Immunogenität eines adjuvantierten SARS-CoV-2-Impfstoffs gegen trimere S-Protein-Untereinheiten (SCB-2019) bei SARS-CoV-2--naiven und exponierten Personen in einer Phase 2/3, doppelblind, Randomisierte Studie
Oct 19, 2023
abstrakt
Hintergrund: Wir haben die Immunogenität von SCB-2019 untersucht, einem Untereinheiten-Impfstoffkandidaten, der eine prefusionierte trimere Form des SARS-CoV-2-Spike (S)-Proteins mit Adjuvans aus CpG-1018/Alaun enthält. Methoden: Die doppelblinde, randomisierte SPECTRA-Studie der Phase 2/3 wurde in fünf Ländern mit Teilnehmern im Alter von 18 Jahren durchgeführt, die entweder SARS-CoV-2-naiv oder zuvor exponiert waren. Den Teilnehmern wurde nach dem Zufallsprinzip zugeteilt, dass sie zwei Dosen SCB-2019 oder Placebo intramuskulär im Abstand von 21 Tagen erhielten. Im Phase-2-Teil der Studie wurden an den Tagen 1, 22 und 36 neutralisierende Antikörper durch Pseudovirus- und Wildtyp-Virus-Neutralisationstests gegen SARS-CoV-2-Prototypen und -Varianten sowie ACE{{20} gemessen. }-Rezeptor-bindende Antikörper und SCB-2019-bindende Antikörper wurden mittels ELISA gemessen. Die zellvermittelte Immunität wurde durch intrazelluläre Zytokinfärbung mittels Durchflusszytometrie gemessen. Ergebnisse: 1601 Personen wurden zwischen dem 24. März und dem 13. September 2021 eingeschrieben und erhielten mindestens eine Impfdosis. Die Immunogenitätsanalyse wurde in einer Phase-2-Untergruppe von 691 Teilnehmern durchgeführt, darunter 428 SARS-CoV-naive (381 Impfstoff- und 47 Placebo-Empfänger) und 263 SARS-CoV-exponierte (235 Impfstoff- und 28 Placebo-Empfänger). ). Bei SARS-CoV-2-naiven Teilnehmern stiegen die GMTs neutralisierender Antikörper gegen das Prototypvirus 2 Wochen nach der zweiten Dosis (Tag 36) im Vergleich zum Ausgangswert (224 vs. 12,7 IE/ml). Die Serokonversionsrate betrug 82,5 %. Bei SARS-CoV-2-exponierten Teilnehmern erhöhte eine SCB-2019-Dosis die GMT neutralisierender Antikörper um das 48,3-fache (1276,1 IU/ml am Tag 22) im Vergleich zum Ausgangswert. Die Serokonversionsrate betrug 92,4 %. Der Anstieg war nach der zweiten Dosis geringfügig. SCB-2019 zeigte auch die Fähigkeit zur Kreuzneutralisierung gegen neun Varianten, darunter Omicron, bei SARS-CoV-2-exponierten Teilnehmern am Tag 36. SCB-2019 stimulierte Th1-voreingenommene Zell- vermittelte Immunität gegen das S-Protein sowohl bei naiven als auch bei exponierten Teilnehmern. Der Impfstoff wurde gut vertragen und die Studie ergab keine Sicherheitsbedenken. Schlussfolgerungen: Eine Einzeldosis SCB-2019 war bei SARS-CoV-2--exponierten Personen immunogen, wohingegen bei SARS-CoV-2-naiven Personen zwei Dosen erforderlich waren, um eine Immunantwort auszulösen. SCB-2019 löste eine kreuzneutralisierende Reaktion gegen neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten bei Antikörperniveaus aus, die mit klinischem Schutz verbunden sind, was sein Potenzial als Booster unterstreicht.
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1. Einleitung
Die Bewertung der Wirksamkeit und Immunogenität von COVID-19-Impfstoffen konzentrierte sich zunächst auf die noch nicht mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infizierte Population. Während der Pandemie stieg die Gesamtseroprävalenz jedoch aufgrund der asymptomatischen SARS-CoV-2-Infektion und der COVID-19-Erkrankung sowie der Impfung rasch an [1]. Daher ist die Bewertung der Immunogenität und Wirksamkeit von COVID-19-Impfstoffen sowohl bei SARS-CoV-2-naiven als auch SARS-CoV-2-exponierten Personen wichtig, um das Ausmaß der Immunantwort und die Unterschiede darin zu verstehen die Kreuzneutralisierung neu auftretender SARS-CoV-2-Varianten. Clover Biopharmaceuticals hat mithilfe seiner innovativen Trimer-TagTM-Technologie [2] einen Untereinheiten-Impfstoffkandidaten, SCB-2019, entwickelt. SCB-2019 enthält das SARS-CoV-2-Spike (S)-Glykoprotein (Wuhan-Hu-1-Stamm) in einer nativen präfusionstrimeren Konformation, ergänzt mit dem Toll-like-Rezeptor-Agonisten CpG-1018 und Alaun [3]. Die Wirksamkeit, Immunogenität und Sicherheit des SCB-2019-Impfstoffs wurden in der globalen klinischen Phase-2/3-Studie (SPECTRA) mit mehr als 30000 Studienteilnehmern aus fünf Ländern bewertet. Bei SARS-CoV-2-naiven Probanden zeigte der Impfstoff eine 100 %ige Wirksamkeit gegen schweres COVID-19 und COVID{37}}assoziierte Krankenhausaufenthalte, eine 