligt, die beide durch die Entwicklung eines fibrotischen Prozesses gekennzeichnet sind. IGFBP-6 lokalisiert sich zusammen mit CD31+-Endothelzellen und mit CD68+-Makrophagen in der fibrotischen Schale der atherosklerotischen Plaques [57]. Bemerkenswert ist, dass es kürzlich als zentraler Biomarker für die Vorhersage gefährdeter Plaques und AMI gezählt wurde, da es in beiden instabilen menschlichen Karotisplaques in Plasmaproben von AMI-Patienten im Vergleich zu den Kontrollen deutlich herunterreguliert ist [56,57].

4.1.5. Myelofibrose

Viele hämatologische und nicht-hämatologische Erkrankungen gehen mit einer erhöhten Knochenmarkfibrose einher. Unter diesen ist die primäre Myelofibrose (PMF) eine hämatologische Erkrankung, die durch die fortschreitende Proliferation hauptsächlich granulozytischer und megakaryozytischer Zellen im Knochenmark gekennzeichnet ist [63–65]. Kürzlich haben wir die neue Rolle von IGFBP-6 bei der Kontrolle des fibrotischen Prozesses hervorgehoben, der an der Pathogenese von PMF-Patienten beteiligt ist. Ausgehend von dem Beweis, dass die IGFBP-6-Spiegel bei PMF-Patienten mit Wildtyp-Janus-Kinase 2 signifikant erhöht sind, zeigte unsere aktuelle Studie eine neue Rolle der Achse IGFBP-6/SHH/Toll-like-Rezeptor 4 auf an Veränderungen der primären Myelofibrose-Mikroumgebung beteiligt sind und dass IGFBP-6 eine grundlegende Rolle bei der Aktivierung des SHH-Signalwegs während des fibrotischen Prozesses spielen könnte [58]. Wie in diesem Absatz ausführlich erörtert, führt eine fehlerhafte IGFBP-6-Signalisierung zu Fibrose in verschiedenen Gewebetypen. Insbesondere können unkontrollierte profibrotische und proinflammatorische Signale zum Ausgangspunkt für eine tumorassoziierte Fibrose werden [66]. Die Fibrosekomponenten wie krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), die Steifheit der extrazellulären Matrix und die dichte Kollagenablagerung sind wesentliche Regulatoren der Tumorprogression, können aber auch kritische Mechanismen der Immunüberwachung sein. Daher werden wir im nächsten Absatz die IGFBP-6-Signalisierung in der Tumormikroumgebung (TME) diskutieren, die krebsassoziierte Fibroblasten beherbergt und zu Angiogenese, Fibrose und Immunumgehung führt.

5. IGFBP-6 kontrolliert Fibroblasten und TME während der Krebsprogression

Immunzellen innerhalb des TME spielen eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung. Krebszellen interagieren eng mit ECM- und Stromazellen und bilden die Hauptstruktur des TME. Innerhalb des TME ist eine heterogene Population bestehend aus Immun- und Nichtimmunzellen, Krebszellen und Stromazellen (z. B. Fibroblasten) vorhanden [67]. Fibroblasten gehören zu den am häufigsten vorkommenden Stromazellen bei TME und differenzieren sich zunehmend in aktivierte, bewegliche, Myofibroblasten-ähnliche und protumorigene Zellen, die als CAFs bezeichnet werden [68]. CAFs stellen den Hauptbestandteil des Tumorstromas dar. Sie sind ein wichtiges Ziel für die Verbesserung der Krebsimmuntherapie, da sie sowohl eine physische Barriere als auch eine Quelle immunsuppressiver Moleküle sind (69). Beim TME gibt es zahlreiche Arten von Zellen, die sich ansammeln und in verschiedenen Stadien den Tumor erreichen, und zusammen mit CAFs gibt es auch infiltrierende Entzündungszellen, endotheliale Vorläuferzellen und aus dem Knochenmark stammende hämatopoetische Zellen. Es besteht eine starke Wechselwirkung zwischen der Mikroumgebung und dem Tumor, die mit weiteren Ereignissen und Strategien verbunden ist [67]. Darüber hinaus ist der TME von grundlegender Bedeutung für klinische Ergebnisse und Reaktionen auf die Therapie. Tumorinfiltrierende Immunzellen sind in der Lage, sowohl das Fortschreiten des Krebses als auch die Wirksamkeit von Krebstherapien zu regulieren, indem sie krebsfördernde und krebshemmende Wirkungen ausüben [70].

