Immunglobulin-Reaktion von COVID-19-Patienten, COVID-19-Impfstoffempfängern und zufälligen Personen

Abstrakt

Hintergrund

Die Entwicklung spezifischer Immunglobuline für COVID-19 nach natürlicher Infektion oder Impfung wurde vorgeschlagen. Die Wirksamkeit und Dynamik dieser Reaktion ist noch nicht klar.

Ziel

Diese Studie zielt darauf ab, die Immunglobulinreaktion bei COVID-19-Patienten, COVID-19-Impfstoffempfängern und zufällig ausgewählten Personen zu analysieren.

Methoden

Insgesamt 665 Teilnehmer, darunter 233 COVID-19-Patienten, 288 COVID-19-Impfstoffempfänger und 144 zufällig ausgewählte Personen, wurden auf Anti-COVID-19-Immunglobuline (IgA, IgG, IgM) untersucht.

Ergebnisse

Unter den COVID{{0}}-Patienten hatten 22,7 Prozent nachweisbare IgA-Antikörper mit einem Mittelwert von 27,3 ± 57,1 ng/ml, 29,6 Prozent hatten IgM-Antikörper mit einem Mittelwert von 188,4 ± 666.0 BAU/ ml, während 59,2 Prozent IgG-Antikörper mit einem Mittelwert von 101,7 ± 139,7 BAU/ml hatten. Pfizer-BioNTech-Impfstoffempfänger hatten bei 99,3 Prozent ein positives IgG mit einem Mittelwert von 515,5 ± 1143,5 BAU/ml, während 85,7 Prozent der Sinopharm-Impfstoffempfänger ein positives IgG mit einem Mittelwert von 170,0 ± 230,0 BAU/ml aufwiesen. Von den zufällig ausgewählten Personen hatten 54,9 Prozent positives IgG mit einem Mittelwert von 164,3 ± 214 BAU/ml.

Die höchste IgM-Reaktion bei COVID{{0}}-Patienten wurde früh nach 15–22 Tagen festgestellt, gefolgt von der IgG-Spitze nach 16–30 Tagen und der IgA-Spitze nach 0–60 Tagen. IgM-Antikörper verschwanden nach 61–90 Tagen, während IgG- und IgA-Antikörper nach dem Höhepunkt langsam abnahmen und bis zu 300 Tage lang nachweisbar blieben. Die Häufigkeit der IgG-Positivität bei Patienten wurde signifikant durch das höhere Alter, die Aufnahmeabteilung (stationär oder ambulant), die Symptome, die Notwendigkeit einer Sauerstofftherapie und die längere Zeitspanne zwischen positivem COVID-19 RT-PCR-Test und Serumentnahme beeinflusst (p˂0,05). ). Bei den Patienten wurden positive Korrelationen zwischen verschiedenen Arten von Immunglobulinen (IgG, IgM und IgA) festgestellt.

Es besteht eine gewisse Korrelation zwischen der maximalen IgM-Reaktion und der Immunität, die jedoch nicht identisch ist.

Erhöhte Konzentrationen von IgM, dem wichtigsten Immunglobulin in der ersten Verteidigungslinie des Körpers, weisen normalerweise darauf hin, dass der Körper eine Immunantwort gegen einen Krankheitserreger entwickelt, und treten normalerweise zu Beginn einer Infektion auf. Daher kann die Spitzenreaktion von IgM die anfängliche Bewältigungsfähigkeit des Körpers und den Grad der Aktivierung des Immunsystems widerspiegeln.

Allerdings spiegelt die Spitzenreaktion von IgM nicht unbedingt den Grad der Immunität des Körpers vollständig wider. Studien haben gezeigt, dass es bei demselben Erreger Unterschiede in der maximalen IgM-Reaktion verschiedener Personen geben kann. Darüber hinaus umfasst die körpereigene Immunität auch die Synergie anderer Immunzellen und -moleküle, einschließlich T-Zellen, B-Zellen, Phagozyten, Antikörper-Subtypen usw. Daher ist es nicht möglich, sich zur Beurteilung der körpereigenen Immunität ausschließlich auf die maximale IgM-Reaktion zu verlassen Ebene und eine Vielzahl von Faktoren müssen in der praktischen Anwendung umfassend berücksichtigt werden. Deshalb müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche hat einen erheblichen Einfluss auf die Verbesserung der Immunität. Cistanche ist reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen wie Vitamin C, Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen, oxidativen Stress reduzieren und die Widerstandskraft des Immunsystems verbessern.