67 %ige Wirksamkeit gegen COVID-19 jeglicher Schwere alle Stämme und 79 % Wirksamkeit gegen die vorherrschende Delta-Variante [4]. Da etwa die Hälfte der Studienteilnehmer in der Vergangenheit bereits SARS-CoV ausgesetzt war-2, wurde in der Studie auch die Wirksamkeit, Immunogenität und Sicherheit von SCB-2019 in dieser Population untersucht [5]. Zusätzlich zu dem 83,2 %igen Schutz, der durch eine frühere Exposition gegenüber SARS-CoV-2 geboten wurde, hatte eine einzelne SCB-2019-Impfstoffdosis eine Wirksamkeit von 49,9 % gegen COVID-19 jeglichen Schweregrades, während zwei Dosen hatten eine zusätzliche Wirksamkeit von 64,2 % [5]. Der kumulative Effekt der Impfung von Teilnehmern mit Anzeichen einer früheren Exposition gegenüber SARS-CoV-2 betrug 89,7 % nach einer Dosis und 93,8 % nach zwei Dosen [5]. Der Impfstoff wurde im Allgemeinen von SARS-CoV-naiven und zuvor exponierten Personen gut vertragen. Die Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen war in der Impfstoff- und der Placebo-Gruppe ähnlich, mit Ausnahme einer höheren Rate kurzlebiger, leichter bis mittelschwerer Schmerzen an der Injektionsstelle in der Impfstoffgruppe. Es wurden nur wenige schwerwiegende oder schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet und es wurden keine Sicherheitsbedenken geäußert [4,5]. Hier beschreiben wir die Immunogenitätsergebnisse des SCB-2019-Impfstoffs sowohl bei SARS-CoV-2-naiven als auch bei exponierten Personen aus der SPECTRA-Studie, einschließlich der Konzentrationen kreuzneutralisierender Antikörper gegen mehrere SARS-CoV{{76 }} Varianten, die während und nach dem Studienzeitraum zirkulierten, sowie impfstoffinduzierte zellvermittelte Immunantwort.
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2. Materialien und Methoden
2.1. Studiendesign
Clovers SPECTRA ist eine randomisierte, placebokontrollierte Phase-2/3-Studie, die an Teilnehmern im Alter von 12 Jahren in fünf Ländern (Belgien, Brasilien, Kolumbien, den Philippinen und Südafrika) durchgeführt wurde [4]. Hier präsentieren wir die Analyse der Immunogenitätsdaten, die zwischen dem 24. März 2021 und dem 13. September 2021 (Datensperrpunkt) bei Teilnehmern im Alter von 18 Jahren erhoben wurden, die im Phase-2-Teil von SPECTRA in Belgien, Kolumbien und den Philippinen eingeschrieben waren. Die Studie war doppelblind; Studienteilnehmer, Mitarbeiter des Studienzentrums, die an der Durchführung und Überwachung der Studie beteiligt waren, und Labormitarbeiter, die Immunogenitätstests durchführten, wurden verblindet. Die zur Teilnahme an dieser Studie berechtigten Personen waren gesunde Personen oder hatten eine stabile Vorerkrankung, waren 12 Jahre alt und bereit, die Studienanforderungen und -verfahren einzuhalten. Vollständige Einschluss- und Ausschlusskriterien wurden bereits beschrieben [4]. Die wichtigsten Ausschlusskriterien waren Schwangerschaft; Stillen; eine Vorgeschichte schwerer Nebenwirkungen oder Anaphylaxie auf einen der Impfstoffbestandteile; jede chronische Erkrankung oder Therapie, die sich wahrscheinlich auf die Immunantwort auswirkt; und vorheriger Erhalt eines Coronavirus-Impfstoffs. Personen mit einer SARS-CoV-2-Infektion in der Vorgeschichte waren zur Einschreibung zugelassen (mit Ausnahme von RTPCR-bestätigtem COVID-19 beim Screening oder innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung). Die primären und sekundären Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnisse der SPECTRA-Studie wurden bereits beschrieben [4,5]. Die Immunogenität von SCB-2019 sollte in einer Untergruppe von Phase-2-Teilnehmern bewertet werden. Die explorativen Immunogenitätsziele bestanden darin, die durch SCB-2019 hervorgerufene zellvermittelte Immunität (CMI) bei einer Untergruppe erwachsener Teilnehmer zu bewerten und die Kreuzneutralisierung neu auftretender besorgniserregender SARS-CoV-2-Varianten zu untersuchen (VOCs) durch Antikörper, die durch zwei Dosen der SCB-2019-Impfung hervorgerufen werden. Die Studie wurde gemäß der Deklaration von Helsinki, den Richtlinien für gute klinische Praxis und den örtlichen Vorschriften durchgeführt. Das Protokoll wurde von allen Prüfungsausschüssen der Standortinstitutionen und den zuständigen nationalen Behörden genehmigt. Alle Teilnehmer gaben vor der Einschreibung eine schriftliche Einverständniserklärung ab.