Heterotypische Wechselwirkungen zwischen Stroma-, Immun- und malignen Epithelzellen spielen eine wichtige Rolle bei der Progression solider Tumoren und der therapeutischen Reaktion. CAFs spielen eine wesentliche Rolle bei der TME und können viele Aspekte der Karzinogenese beeinflussen, einschließlich ECM-Remodellierung, Angiogenese, Krebszellproliferation, Invasion, Entzündung, metabolische Umprogrammierung und Metastasierung [71].

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Zahlreiche klinische und pathologische Beobachtungen haben einen klaren Zusammenhang zwischen chronischer Entzündung, Fibrose und Krebs nachgewiesen [72]. Der Krebsentstehung kann ein fibrotischer Zustand vorausgehen oder folgen, der an mehreren Stadien der Tumorentstehung und Metastasierung beteiligt ist [73]. In diesem Aufsatz haben wir die vielfältigen Rollen hervorgehoben und beschrieben, die IGFBP-6 in all diesen Prozessen spielt, was darauf hindeutet, dass es als ein Protein angesehen werden kann, das für die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs von Interesse ist. Um diesen Punkt zu untermauern, steht IGFBP-6 in direktem Zusammenhang mit immunologischen Funktionen und Entzündungsaktivitäten bei Gliomen, die als potenzielles therapeutisches Ziel für die Gliom-Immuntherapie gelten [74]. Insbesondere haben Zong Z. und Kollegen kürzlich gezeigt, dass IGFBP-6 ein ungünstiger Prognosefaktor bei Gliomen ist, der die Tumormalignität beeinflusst und dessen Expression positiv mit der immunsuppressiven Reaktion bei Gliompatienten korreliert [75].

Wie bereits besprochen, wird IGFBP-6 stark exprimiert und übt verschiedene Wirkungen in Fibroblasten aus, einem kritischen Bestandteil des TME während der Krebsprogression [76] (Abbildung 2). Im Allgemeinen ist der IGF-Signalweg an der Aktivierung von Fibroblasten beteiligt, da die IGFs/IGF-1R-Achse mit dem Übergang von Stromafibroblasten zu CAFs verknüpft ist. Nach der c-Myc-Aktivierung steigert die Abnahme von IGFBP-6 die Fibroblastenaktivierung und -mobilisierung erheblich und erhöht die chemotaktische Wirksamkeit menschlicher primärer Brustkrebsfibroblasten. Wie wir bereits hervorgehoben haben, spielt TGF- eine unterdrückende Rolle bei IGFBP-6 [12,13]. Interessanterweise wurde beschrieben, dass TGF- in den frühen Phasen der Karzinogenese als Tumorsuppressor wirkt, während es später zu einem Promotor derselben wird, da seine Überexpression direkt die Tumormetastasierung induzieren kann, indem es für die Invasion notwendige Ereignisse auslöst [77,78]. Diese Daten bestätigen die Doppelrolle von TGF- sowohl als Mediator als auch als Suppressor innerhalb desselben Prozesses. Somit steht IGFBP-6 mit der onkogenen Aktivierung von Brustepithelzellen in Zusammenhang, fördert direkt die TME-Remodellierung und erhöht die Tumorinvasion [68]. Der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2 und IGFBP-6 werden beide bei Brustkrebs durch Vasohibin-2, einen angiogenen Faktor, aktiviert [79]. IGFBP-6 spielt auch eine entscheidende Rolle bei der CAF-Regulation, ist am epithelial-mesenchymalen Übergang beteiligt und trägt zur Migration von Gliomzellen bei. Es ist auch mit der CAF-Infiltration im Magen, Dickdarm und rektalen Adenokarzinomen verbunden, was seine wichtige Rolle bei TME begründet [80]. IGFBP-6 ist bei Prostatakrebspatienten im Vergleich zu Kontrollpersonen signifikant verringert. Die Proliferation und das Fortschreiten von Krebszellen werden durch die Bildung einer Mikroumgebung zur Infiltration von Immunzellen erleichtert. Während des Fortschreitens des Krebses verändert das TME auch die Infiltration von Immunzellen und IGFBP-6 korreliert mit B-Zellen, CD4+T-Zellen, CD{25}}T-Zellen, Neutrophilen, Makrophagen und DCs bei Patienten mit Magenkrebs [80].