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Schlussfolgerungen

Natürliche Infektionen und COVID{0}}-Impfstoffe sorgen für eine IgG-vermittelte Immunität. Die Klasse, Positivität, der Mittelwert, die Wirksamkeit und die Dauer der Immunglobulin-Reaktion werden durch den Mechanismus der Immunität und wirtsbezogenen Variablen beeinflusst. Zufällige Personen in der Gemeinschaft hatten ein nachweisbares COVID-19-IgG von etwa 55 Prozent, weit davon entfernt, das Niveau der Herdenimmunität zu erreichen.

Einführung

Ein Ausbruch des neuartigen (neuen) Coronavirus wurde erstmals im Dezember 2019 in Wuhan, Provinz Hubei, China, gemeldet. Im März 2020 wurde die durch das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) verursachte Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur Pandemie erklärt. Mit dem Aufkommen vieler Varianten setzte die Ausbreitung von SARS-CoV-2 fort und führte zu den größten Härten für die öffentliche Gesundheit, die soziale Entwicklung und die Wirtschaft unserer Zeit. Mit Stand vom 10. Februar 2022 gab es weltweit mehr als 400 Millionen Fälle mit über 5,5 Millionen Todesfällen [1, 2].

SARS-CoV-2 ist das neueste Mitglied der Betacoronavirus-Familie, zu der auch die Erreger von SARS-CoV und das Middle East Respiratory Syndrome Virus (MERS) gehören [3]. Vier essentielle Proteine ​​werden durch das 30 Kb plus Fünf-Strang-RNA-Genom des Virus kodiert: S: Spitze, N: Nukleokapsid, M: Membran und E: Hülle, zusätzlich zu 15 nichtstrukturellen Proteinen (Nsp1- 10 und Nsp12-16) ​​und 8 akzessorische Proteine ​​[4, 5].

Das S-Protein ist von besonderer Bedeutung, da es die Anheftung und den anschließenden Eintritt des Virus in die Zielzelle vermittelt. Die Rezeptorbindungsdomäne (RBD) der S1-Untereinheit vermittelt die Bindung an die Membran einer Wirtszelle durch Bindung an das Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2). Die S2-Untereinheit vermittelt die Membranfusion und ermöglicht den Viruseintritt [6, 7]. Daher war S das Hauptziel für die Entwicklung von Impfstoffen und Immuntherapeutika [8].

Spezifische Antikörper (Abs) gegen SARS-CoV-2 wurden im Verlauf natürlicher Infektionen und Impfungen ausführlich untersucht. Immunglobulin A (IgA), Immunglobulin M (IgM) und Immunglobulin G (IgG) gegen S- und N-Proteine ​​von SARS-CoV-2 entwickeln sich innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Auftreten der Symptome in den Seren von COVID{{6} schnell }} Patienten [9–12]. Spezifische COVID-19-IgG-Antikörper steigen auch Monate nach der Infektion weiter an und bleiben möglicherweise länger als ein Jahr aktiv [13]. Es zeigte sich, dass der Schweregrad der Erkrankung einen Einfluss auf die Titer und Kinetik der COVID{11}}-Ab-Reaktion hat. Es wurde wiederholt berichtet, dass asymptomatische und leicht symptomatische Fälle im Vergleich zu symptomatischen Patienten deutlich niedrigere Serum-Ab-Titer aufweisen, die schneller abnehmen [14, 15]. Andererseits korrelierte die mögliche Entwicklung eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS) sehr stark mit höheren Ab-Titern, insbesondere gegen das N-Protein [16]. Interessanterweise wurde berichtet, dass bei verstorbenen Patienten Abs in ihren Seren langsamer auftreten, obwohl die Titer später im Krankheitsverlauf höhere Werte erreichen [17, 18].

Die Antigen-spezifische IgA-Reaktion scheint stärker und anhaltender zu sein als die IgM-Reaktion [19]. Es wurde festgestellt, dass IgA in der frühen Phase der SARS-CoV-2-Infektion in Seren vorherrscht und über einen längeren Zeitraum auf den Schleimhautoberflächen von Patienten verbleibt [20]. IgA aus Seren, Speichel und bronchoalveolären Lavagen von Patienten erwies sich im Vergleich zu IgG als wirksamer bei der Virusneutralisierung. Interessanterweise erwiesen sich IgA-Dimere an den Schleimhautoberflächen als 15-mal wirksamer bei der Virusneutralisierung als Serum-IgA-Monomere [21]. Dies deutet darauf hin, dass IgA-Abs eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Infektionen, der Übertragung und der Verschlechterung von Symptomen spielen könnten.