2.2. Impfstoff
Der SCB{{0}}-Impfstoff wurde als 720 lg SCB-2019 (Clover Biopharmaceuticals) in 1 ml (20 Dosen) Injektionslösung geliefert. Das CpG-1018-Adjuvans (Dynavax Technologies) wurde in einem 2--ml-Fläschchen bereitgestellt, das 12 mg/ml eines 22-mer-Phosphothioat-Oligodesoxynukleotids in Tris-gepufferter Kochsalzlösung (24 mg pro Fläschchen) enthielt Alaun wurde als Fläschchen mit 10 mg/ml Aluminiumhydroxid (Alhydrogel, Croda Health Care) bereitgestellt. Alle Impfstoffkomponenten mit Ausnahme von Aluminiumhydroxid wurden bei 2–8 °C gelagert und so gemischt, dass jede Impfstoffdosis 30 μg SCB- 2019, 1,5 mg CpG-1018 und 0,75 mg Alaun enthielt. Der Impfstoff oder das Placebo (0,9 % Natriumchlorid) wurde dann durch intramuskuläre Injektion (0,5 ml pro Dosis) in die Deltamuskelregion des nichtdominanten Arms verabreicht. Die Impfstoffspritzen waren undurchsichtig, um eine Entblindung zu vermeiden, und die Impfstoffverabreichung wurde von einem nicht verblindeten Dosierungsteam durchgeführt, das an keiner Studienauswertung beteiligt war. Alle Erwachsenen sollten im Abstand von 21 Tagen (an den Tagen 1 und 22) zwei Dosen des Impfstoffs oder Placebo erhalten, entsprechend der nach Standort, Altersgruppe (18 bis < 65 Jahre vs. 65 Jahre) und Abwesenheit/Anwesenheit stratifizierten Randomisierung von Komorbiditäten, die mit einem hohen Risiko für schweres COVID-19 und einer bekannten Vorgeschichte von COVID-19 verbunden sind.
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2.3. Beurteilung humoraler Immunantworten
Die vorherige Exposition gegenüber dem SARS-CoV-2-Virus wurde bei allen Teilnehmern zu Studienbeginn (Tag 1) mithilfe des Roche Elecsys Anti-SARS CoV-2 S-Kits zur Messung der Anti-S-Immunglobuline (Ig) beurteilt. Alle Teilnehmer wurden außerdem mit dem Anti-SARS-CoV-2-Kit (Anti-N-Test) von Roche Elecsys auf Antikörper gegen das Nukleokapsid (N)-Protein getestet, eine Komponente, die nicht im SCB-2019-Impfstoff enthalten ist. Personen mit einem positiven Ergebnis des Anti-S-ELISA-Tests oder des Anti-N-Tests zu Studienbeginn und Personen mit einer dokumentierten SARS-CoV-Vorgeschichte-2 galten als SARS-CoV-2--exponiert. Durch SCB-2019 induzierte humorale Immunantworten bei SARS-CoV- 2-naiven und exponierten Probanden wurden mit Placebo anhand von vier verschiedenen Tests verglichen: SCB-2019-bindender Antikörper-ELISA zur Analyse von SCB{{22} }spezifische Antikörper; zwei Virusneutralisationstests (Wildtyp-Virus und Pseudovirus unter Verwendung eines rekombinanten VSV-Rückgrats der Biosicherheitsstufe 2-, das S-Protein von SARS-CoV exprimiert- 2 und grün fluoreszierendes Protein), um neutralisierende Antikörper gegen den SARS-Prototyp zu bewerten. CoV-2 (Wuhan-Hu-1), sowie zu SARS CoV-2 Alpha (B.1.1.7), Beta (B1.351), Gamma (P.1) , Delta (B.1.617), Mu (B.1.621) und Omicron BA.1, BA.2, BA.4 und BA.5 (B.1.1.529) Varianten; und ACE2-kompetitiver ELISA zur Analyse von ACE2-Rezeptor-bindenden IgG-Antikörpern im Serum. Einzelheiten zu den Tests finden Sie in den ergänzenden Materialien. Geometrische mittlere Titer (GMTs) für die Virusneutralisationstests mit dem Prototyp SARS-CoV-2 und dem SCB-2019--bindenden Antikörper-ELISA wurden in IU/ml ausgedrückt, während GMTs für Neutralisationstests gegen Varianten in ausgedrückt wurden 1/Verdünnung. 2.4. Bewertungen der zellvermittelten Immunantworten CMI wurde bei 150 erwachsenen Teilnehmern (75 im SCB- 2019-Arm und 75 im Placebo-Arm) ausgewertet, die nach dem Zufallsprinzip an ausgewählten Standorten (zwei in Belgien und einer in Kolumbien) aufgenommen wurden und in der Lage waren, zu sammeln und zu sammeln Verarbeiten Sie die Proben peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC), bevor Sie sie an das Testlabor versenden. Vollblut (32 ml) wurde zu Studienbeginn (Tag 1) und 14 Tage nach der zweiten Impfung (Tag 36) entnommen. Die Anzahl der Lymphozyten und die intrazelluläre Zytokinfärbung (ICS) von PBMCs wurden mittels Durchflusszytometrie analysiert, um CD4+/CD3+-T-Zellen zu bewerten, die Marker von T-Helfer-Typ-1-Zellen (Interferon c [IFNc]) exprimieren. , Interleukin [IL]-2 und Tumornekrosefaktor a [TNF a]), T-Helfer-Typ-2-Zellen (IL-4, IL-5) und T-Helfer-Typ 17 Zellen (IL-17) nach In-vitro-Stimulation mit 15-mer-Peptidpools (mit 11 überlappenden Aminosäuren), die sich über S1- und S2-Untereinheiten des SARS-CoV-2-Spike-Proteins erstrecken.
2.5. Beurteilung der Sicherheit
Die detaillierten Reaktogenitätsdaten wurden bereits früher von Bravo et al. vorgelegt. [4]. Unerwünschte unerwünschte Ereignisse, medizinisch begleitete unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden während des gesamten Studienzeitraums erfasst. Die detaillierten Sicherheitsdaten aller erwachsenen Teilnehmer, die mindestens eine Dosis des SCB-2019-Impfstoffs oder Placebo erhalten haben, werden separat berichtet (Husain et al., Manuskript in Überarbeitung).