Interessanterweise sind Wnt- und Hedgehog (Hh)-Signalwege auch an der IGFBP- 6-Regulation beteiligt [5]. Der Hh-Signalweg ist für die Zellentwicklung von entscheidender Bedeutung, und die Deregulierung dieses Signalwegs ist bei einer relevanten Anzahl von Krebsarten zu beobachten [81]. Die IGFBP-6-Spiegel sind in Prostata-CAFs höher als in normalen Prostatafibroblasten und ihre Spiegel werden durch Hh-Signalisierung reguliert [82,83]. Der Hh-Signalweg wird bei Krebs durch Zinkfinger 1 der GLI-Familie abweichend aktiviert, wodurch das Zellüberleben durch Bindung der Promotorregionen aufrechterhalten und die Transkription der IGFBP-6- und Bcl{8}}-Gene bei kolorektalen Karzinomen und Bauchspeicheldrüsenkrebs erleichtert wird [84, 85]. In diesem komplexen Szenario haben unsere jüngsten Arbeiten gezeigt, dass die IGFBP-6/SHH/Toll-like-Rezeptor4-Achse an Veränderungen der primären Myelofibrose-Mikroumgebung beteiligt ist und dass IGFBP-6 eine zentrale Rolle bei der Aktivierung des SHH spielen könnte Signalweg während des fibrotischen Prozesses [58]. Bach LA ging davon aus, dass der IGFBP-6-Anstieg nach der Aktivierung des Hh-Signalwegs eine gegenregulatorische Reaktion auf die Regulierung der IGF-Aktivität sein könnte oder eine unabhängige Rolle von IGFBP-6 im Hh-Signalweg darstellen könnte [5] .

Abbildung 2. IGFBP-6-Wirkungen in Fibroblasten und TME während der Krebsprogression. Schematische Darstellung der Zytokine, Chemokine und molekularen Netzwerke, die an der Regulierung von IGFBP-6 beteiligt sind, mit entsprechender Beteiligung an der Kontrolle der Fibroblastenaktivierung, der Tumorinvasion und der Aufrechterhaltung der Tumormikroumgebung während des Fortschreitens des Krebses. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Cancer Activated Fibroblasts. Graue Pfeilspitzen zeigen die Aktivierung von IGFBP-6 an, während Pfeile ohne Spitzen eine Inaktivierung und Deregulierung von IGFBP-6 anzeigen. Bildnachweis: [47,48]).

6. Schlussfolgerungen

IGFBP-6-Regulierung [5]. Der Hh-Signalweg ist für die Zellentwicklung von entscheidender Bedeutung, und die Deregulierung dieses Signalwegs ist bei einer relevanten Anzahl von Krebsarten zu beobachten [81]. Die IGFBP-6-Spiegel sind in Prostata-CAFs höher als in normalen Prostatafibroblasten und ihre Spiegel werden durch Hh-Signalisierung reguliert [82,83]. Der Hh-Signalweg wird bei Krebs mit Zinkfinger der GLI-Familie fehlerhaft aktiviert.

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