Eine spezifische Immunität nach einer COVID{0}}-Impfung wurde dokumentiert. Die meisten Berichte zeigten, dass die IgG-Werte in den mRNA-geimpften Gruppen im Vergleich zu natürlich infizierten Patienten deutlich höher waren. Andererseits ähnelten die IgG-Spiegel bei Geimpften, die inaktivierte Virusimpfstoffe einnahmen, eher denen einer natürlichen Infektion [22–26].

COVID-19-mRNA-Impfstoffe lösen außerdem antigenspezifische IgA-Spiegel und eine ähnliche Kinetik wie bei natürlich infizierten Patienten aus [27]. Allerdings berichtete nur eine Studie über die IgA-Reaktion bei inaktivierten Virusimpflingen. In dieser Studie wurde festgestellt, dass das inaktivierte Virus CoronaVac im Gegensatz zum mRNA-basierten Comirnaty kein nachweisbares IgA in der Nasenschleimhaut hervorrief, beide jedoch nachweisbares Serum-IgA zeigten [28].

Die Wirksamkeit, Kinetik und der Schutz nach natürlicher und impfstoffinduzierter COVID-19-Immunität sind nicht vollständig geklärt. Spezifische Antikörper spielen durch Neutralisierungs- und Clearance-Effekte eine wesentliche Rolle beim COVID-19-Schutz. In dieser Studie wollten wir die Häufigkeit, den Titer, die Wirksamkeit und die Kinetik der Immunglobulinreaktion (IgG, IgM und IgA) von COVID-19-Patienten, COVID-19-Impfstoffempfängern und zufällig ausgewählten Personen untersuchen.

Materialen und Methoden

Studiendesign

Die Stichprobenpopulation umfasste randomisierte jordanische Personen, die zwischen Mai 2020 und August 2021 durch RT-PCR bestätigt mit COVID-19 infiziert waren. Die Teilnehmer wurden in stationären oder ambulanten Abteilungen des Prince Hamza Hospital (PHH) rekrutiert. Demografische und klinische Daten wurden nach Einholung einer freiwilligen Einwilligung erhoben. Anschließend stellte jeder Teilnehmer eine Serumprobe für immunologische Untersuchungen von COVID-19-Antikörpern einschließlich IgA, IgM und IgG zur Verfügung. Die Dauer zwischen dem positiven RT-PCR-Test und der Entnahme der Serumproben wurde in Tagen berechnet.

Die Einzelheiten zu COVID{0}geimpften Personen wurden bereits früher gemeldet [22, 29]. Kurz gesagt, bei den Empfängern des Pfizer-BioNTech-Impfstoffs (n=141) und den Empfängern des Sinopharm-Impfstoffs (n=147) wurde 2 Wochen nach der Verabreichung der zweiten Dosis Serum entnommen. Serumproben wurden auf COVID-19 IgG- und IgM-Antikörper untersucht [22]. Schließlich wurden 144 zufällig ausgewählte Personen rekrutiert, um die gemeinschaftliche Prävalenz von COVID-19-Immunglobulinen zu bestimmen. Im Zeitraum vom 1. September 2021 bis zum 1. Oktober 2021 wurden Serumproben gesammelt, die an PHH-Labore für nicht-COVID-bezogene Studien geschickt wurden. Diese Proben würden vermutlich symptomatische und asymptomatische COVID{17}infizierte Personen, geimpfte Personen und naive Personen umfassen . Für diese Gruppe wurden nur demografische Daten ohne Informationen zu klinischen oder Risikofaktoren erhoben. Anschließend wurden Serum-COVID-19 IgG und IgA untersucht. Die Studie wurde am 7. März 2020 vom Ausschuss des Institutional Review Board (IRB) der Hashemite University (Nr.: 1∕5∕2019∕2020) und am 15. März 2020 vom IRB-Ausschuss der PHH (Nr.: 1/631) genehmigt. Alle eingeschriebenen Teilnehmer gaben vor der Teilnahme an dieser Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Anti-COVID-19-Immunglobulinmessung