2.6. statistische Analyse
Im Phase-2-Teil der SPECTRA-Studie sollten insgesamt 1600 Teilnehmer rekrutiert werden. Die Untergruppe der Immunogenität sollte alle 800 Probanden im SCB-2019-Arm und 100 zufällig ausgewählte Teilnehmer im Placebo-Arm umfassen, die mindestens eine Dosis des Studienimpfstoffs erhalten hatten und am Tag 36 über Blutproben zur Beurteilung der Immunogenität verfügten. Für die Immunogenitätstests wurde nur eine Untergruppe der Teilnehmer aus dem Placebo-Arm ausgewählt, da in dieser Gruppe kein Anstieg der Antikörpertiter zu erwarten war. SARS-CoV-2-naive Teilnehmer, die zwei Dosen erhielten und keine größeren Protokollabweichungen aufwiesen, die die Immunogenität des Impfstoffs beeinträchtigen könnten, wurden in das Immunogenitäts-pro-Protokoll-Set (PPS) aufgenommen. Die Immunogenitätsanalyse von SARS-CoV-2--exponierten Personen wurde anhand der Immunogenicity-full Analysis Set (FAS) Exposed-Kohorte durchgeführt, die Personen umfasste, die zwei Dosen erhalten hatten und SARS-CoV-2 ausgesetzt waren oder waren eine Vorgeschichte von COVID-19 vor der Impfung. Zu den Immunogenitätsendpunkten gehörten GMTs, der geometrische mittlere Faltungsanstieg (GMFR nach der Impfung bis zum Ausgangswert), der Anteil der Teilnehmer mit Serokonversion und der Anteil der Teilnehmer mit einem Antikörpertiter über der unteren Quantifizierungsgrenze (LLoQ). Das geometrische Mittel wurde als Mittelwert der Antikörpertiter berechnet, nachdem die Daten logarithmisch transformiert wurden, gefolgt von einer Potenzierung des logarithmischen Mittelwerts, um die Ergebnisse im ursprünglichen Maßstab darzustellen. Ein zweiseitiges 95 %-Konfidenzintervall (KI) wurde durch die logarithmische Transformation der Antikörperergebnisse ermittelt und auf der Grundlage der t-Verteilung berechnet. GMFR wurde als Mittelwert der Differenz nach logarithmisch transformierten Ergebnissen (nach der Impfung minus Grundlinie) und Potenzierung des Mittelwerts berechnet; Mithilfe der gepaarten t-Verteilung wurde ein zweiseitiges 95 %-KI für GMFR ermittelt. Die Serokonversion wurde als das Vierfache des LLoQ für seronegative Teilnehmer zu Studienbeginn und als ein {{26}facher Anstieg des Titers gegenüber dem Wert vor der Impfung für seropositive Teilnehmer definiert. Die Clopper-Pearson-Methode wurde verwendet, um die CIs für Serokonversionsraten und den Anteil der Teilnehmer mit Antikörpertitern über LLoQ zu berechnen. Fehlende Daten wurden nicht unterstellt. Statistische Analysen wurden mit der SAS-Software Version 9.4 (SAS Institute) durchgeführt.
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3. Ergebnisse
3.1. Studienpopulation
Insgesamt wurden 1660 Personen auf ihre Aufnahme in den Phase-2-Teil der SPECTRA-Studie untersucht, von denen 1601 eingeschrieben waren (Abb. 1). Davon wurden 808 Teilnehmer randomisiert dem SCB-2019-Arm und 793 dem Placebo-Arm zugeteilt. Alle Teilnehmer erhielten mindestens eine Impfdosis. Die Immunogenitätsuntergruppe umfasste 759 Teilnehmer im SCB-2019-Arm und 95 Teilnehmer im Placebo-Arm. Davon waren 248 Teilnehmer im Impfstoffarm und 32 Teilnehmer im Placeboarm seropositiv für SARS-CoV-2. Insgesamt wiesen 143 Teilnehmer im Impfstoffarm und 20 Teilnehmer im Placeboarm Protokollabweichungen auf (hauptsächlich fehlende Blutproben nach der Impfung, Abweichungen von der Impfung oder dem Blutprobenplan) oder meldeten RT-PCR-bestätigtes COVID-19 vor Tag 36. Im Immunogenitäts-PPS wurde eine Analyse der SARS-CoV-2-naiven Teilnehmer durchgeführt, die 381 Teilnehmer im SCB-2019-Arm und 47 Teilnehmer im Placebo-Arm umfasste. Die Analyse der SARs-CoV-2--exponierten Teilnehmer wurde im Immunogenitäts-FAS durchgeführt, der 235 Teilnehmer im SCB-2019-Arm und 28 Teilnehmer im Placebo-Arm umfasste. Die demografischen Merkmale waren zwischen dem SCB- 2019- und dem Placebo-Arm in den analysierten SARS-CoV-2--naiven und exponierten Populationen ähnlich (Tabelle 1). Mehr SARS-CoV-2-naive Teilnehmer waren Frauen, aber mehr Teilnehmer waren Männer im Placebo-Arm der SARS-CoV-2-exponierten Kohorte. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer pro Gruppe lag zwischen 34,9 und 38,5 Jahren. Die SARS-CoV-naive Kohorte umfasste proportional mehr Teilnehmer aus Belgien, die sich als Weiße identifizierten, als die exponierte Kohorte, zu der hauptsächlich Teilnehmer aus den Philippinen gehörten. Dieser Unterschied war auf die höhere Anzahl von SARS-CoV-2-naiven Teilnehmern zurückzuführen, die aus Belgien rekrutiert wurden als aus den Philippinen [5]. In der SARS-CoV-2--exponierten Kohorte hatten 7,2 % der Teilnehmer eine bekannte Vorgeschichte von COVID-19 und 99,6 % der Teilnehmer waren zu Studienbeginn positiv für den SARS-CoV-2-Serostatus .
Abb. 1. Teilnehmerflussdiagramm. Flussdiagramm der Teilnehmer, die im Phase-2-Teil der Phase-2/3-SPECTRA-Studie eingeschrieben sind. Die in die Immunogenitätsanalyse einbezogenen Teilnehmer sind grau hervorgehoben. BL – Grundlinie; Ab – Antikörper.
3.2. Durch SCB induzierte humorale Immunantworten-2019
Bei SARS-CoV-2--naiven Teilnehmern (381 im SCB-2019-Arm und 47 im Placebo-Arm) wurde nach 2 Wochen ein starker Anstieg der GMTs beobachtet, gemessen mit dem Wildtyp-Virus-Neutralisationstest nach der zweiten Dosis SCB-2019 (Tag 36) im Vergleich zum Ausgangswert (224 vs. 12,7 IU/ml) (Tabelle 2). Die GMT erhöhte sich zwischen dem Ausgangswert und dem 36. Tag bei SCB-2019-Empfängern um das 17,5--fache (95 %-KI: 15,1–2{{70}},2). Am 36. Tag betrug der Prozentsatz der SCB-2019-Empfänger, die serokonvertierten, 82,5 % (179/217) und 96,8 % (213/220) der SCB-2019-Empfänger hatten Titer über dem LLoQ. Bei den Placebo-Empfängern wurde kein Anstieg der GMTs, der Serokonversionsraten oder des Anteils der Teilnehmer mit Titern über dem LLoQ am 36. Tag gegenüber dem Ausgangswert festgestellt. Bei zuvor SARS-CoV-2--exponierten Teilnehmern (235 im SCB- 2019-Arm und 28 im Placebo-Arm) stiegen die neutralisierenden Antikörper bei SCB-2019-Empfängern am 22. Tag (von 26,4 bis 1276,1 IE/ml), 3 Wochen nach der ersten Impfdosis. Am Tag 36, 2 Wochen nach der zweiten Dosis, erreichte die GMT 1831,4 IU/ml und erhöhte sich um das 69,3-Fache im Vergleich zum Ausgangswert (95 %-KI: 55,9–85,8). Im Gegensatz dazu blieben die GMTs an den Tagen 1, 22 und 36 bei Placebo-Empfängern in einem Bereich von 32,7 bis 58,3 IU/ml. Darüber hinaus kam es bei 92,4 % (95 %-KI: 86,0–96,5) der SARS-CoV-2--exponierten Teilnehmer im SCB-2019-Arm zu einer Serokonversion, verglichen mit 5,6 % (95 %). CI: 0,1–27,3) im Placebo-Arm. Die meisten SARS-CoV-2-exponierten Teilnehmer hatten nach der Impfung mit SCB Titer über dem LLoQ-2019 (44,1 % am Tag 1, 97,5 % am Tag 22 und 100 % am Tag 36), verglichen mit 38,9 % ( Tag 1) und 61,1 % (Tage 22 und 36) im Placebo-Arm. Eine ähnliche Kinetik SARS-CoV-spezifischer neutralisierender Antikörper bei SCB-Empfängern wurde durch Tests mit einem Pseudovirus-Neutralisationstest festgestellt. Zusätzlich zu neutralisierenden Antikörpern haben wir auch die Gesamt-SCB-Bindung und ACE-Rezeptor-bindende Antikörper mithilfe von SCB-Bindungs- bzw. ACE-kompetitiven Bindungs-ELISAs gemessen. Die Ergebnisse dieser Tests stimmten auch mit denen der Wildtyp-SARS-CoV-2-Neutralisierungstests überein (Ergänzende Ergebnisse und Tabelle S1). Zwei Dosen SCB-2019 waren bei SARS-CoV-2-naiven Teilnehmern immunogen, und eine einzelne Dosis SCB-2019 zeigte eine signifikante Immunantwort bei SARS-CoV-2-exponierten Teilnehmern . Kreuzneutralisierende Immunantworten gegen neun Varianten von SARS-CoV-2 (Alpha, Beta, Gamma, Delta, Mu und Omicron BA.1, BA.2, BA.4 und BA.5) wurden in bewertet SARS-CoV-2-naive und SARS-CoV-2-exponierte Teilnehmer nach zwei Dosen SCB-2019-Impfstoff (Abb. 2). Die Kreuzneutralisierungsfähigkeit von SCB-2019 wurde gegen Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta- und Mu-Varianten bei SARS-CoV-2-naiven Teilnehmern nach der zweiten Impfdosis und in größerem Ausmaß bei SARS-CoV-2- gezeigt. CoV-2-exponierte Teilnehmer. Während bei SARS-CoV-naiven Teilnehmern am Tag 36 keine Antikörper gegen die Varianten Omicron BA.1 und BA.4 und geringe kreuzneutralisierende Antikörper gegen die Varianten Omicron BA.2 und BA.5 nachgewiesen wurden, hohe Titer 2 Wochen nach der zweiten Impfdosis wurden bei SARS-CoV-2-exponierten Teilnehmern kreuzneutralisierende Antikörper gegen alle diese Omicron-Varianten festgestellt (MN50 [1/Verdünnung], 208 für BA.1, 442 für BA.2, 153 für BA.4 und 984 für BA.5). Die GMT neutralisierender Antikörper gegen alle Omicron-Varianten in dieser Kohorte war vergleichbar mit den GMTs gegen den ursprünglichen Wuhan-Hu-Stamm, der bei SARS-CoV-naiven Teilnehmern am 36. Tag beobachtet wurde (MN50, 157).