Vitek Immuno Diagnostic Assay Systems (VIDAS1, Biomerieux Inc., Hazelwood, MO, USA) für SARS-COV-2 sind automatisierte qualitative Tests, die zum Nachweis von für SARS-CoV spezifischen IgG- oder IgM-Abs verwendet wurden{{4 }} in menschlichem Serum oder Plasma (Lithiumheparin) unter Verwendung der ELFA-Technik (Enzyme Linked Fluorescent Assay). Diese Aufsätze kombinieren eine zweistufige Sandwich-Enzym-Immunoassay-Methode mit abschließender Fluoreszenzdetektion (ELFA). IgG-Abs werden spezifisch durch Anti-Human-IgG nachgewiesen, das mit alkalischer Phosphatase markiert ist, während IgM-Abs in ähnlicher Weise spezifisch durch Anti-Human-IgM nachgewiesen werden, das ebenfalls mit alkalischer Phosphatase markiert ist. Die Intensität der Fluoreszenz ist direkt proportional zum Antikörperspiegel in der untersuchten Probe. Ein Index wird als Verhältnis zwischen dem in der Probe gemessenen relativen Fluoreszenzwert (RFV) und dem für den Kalibrator erhaltenen RFV berechnet, bei dem es sich um humanisiertes rekombinantes Anti-SARS-CoV-2-IgG oder IgM handelt. Die Ergebnisse wurden zunächst als positiv (Index �1) oder negativ (Index) interpretiert<1), before being converted into binding antibody units per milliliter (BAU/ ml) that correlate with the WHO standard.

Zur quantitativen Bestimmung des humanen Anti-SARS-CoV-2 S1-Proteins (Antikörper der IgA-Klasse) in Serum- oder Plasmaproben wurde ein ELISA-Test gemäß den Anweisungen des Herstellers (MyBioSource Inc, San Diego, CA, USA) verwendet. Kurz gesagt, 96-Well-Platten wurden mit SARS-CoV-2 S1-Protein beschichtet. Nach dem Waschen wurde eingefangenes IgA durch mit Meerrettichperoxidase (HRP) konjugierte monoklonale Anti-Human-IgA-Antikörper nachgewiesen. Nach einem weiteren Waschschritt wurde das chromogene Substrat 3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin (TMB) zugegeben und die Farbreaktion durch 2M H2SO4 gestoppt. Schließlich wurde die Absorption jeder Vertiefung bei 450 nm gemessen und die Messwerte durch Blotting gegen eine Standardkurve in die Konzentration (ng/ml) umgewandelt. Alle in dieser Studie verwendeten Tests zum Nachweis von COVID-18-Antikörpern sind von Conformite Europeanenne (CE) zugelassen und weisen Sensitivitäts- und Spezifitätsraten von über 90 Prozent auf.

statistische Analyse

Für die statistische Analyse verwendeten wir das Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Version 24.0 (Chicago, IL, USA). Nach Anwendung deskriptiver Statistiken wurden die Daten als Zahlen (Prozent) für kategoriale Variablen und als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) für numerische Variablen dargestellt. Zum Vergleich kategorialer Variablen wurden der Chi-Quadrat-Test und der exakte Fisher-Test verwendet. Korrelationen zwischen IgG-, IgM- und IgA-Titern wurden mit dem bivariaten Pearson-Korrelationstest getestet. P-Wert<0.05 was considered statistically significant.

Ergebnisse

Demografische und klinische Merkmale der Studienpopulationen

Insgesamt wurden 665 Teilnehmer freiwillig für die Studie rekrutiert, darunter COVID-19-bestätigte Patienten (n=233) mit dokumentierten positiven COVID-19 RT-PCR-Tests und COVID-19-Impfstoffempfänger (n=288) und Zufallsstichproben von PHH (n=144). Bei den COVID-19-Patienten betrug das Durchschnittsalter ± SD 39,3 ± 14,9 Jahre und lag zwischen 2 und 80 Jahren, wobei die meisten Patienten im Alter zwischen 20 und 41 Jahren lagen (48,1 Prozent). Männer machten 52,8 Prozent der Teilnehmer aus, während Frauen 47,2 Prozent der Teilnehmer ausmachten. 65,7 Prozent der Patienten waren ambulante Patienten ohne oder mit leichten Symptomen, während 34,3 Prozent aufgrund einer mittelschweren bis schweren Erkrankung ins Krankenhaus eingeliefert wurden. Nur 1,7 Prozent der Teilnehmerinnen waren zweimal mit COVID infiziert und 1,7 Prozent waren zum Zeitpunkt der Infektion schwanger. Die meisten Patienten hatten dokumentierte COVID{32}}bezogene Symptome (64,4 Prozent), während 28,3 Prozent asymptomatisch waren. Darüber hinaus benötigten nur 10,7 Prozent der Patienten eine Sauerstofftherapie. Die Dauer zwischen Infektion (positive RT-PCR) und Serumentnahme (Mittelwert ± SD) betrug 82,3 ± 72,9 Tage (Tabelle 1) (S1-Tabelle). Über einen Zeitraum von 30 Tagen wurden insgesamt 144 zufällig ausgewählte Patienten mit einem Durchschnittsalter von 48,1 ± 20,5 Jahren rekrutiert, darunter 67 Teilnehmer (46,5 Prozent) im Alter von 61 bis 80 Jahren. Männer waren 86 (59,7 Prozent), 35 (24,3 Prozent) waren ambulante Patienten und 109 (75,7 Prozent) waren stationäre Patienten (Tabelle 1). Die demografischen Daten, Nebenwirkungen und klinischen Daten der Impfstoffempfänger wurden ausführlich berichtet (Tabelle 1) [22, 29].