3.3. Durch SCB induzierte zellvermittelte Immunantworten-2019
Zellvermittelte Immunantworten wurden durch ICS in einer Untergruppe von SARS-CoV-2-naiven und exponierten Teilnehmern gemessen (Abb. 3). Insgesamt wurden 137 Probanden in die CMI-Analyse einbezogen, 70 aus dem SCB-2019-Arm und 67 aus dem Placebo-Arm. Zwischen dem Ausgangswert und dem Anstieg von Zytokin-exprimierenden Zellen vom Typ Th1- (d. h. CD4+/CD3+-T-Zellen, die IFNc, IL-2 oder TNFa produzieren) wurde beobachtet 2 Wochen nach der zweiten Impfdosis (Tag 36) in CD4+/CD3+-T-Lymphozyten sowohl von SARS-CoV-2-naiven als auch exponierten Teilnehmern, die mit SCB-2019 geimpft wurden, nach In-vitro-Stimulation mit Peptidpools aus S1- und S2-Untereinheiten des SARS-CoV-2-Spike-Proteins. Das Ausmaß der Immunantwort war bei zuvor SARS-CoV-2-exponierten Personen höher. Kein Anstieg von Th2 (CD4+/CD3 + T-Zellen, die IL-4 oder IL-5 produzieren) oder Th17 (CD4+/CD{{33}) } T-Zellen, die IL-17) produzieren, wurden zelluläre Immunantworten beobachtet (Daten nicht gezeigt), was darauf hindeutet, dass eine Th1-voreingenommene zellvermittelte Immunantwort spezifisch für das SARS-CoV-2 S- Protein wurde nach einer Zwei-Dosen-Impfung mit SCB-2019 induziert. Bei den Placebo-Empfängern konnte erwartungsgemäß weder eine Th1- noch eine Th2-Antwort festgestellt werden.
Tabelle 1 Basismerkmale der SARS-CoV-2-naiven und exponierten Populationen
3.4. Gesamtes SCB-2019-Sicherheitsprofil
Die detaillierten Sicherheitsdaten aller 30.137 erwachsenen Teilnehmer, die zwischen dem 24. März 2021 und mindestens eine Dosis SCB-2019 (N=15.070) oder Placebo (N=15.067) erhalten haben 01. Dezember 2021 werden separat berichtet (Husain et al., Manuskript in Überarbeitung). SCB-2019 hat ein akzeptables Sicherheitsprofil. Insgesamt wurden unerwünschte unerwünschte Ereignisse, ärztlich begleitete unerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse im Impfstoff- und Placebo-Arm während der Nachbeobachtungszeit von 6- Monaten in ähnlicher Häufigkeit gemeldet.
4. Diskussion
Alle zugelassenen COVID{{0}}-Impfstoffe wurden entwickelt, um neutralisierende Immunantworten gegen das SARS-CoV-2-Spike-Protein des Wuhan-Stamms hervorzurufen, und wurden zunächst an SARS-CoV-2--naiven Personen getestet Einzelpersonen. Die primäre Population zur Bewertung der Schutzwirkung aller zugelassenen COVID-19-Impfstoffe waren Personen ohne Anzeichen einer früheren SARS-CoV-2-Infektion. Während der Pandemie war jedoch ein erheblicher Teil der Studienpopulation aufgrund einer asymptomatischen oder symptomatischen SARS-CoV-2-Infektion auf natürliche Weise vorbereitet. Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse der globalen Seroprävalenz von SARS-CoV-2-Antikörpern, die für einen Zeitraum vom 01. Januar 2020 bis zum 31. Dezember 2020 durchgeführt wurde, ergab eine schätzungsweise globale bevölkerungsweite Seroprävalenz von 4,5 %. [6]. Im April 2021 schätzte die WHO die SARS-CoV-2-Seroprävalenz insgesamt auf 26 % ein, wobei die Spanne zwischen 0,3 % in der westlichen Pazifikregion der WHO und 57 % in Ländern mit hohem Einkommen in Amerika liegt [7]. Basierend auf den jüngsten US-amerikanischen CDC-Daten stieg die Seroprävalenz infektionsinduzierter SARS-CoV-2-Antikörper von 33,5 % (95 %-KI: 33,1–34,0) auf 57,7 % (95 %-KI: 57,1–58,3). Zeitraum von Dezember 2021 bis Februar 2022 [1]. In unserer Studie war etwa die Hälfte der Teilnehmer zum Zeitpunkt der Einschreibung SARS-CoV-2 ausgesetzt [5]. Dieser Anteil variierte von Land zu Land und reichte von 12,6 % in Belgien bis 64,9 % auf den Philippinen [5]. Daher ist die Bewertung der impfstoffinduzierten Immunantwort und des Schutzes gegen COVID-19 bei SARS-CoV-2-naiven und zuvor exponierten Personen jetzt von entscheidender Bedeutung für das Verständnis des Nutzens von Impfkampagnen und einer optimalen Auffrischungsstrategie. Die hier berichteten Ergebnisse wurden im Phase-2-Teil der klinischen Phase-2/3-Studie Clover SPECTRA erzielt, die durchgeführt wurde, um die humoralen und zellvermittelten Immunantworten zu bewerten, die durch SCB-2019 bei beiden SARS-CoV{{ 68}}naive und exponierte Teilnehmer. Gemessen durch SARS-CoV-2-Neutralisationstests, SCB-SCB-2019--Bindungs-ELISA und ACE2-kompetitiver ELISA zeigten wir, dass zwei