Immunglobulinreaktion von COVID{0}}-Patienten, COVID-19-Impfstoffempfängern und zufälligen Personen

Insgesamt hatten nur 22,7 Prozent der mit COVID-19 infizierten Patienten nachweisbare COVID-19-IgA-Antikörper mit einem Mittelwert von 27,3 ± 57,1 ng/ml, 29,6 Prozent hatten COVID{{10}} IgM Antikörper mit einem Mittelwert von 188,4 ± 666,0 BAU/ml, während 59,2 Prozent positive COVID-19 IgG-Antikörper mit einem Mittelwert von 101,7 ± 139,7 BAU/ml hatten (Tabelle 2). ) (S1-Tabelle). In Bezug auf Zufallsstichproben betrug der Prozentsatz der Personen mit positivem COVID-19-IgG 54,9 Prozent (79/144), mit einem Mittelwert von 164,3 ± 214 BAU/ml (Tabelle 2). Schließlich hatten die Empfänger des Pfizer-BioNTech-Impfstoffs bei 99,3 Prozent ein positives COVID-19-IgG mit einem Mittelwert von 515,5 ± 1143,5 BAU/ml, während 85,7 Prozent der Empfänger des Sinopharm-Impfstoffs ein positives IgG mit einem Mittelwert von 170,0 ± 230,0 BAU/ml aufwiesen ( Tabelle 2).

Die Dynamik der Immunglobulinreaktion von COVID{{0}}-Patienten wurde untersucht, um die maximale Reaktion jedes Immunglobulins bei COVID-19-Patienten zu bestimmen (Abb. 1). Die maximale IgG-Reaktion bei COVID-19-Patienten lag nach 16–30 Tagen (183,1 ± 147,9 BAU/ml) (Abb. 1A). Die maximale IgM-Reaktion bei COVID-19-Patienten erfolgte früh nach 15–22 Tagen (872,3 ± 1634,2 BAU/ml) (Abb. 1B). Die höchste IgA-Reaktion bei COVID-19-Patienten lag nach 0–60 Tagen (62,9 ± 104,3 ng/ml) (Abb. 1C). IgM-Antikörper verschwanden bei allen Patienten nach 61–90 Tagen nahezu, während IgG- und IgA-Antikörper nach dem Höhepunkt langsam abnahmen und bis zu 300 Tage lang noch nachweisbar waren (Abb. 1) (S2-Tabelle).

Faktoren, die die positive Reaktion auf Immunglobuline bei COVID{0}}-Patienten beeinflussen

Die Häufigkeit der IgG-Positivität wurde signifikant durch erhöhtes Alter (p {{0}}.02), ambulante Patienten (p < 0,001), symptomatische Patienten (p < 0,001) und Patienten, die Sauerstoff benötigten, beeinflusst Therapie (p=0.01) und längere Zeitspanne zwischen positivem COVID-19 RT-PCR-Test und Serumentnahme (Tabelle 3). Darüber hinaus war die Häufigkeit der IgM-Positivität bei stationären Patienten (p=0,02) und bei Patienten, die Sauerstoff benötigten (p=0,004) signifikant erhöht und die Zeitspanne zwischen positiven COVID-19-RTs war kürzer -PCR-Test und Serumprobenahme (p=0.02) (Tabelle 3). Es gab keine Faktoren, die einen signifikanten Einfluss auf die Häufigkeit der IgA-Positivität bei COVID-19-Patienten hatten (Tabelle 3) (S1-Tabelle).

Korrelationen zwischen Immunglobulinen bei COVID-19-Patienten

Der IgG-Titer korrelierte positiv mit dem IgM-Titer und der IgA-Konzentration (p < {{0}}.001) bei COVID-19-Patienten. Darüber hinaus waren IgG-positive Ergebnisse signifikant mit positiven IgM- und positiven IgA-Ergebnissen verbunden (p < 0,001). Darüber hinaus korrelierte der IgM-Titer positiv mit der IgA-Konzentration und war mit positiven Ergebnissen verbunden (p < 0,001) (Tabelle 4) (S1-Tabelle).

Diskussion

Das Ausmaß und die Kinetik der humoralen Immunität als Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion geben Einblicke in die Maße des Immunschutzes gegen natürliche Infektionen sowie in die Maße der Impfstoffwirksamkeit. Es wurde wiederholt berichtet, dass die meisten identifizierten B-Zell-Epitope in der C-terminalen Domäne S1 und S2 gefunden wurden [30–32]. Darüber hinaus werden ungefähr die meisten neutralisierenden Abs durch RBD (Aminosäuren 306–527) und S2 induziert (33, 34). Da das S2-Protein in anderen Coronaviren stärker konserviert ist, bleibt S1 (insbesondere das RBD) das wertvollste Werkzeug für die spezifische Ab-Identifizierung [34–44]. Daher haben wir in dieser Studie das Vorhandensein von S1-spezifischem IgM, IgG und IgA in Seren von natürlich infizierten COVID-19-Patienten, COVID-19-naiven Pfizer- und Sinopharm-geimpften Mitarbeitern gemessen. und eine Gruppe zufälliger Individuen.

Es wurde festgestellt, dass die Positivität und die Konzentrationen von Anti-S-IgG negativ mit dem Alter und positiv mit der Schwere der Symptome korrelieren, was mit früheren Studien übereinstimmt [45, 46]. Erhöhte Schwere der Symptome, späte Antikörperreaktion und erhöhte Viruslast könnten der Grund für die höhere Antikörperkonzentration im Serum älterer Patienten im Vergleich zu jüngeren sein, insbesondere zu längeren Zeiten (6 Monate) nach der Infektion. Frühere Studien berichteten, dass die Anti-S-Ab-Titer mit der Schwere der Symptome anstiegen [45, 46]. Es wurde eine signifikante positive Korrelation zwischen Anti-S-IgG und der Abteilung des Patienten gefunden. Natürlich zeigten infizierte, ungeimpfte ambulante Patienten im Vergleich zu stationären Patienten höhere Antikörperreaktionen. Dies könnte auf Schwankungen bei der Blutentnahmezeit zurückzuführen sein. Stationäre Proben wurden während des Krankenhausaufenthalts innerhalb der ersten 2 Wochen nach Auftreten der COVID{10}}-Symptome entnommen, während ambulante Patienten ihre Proben bis zu 10 Monate danach spendeten.

Im Zusammenhang mit der Impfung stellten wir fest, dass die Anti-S-IgG-Spiegel, die zwei Wochen nach der Impfung festgestellt wurden, bei mit COVID-19 noch nicht vorbehandelten Pfizer-BioNTech-geimpften Personen am höchsten waren, was mit früheren Untersuchungen übereinstimmt, da wiederholt berichtet wurde, dass Pfizer-BioNTech höher sei wirksam beim Immunschutz gegen COVID-19 im Vergleich zu Sinopharm und natürlichen Infektionen [22–26, 39–41, 47].

Es wird angenommen, dass IgM eine wichtige Rolle bei der schützenden Immunität gegen COVID-19 spielt, da ein starker Zusammenhang zwischen sinkenden Anti-S-IgM-Spiegeln und sinkenden neutralisierenden Ab-Reaktionen beobachtet wurde [48–50]. Hier fanden wir heraus, dass die IgM-Reaktion bei natürlich infizierten COVID-19-Patienten im Hinblick auf Positivität und Titer höher war als bei geimpften Personen, was mit anderen Studien übereinstimmt [42, 50]. Interessanterweise haben Ruggiero et al. [50] berichteten, dass COVID-19-naive Personen, die mit dem mRNA-Impfstoff von Pfizer geimpft wurden, unkonventionelle Muster von Anti-S-IgM-Reaktionen zeigten, die entweder durch das Fehlen von IgM, die Entwicklung von IgM nach IgG oder das gleichzeitige Vorhandensein von IgM und IgG dargestellt wurden. Es ist schwer, über den Grund für die impfstoffinduzierten unkonventionellen IgM-Reaktionen bei potenziell COVID-naivem geimpftem Personal zu spekulieren. Ein Grund für das völlige Fehlen von IgM zwei Wochen nach der vollständigen Impfung könnte das Fehlen einer IgM-Gedächtnisreaktion aufgrund einer bereits bestehenden Immunität gegen kreuzreaktive menschliche Coronaviren, einer früheren primären Immunantwort gegen eine asymptomatische Infektion mit dem Virus oder dergleichen sein erste Auffrischungsimpfung mit beschleunigtem IgM-Abbau. Ein weiterer wahrscheinlicher Grund könnte die adjuvante Wirkung der Lipidkomponenten des Impfstoffs sein, die aufgrund der berichteten Th1-polarisierten Reaktionen einen frühen und umfassenden IgG-Klassenwechsel vorantreiben [51]. Die Persistenz virusspezifischer IgM-Antworten bei Geimpften könnte sich auf die Persistenz von nicht klassenwechselnden IgM-plus Gedächtnis-B-Zellen beziehen [52].