Dosen von SCB-2019 immunogen waren -SARS-CoV-2-naive Teilnehmer. Darüber hinaus löst eine Einzeldosis SCB-2019 bei SARS-CoV-2-exponierten Teilnehmern eine schnelle und signifikante Immunantwort aus, was mit früheren Beobachtungen übereinstimmt, dass eine Einzeldosis SARS-CoV{{82} }-Impfstoff (mRNA oder Adenovirus-vektorisiert) löst bei Personen, die zuvor mit SARS-CoV infiziert waren, eine starke Immunantwort aus-2 [8–10]. Diese Ergebnisse stützen die in der Studie gewonnenen Wirksamkeitsdaten. Zwei Wochen nach der zweiten Impfung zeigte SCB-2019 für alle untersuchten VOCs eine Wirksamkeit von 100 % gegen schweres COVID-19, eine Wirksamkeit von 83,7 % gegen mittelschwere bis schwere Erkrankungen und eine Wirksamkeit von 67,2 % gegen COVID{ {97}} jeglicher Schwere bei SARS-CoV-2-naiven Personen [4]. Nach nur einer Impfung betrug bei SARS-CoV{102}exponierten Teilnehmern die zusätzliche Wirksamkeit des Impfstoffs gegenüber einer natürlichen Infektion gegen alle VOCs 49,9 % und stieg nach der zweiten Impfung auf 64,2 %. Die Immunantwort gegen neu auftretende VOCs schien geringer zu sein als gegen den homologen Wuhan-Hu-Prototypvirus. Obwohl die Titer neutralisierender Antikörper, die durch SCB-2019 gegen die Varianten Delta (45 IU/ml), Gamma (86 IU/ml) und Mu (37 IU/ml) induziert werden, niedrig sind naive Probanden hatten einen klinischen Schutz gegen COVID-19 jeglichen Schweregrades (78,7 %, 91,8 % bzw. 58,6 %) [4]. Goldblatt et al. wendete einen bevölkerungsbasierten Ansatz an, um ein immunologisches Korrelat des Schutzes für COVID-19-Impfstoffe auf der Grundlage von Anti-Spike-IgG-Antikörpern zu definieren. Die Autoren schlugen einen Schutzschwellenwert von 60 Bindungsantikörpereinheiten (BAU)/ml (95 %-KI: 35–102) vor, was darauf hindeutet, dass relativ niedrige Mengen an Bindungsantikörpern zum Schutz vor COVID ausreichen könnten-19 [11]. Sie zeigten auch eine hohe Korrelation zwischen bindenden und neutralisierenden Antikörpern und dem klinischen Schutz vor einer symptomatischen COVID{130}}-Erkrankung. Goldblatt et al. untersuchten auch die Reaktionen mittels ELISA bei einer Untergruppe unbehandelter Empfänger des SCB-2019-Impfstoffs und fanden vergleichbare Konzentrationen bei der Bindung von Antikörpern an mRNA-Impfstoffe [12]. Diese Ergebnisse stützen unsere Beobachtung einer signifikanten Wirksamkeit gegen besorgniserregende Varianten bei SARS-CoV-naiven Teilnehmern mit relativ niedrigen Titern kreuzneutralisierender Antikörper, gemessen in Neutralisationstests. Bei SARS-CoV-2-exponierten Personen war eine Zwei-Dosen-Grundimmunisierung mit SCB-2019 mit einem signifikanten Anstieg der Antikörpertiter gegen alle getesteten VOCs, einschließlich Omicron BA.1 BA.2, BA.4, verbunden und BA.5. Die Omicron BA.1-Variante enthält mehr als 59 Mutationen im gesamten Genom, von denen über 36 im S-Protein vorkommen, darunter 15 Mutationen in der Rezeptorbindungsregion [13]. BA.1 hat sich dann in mehrere Untervarianten weiterentwickelt [14]. Das Vorhandensein dieser Mutationen in Regionen, die für Antikörper zugänglich sind, unterscheidet Omicron-Varianten deutlich vom Prototyp des Wuhan-Hu-1-Virus und könnte die niedrigen Kreuzneutralisationstiter bei SARS-CoV-2-naiven Teilnehmern erklären. Allerdings erreichten SARS-CoV-exponierte Teilnehmer nach Erhalt von zwei Dosen SCB höhere kreuzneutralisierende Titer gegen Omicron-Varianten als SARS-CoV-naive Teilnehmer. Somit löste SCB-2019 bei Teilnehmern mit Anzeichen einer früheren SARS-CoV-2-Infektion eine starke kreuzneutralisierende Reaktion gegen alle neun VOCs bei Antikörperniveaus aus, die mit klinischem Schutz verbunden sind, was den zusätzlichen Wert von SCB-2 unterstreicht. 164}} als potenzieller Auffrischungsimpfstoff.
Tabelle 2 Durch SCB-2019 induzierte neutralisierende Antikörper.
Abb. 2. Kreuzneutralisierung neu auftretender Varianten von SARS-CoV-2 durch durch SCB-2019-Impfstoff hervorgerufene Seren. Geometrische mittlere Titer (GMTs) kreuzneutralisierender Antikörper gegen verschiedene SARS-CoV-2-Varianten werden in Serumproben angezeigt, die an den Tagen 1 und 36 von SARS-CoV-2--naiven (oben) und exponierten (unten) entnommen wurden ) mit SCB-2019 geimpfte Teilnehmer, gemessen mit dem Virus-Mikroneutralisationstest (VNA).