Durch eine natürliche Infektion hervorgerufenes SARS-CoV-2 S-IgA vermittelt die Virusneutralisierung und ist wahrscheinlich ein wichtiger Bestandteil der natürlichen Immunität [27, 28]. IgA-Reaktionen auf COVID-19-Impfstoffe wurden untersucht, insbesondere gegen mRNA-basierte Impfstoffe. Chan et. al. berichteten, dass die COVID-19-mRNA-Impfung S-spezifisches IgA mit ähnlicher Kinetik wie S-spezifisches IgG hervorruft, in den Seren von Geimpften jedoch nach der ersten und zweiten Dosis schneller abnimmt [28].

Es wurde berichtet, dass sowohl mRNA-basiertes Comirnaty als auch das inaktivierte Virus CoronaVac Plasma-SARS-CoV-2 S1--spezifisches IgA induzieren. Comirnaty, jedoch nicht CoronaVac, konnte jedoch auch S1-spezifisches IgA in der Nasenschleimhaut induzieren [28]. mRNA-basierte Impfstoffe lösten auch die Sekretion von Anti-S-IgA in der Milch der Frauen [53] sowie im Speichel der Impflinge aus [54]. Obwohl der intramuskuläre Weg der Impfung keine Schleimhautimmunität induziert [55], gibt es Hinweise darauf, dass Lipid-Nanopartikel, wie sie die mRNA-basierten Impfstoffe enthalten, in distalen Geweben, einschließlich der Lunge, nachgewiesen werden können [56]. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die IgA-Werte bei natürlich infizierten COVID-19-Patienten im Vergleich zu Pfizer- und Sinopharm-Geimpften und zufälligen Personen höher sind, was darauf hindeutet, dass die IgA-Reaktion aufgrund natürlicher Infektionen im Einklang mit früheren Untersuchungen ausgeprägter ist [27, 28].

Es fällt uns schwer, auf unsere zufällige Einzelgruppe zu schließen, da sie eine Vielzahl von Infektions-/Impfsituationen repräsentieren könnte, darunter natürlich infiziertes, ungeimpftes Personal und COVID-naive Geimpfte mit verschiedenen Arten von Impfstoffen (Pfizer, Sinopharm oder AstraZeneca). und Teil- oder Vollimpfung sowie Geimpfte mit vorheriger oder gleichzeitiger Infektion. Allerdings ist die Ab-Reaktion dieser Gruppe mit ~55 Prozent Anti-S-IgG noch weit davon entfernt, das Herdenimmunitätsniveau (65–95 Prozent) der jordanischen Bevölkerung zu erreichen [57].

Erste Studien während der ersten Welle der COVID-19-Ausbreitung, vor der Einführung von Impfstoffen und vor wahrscheinlichen Reinfektionen, zeigten ein realistisches Muster der Immunglobulinreaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion. Im Allgemeinen erreichte die IgM-Reaktion ihren Höhepunkt nach 2–4 Wochen und war 3 Monate nach Einsetzen der Symptome nicht mehr nachweisbar. IgG- und IgA-Antikörper folgen normalerweise und erreichen ihren Höhepunkt nach etwa 30–60 Tagen, nehmen dann langsam ab und sind nach 9 Monaten oder später noch nachweisbar [58–60]. ]. Trotz der Heterogenität der Stichprobenpopulation waren schwere COVID-19-Fälle immer mit höheren Ab-Produktions- und Neutralisationstitern verbunden [60]. Eine große Kohortenstudie an mRNA-basierten Impfstoffempfängern berichtete, dass die gegen die Impfung gegen COVID-19 hervorgerufene IgG-Reaktion 15 Tage nach der zweiten Dosis ihren Höhepunkt erreichte und im Laufe der Zeit bis sechs Monate nach der Impfung abnahm [61]. Trotz abnehmender Antikörpertiter im Laufe der Zeit nach der Impfung wurden bei den Teilnehmern einer anderen Studie keine Fälle von schwerem COVID-19 festgestellt [62]. Die in dieser Studie berichtete Kinetik von COVID-19-Immunglobulinen stimmt mit früheren Studien überein [36–44, 58–62].

Trotz der Bedeutung neutralisierender Abs für den Schutz vor einer SARS-CoV-2-Infektion hat sich der andere Arm der adaptiven Immunität, nämlich die T-Zellen, als wichtig für den Immunschutz gegen COVID-19 erwiesen. Die virusspezifische zytotoxische CD8-plus-T-Zell-Reaktion wurde früh innerhalb von 7 Tagen nach Einsetzen der Symptome festgestellt und erreichte nach 14 Tagen ihren Höhepunkt. Dies korrelierte nachweislich mit einer effektiven Virusclearance und milderen Symptomen. Andererseits wurde festgestellt, dass die T-Zell-Reaktionen in schweren und kritischen Fällen von COVID-19 stark beeinträchtigt sind. Es wurde festgestellt, dass diese Beeinträchtigung mit einer intensiven T-Zell-Aktivierung und Lymphopenie verbunden ist [60–62].

Schlussfolgerungen

Spezifische SARS-CoV-2-Anti-S-Antikörper waren bei natürlich Infizierten, Impfempfängern und zufälligen Personen nachweisbar. Die Klasse, das Niveau, die Positivitätsrate, die Dynamik und die Dauer der Immunglobulin-Reaktion variierten stark, was die Immunogenität und die verstärkende Wirkung an einem Ende und den Immunzustand des Wirts am anderen Ende widerspiegelte. Diese Studie verdeutlicht die Komplexität und Vielfalt der Faktoren, die zur Reaktion auf COVID-19-Immunglobuline in der Gemeinschaft beitragen.

Zusätzliche Informationen

S1-Tabelle. Rohdaten von COVID-19-bestätigten Patienten. Rohdaten der Studienpopulation, einschließlich demografischer Daten, klinischer Daten und Immunglobin-Reaktion (IgG, IgM und IgA). Diese Daten wurden zur Erstellung der Tabellen 1–4 verwendet. (XLS).

S2-Tabelle. Rohdaten der Immunglobulin-Reaktion von COVID-19-bestätigten Patienten im Zeitverlauf. Der Mittelwert der Immunglobulin-Titer ± SD über die Zeit in Tagen wurde angegeben und zur Erstellung von Abb. 1 (XLSX) verwendet.

Danksagungen

Wir möchten der Hashemite University, dem Gesundheitsministerium, dem Ministerium für Hochschulbildung und Forschung und dem Prince Hamzah Hospital in Jordanien für ihre Unterstützung danken.

Autorenbeiträge

Konzeptualisierung:

Mohammad Al-Tamimi, Amjed A. Tarifi, Arwa Qaqish, Ashraf I. Khasawneh.

Datenkuration:

Mohammad Al-Tamimi, Amjed A. Tarifi, Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh.

Formale Analyse:

Mohammad Al-Tamimi, Arwa Qaqish, Ashraf I. Khasawneh.

Fördermittelakquise:

Mohammad Al-Tamimi.

Untersuchung:

Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh.

Methodik:

Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh.

Projektverwaltung:

Mohammad Al-Tamimi.

Ressourcen:

Ashraf I. Khasawneh.

Aufsicht:

Mohammad Al-Tamimi, Ashraf I. Khasawneh.

Schreiben – Originalentwurf:

Mohammad Al-Tamimi, Arwa Qaqish. Schreiben – Rezension und Redaktion: Amjed A. Tarifi, Manal M. Abbas, Hadeel Albalawi, Jumanah Abu-Raideh, Muna Salameh, Ashraf I. Khasawneh.

Verweise

1. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports.

2. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, et al; Untersuchungs- und Forschungsteam für neuartige Coronaviren in China. Ein neuartiges Coronavirus von Patienten mit Lungenentzündung in China, 2019. N Engl J Med. 20. Februar 2020; 382(8):727–733. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001017 PMID: 31978945

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