Neutralisierende Antikörper können das Eindringen von Viren in Wirtszellen verhindern und spielen eine zentrale Rolle beim Schutz vor Infektionen [15]. Darüber hinaus wurden virusspezifische CD4+-T-Zell-Immunantworten und CD8+-zytotoxische T-Zell-Reaktionen vorgeschlagen, um die Schwere der Erkrankung zu verringern [16–22]. SCB-2019 induzierte nicht nur hohe neutralisierende Antikörpertiter, sondern stimulierte auch Th1-verzerrte zellvermittelte Immunantworten sowohl bei SARS-CoV-2-naiven als auch bei exponierten Personen, was darauf hindeutet, dass dieses rekombinante SCB{{ 13}}-Impfstoff kann, wenn er mit CpG-1018/Alaun-Adjuvans verabreicht wird, sowohl richtige B- als auch T-Zell-Immunantworten auf das S-Protein hervorrufen und anschließend Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion verleihen. Sowohl die zellulären Th1- als auch die Th2-Immunantworten stimmten mit denen überein, die in der SCB-2019-Phase-1-Studie berichtet wurden, und stimmten mit den Reaktionen überein, die durch andere COVID-19-Impfstoffe hervorgerufen wurden [3,16,23–25]. Diese Studie weist einige Einschränkungen auf. Aufgrund der Verfügbarkeit zugelassener COVID-19-Impfstoffe für Bevölkerungsgruppen mit hohem Risiko für schweres COVID-19 wurden nur wenige ältere Teilnehmer in diese Studie aufgenommen. Die Studienpopulation besteht überwiegend aus jungen Erwachsenen. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass die Immunogenität nur bis zu 14 Tage nach der zweiten Impfstoffdosis analysiert wurde und somit nicht die langfristige Persistenz der durch SCB-2019 induzierten Reaktionen bewertet wird. Eine frühere Phase-1-Studie zeigte jedoch, dass 25–35 % des beobachteten Spitzenwerts neutralisierender und bindender Antikörper bis zu 6 Monate nach der Impfung mit SCB-2019 anhalten [26]. Die Beurteilung der langfristigen Persistenz der durch SCB- 2019 ausgelösten Reaktionen wäre von Interesse, da die Dauer des Schutzes, den die zugelassenen COVID-19-Impfstoffe gegen Krankheiten bieten, die durch die zirkulierenden Varianten verursacht werden, begrenzt zu sein scheint [ 27,28]. Diese Studie bietet keine vergleichende Bewertung der Immunogenität von SCB-2019 gegenüber anderen zugelassenen COVID-19-Impfstoffen. Darüber hinaus hat eine aktuelle Studie gezeigt, dass die durch SCB-2019 gegen den ursprünglichen Prototyp der Wuhan-Hu-1- und Alpha-Varianten hervorgerufenen Antikörpertiter denen von vier zugelassenen COVID-19-Impfstoffen vergleichbar oder überlegen sind [12].
Abb. 3. Zellvermittelte Immunität des SCB-2019-Impfstoffs. Die zellvermittelte Immunität wurde durch intrazelluläre Zytokinfärbung und Durchflusszytometrie in Serumproben einer Untergruppe von Teilnehmern gemessen, die mit SCB-2019 (N=70) oder Placebo (N=67) geimpft wurden. Die Ergebnisse sind geometrische Mittel (GM) des in CD4+/CD3+-T-Zellen exprimierten Zytokins (d. h. IFNc+/CD4+/CD3+, IL{{12}) }/CD4+/CD3+ und TNF a +/CD4+/CD3+) mit 95 %-Konfidenzintervallen (angezeigt durch schwarze Linien oben auf den Balken). ). Oberes Feld: GMs in Proben, die an den Tagen 1 und 36 von SARS-CoV-2-naiven und exponierten Teilnehmern gesammelt wurden, die mit SCB-2019 oder Placebo geimpft wurden. Unten: GMs in Proben, die an den Tagen 1 und 36 bei Teilnehmern gesammelt wurden, die mit SCB-2019 oder Placebo geimpft wurden (unabhängig von der SARS-CoV-2-Expositionsgeschichte), nach In-vitro-Stimulation mit Peptidpools über S1 oder S2-Untereinheit des SARS-CoV- 2-Spike-Proteins.
5. Schlussfolgerungen
Wir haben in dieser Studie gezeigt, dass der rekombinante adjuvantierte trimere S-Protein-Impfstoff SCB-2019 sowohl bei SARS-CoV-2--naiven als auch bei zuvor exponierten Personen eine starke Immunantwort hervorruft, was mit der nachgewiesenen Wirksamkeit des Impfstoffs gegen SARS korreliert -CoV-2 zuvor beschrieben. Eine Einzeldosis SCB- 2019 war bei natürlich vorbereiteten SARS-CoV-2--exponierten Personen immunogen und bei zuvor exponierten Personen wurde eine höhere humorale Immunantwort erzielt als bei SARS-CoV-2--naiven Personen. Das SCB-2019 induzierte kreuzreaktive neutralisierende Antikörper gegen mehrere neu auftretende SARS-CoV-2-Varianten und eine robuste Th1-voreingenommene zellvermittelte Immunantwort, die spezifisch für das SARS-CoV{{17} ist. } S-Protein und im Einklang mit anderen COVID-19-Impfstoffen.
Cistanche tubulosa – verbessert das Immunsystem
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