Immunphänotypisierung der Tumormikroumgebung

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Tumorgewebe ist oft abhängig von der Mikroumgebung, von der es abhängig ist, und die Tumor-Immunmikroumgebung (TIME) ist ein äußerst komplexes System, in dem verschiedene Immunzellen, Stromazellen und Zytokine mit Tumoren interagieren können. Die Regulierung dieser Netzwerke des Immunsystems hat komplexe Wechselwirkungen mit Tumoren und hat einen wichtigen Einfluss auf die Tumorentwicklung und das Ansprechen der Immuntherapie.

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Gesamtimmunphänotyp der Tumormikroumgebung

Der Gesamtstatus tumorinfiltrierender Lymphozyten (TILs) in der Tumormikroumgebung (TME) korreliert mit der Wirksamkeit der Immuntherapie. Standardpathologische Krebsbilder können basierend auf Deep-Learning-abgeleiteter „Computerfärbung“ erhalten und für die Identifizierung von Tumor-TILs verwendet werden. Entsprechend dem Status der Immunzellen in TIME können Tumorimmuninfiltrationsmuster grob in drei Typen eingeteilt werden: Immunentzündungstyp, Immunausschlusstyp und Immunwüstentyp. Der immuninflammatorische Typ ist durch das Vorhandensein von CD8-plus- und CD4-plus-T-Zellen im Tumorparenchym gekennzeichnet, begleitet von der Expression von Immun-Checkpoint-Molekülen, was darauf hindeutet, dass solche Tumore eine potenzielle Antitumor-Immunantwort auf die Behandlung mit ICIs haben. Der immunausgeschlossene Typ ist durch das Vorhandensein unterschiedlicher Immunzelltypen im aggressiven Rand oder Stroma des Tumors gekennzeichnet, die jedoch nicht das Tumorparenchym infiltrieren. Studien haben Proben vor der Behandlung gegen den programmierten Zelltod 1 (PD-1)/und seinen Liganden (programmierter Zelltod-Ligand 1, PD-L1) analysiert, und die Ergebnisse zeigen, dass Responder in CD8 plus T-Zell-Häufigkeit eindringen an der Geschlechtsgrenze relativ hoch, und serielle Probennahmen während der Behandlung zeigten eine Zunahme der CD8- plus T-Zell-Infiltration des Tumorparenchyms. Der Immunwüstentyp ist durch einen Mangel an reichlich T-Zellen im Tumorparenchym oder -stroma gekennzeichnet, das schlecht auf ICIs anspricht. Kürzlich wurde ein Immun-Score als wirksamer Indikator zur Charakterisierung des TME-Immunstatus, der Tumorklassifizierung und zur Vorhersage des Behandlungsansprechens und der Prognose vorgeschlagen, der die Expression von zwei Lymphozytenpopulationen (CD8-Plus- und Gedächtnis-[CD45RO-Plus]-T-Zellen) in den TME umfasst Zentrum und invasive Ränder des Tumors. Dichte. MLECNIK et al. bewerteten den Immunscore in 599 Fällen von Darmkrebsproben im Stadium I-IV und bestätigten, dass er signifikant mit dem progressionsfreien Überleben (PFS) und dem Gesamtüberleben (OS) von Tumorpatienten korrelierte, und viele Faktoranalysen zeigten dies ebenfalls Überlegenheit des Immunscores bei der Vorhersage von Krankheitsrezidiven und Überleben. Der Wert von Immunwerten für die Vorhersage der Wirksamkeit einer ICI-Therapie wird derzeit in klinischen Studien zu Melanomen und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) validiert.

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Eine Studie verwendete eine Transkriptomanalyse zur Klassifizierung der TME und bestätigte, dass Subtypen der Mikroumgebung als Prädiktoren für die Wirksamkeit der Immuntherapie verwendet werden können. Die Forscher durchsuchten zunächst die veröffentlichte Literatur nach funktionellen Genexpressionssignaturen (Fges) von TME-Komponenten (wie Tumorhauptkomponenten, Immunzellen, Stromazellen und anderen Zellpopulationen); konstruierte dann eine umfassende Abgrenzung eines einzigen TME-Modells; Verwenden Sie dann mehrere Datenbanken wie den Cancer Genome Atlas (TCGA), das International Cancer Genome Consortium (ICGC) oder die Genotype-Tissue Expression (GTEx). B. die Expression von Genen, die für die Tumorproliferation charakteristisch sind (einschließlich Zellzyklus- und Tumorprogressions-bezogener Gene) im Vergleich zu normalem Gewebe und Muttermalen. Malignes Melanom hat eine starke Korrelation; Schließlich wurden 29 Fges verwendet, um Melanom-TME zu klassifizieren und in die folgenden 4 Mikroumgebungs-Subtypen unterteilt: (1) immunangereichert und fibrotisch (Immun-angereichert, fibrotisch, IE/F); (2) Immunanreicherung, nicht-fibrotisch (immunangereichert, fibrotisch, IE); (3) fibrotisch (fibrotisch, F); (4) immungeschwächt (immungeschwächt, D). Die oben erwähnten verschiedenen TME-Subtypen sind signifikant unterschiedlich, weisen eine Korrelation mit der Immuntherapie auf und können als potenzielle prädiktive Biomarker verwendet werden. Bei der Immuntherapie mit antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4 (CTLA-4) hatten Patienten mit kutanem Melanom Typ IE eine Ansprechrate von 82 Prozent auf die Behandlung, verglichen mit 10 Prozent bei Typ F und IE OS ist am längsten. Darüber hinaus kann durch die Analyse vor und nach der Immuntherapie auch die dynamische Entwicklung von TME für die Immuntherapie beobachtet werden. Zum Beispiel waren die Responder bei Melanompatienten, die eine Anti-PD-1-Therapie erhielten, im Wesentlichen IE/F oder IE, die während der Behandlung unverändert blieben oder sich zu einer immunangereicherten Umgebung entwickelten; während die Non-Responder hauptsächlich vom F-TME-Typ waren, der während der Behandlung den immunsuppressiven TME beizubehalten oder sich in Richtung darauf zu bewegen scheint. Dieses TME-Klassifikationssystem kann auch die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patienten mit geringer Tumormutationslast (TMB) erklären, und in einer erweiterten Kohorte ohne TMB-Daten hat die TME-Klassifikation unter Verwendung von Biopsien vor und während der Behandlung immer noch ein gutes Vorhersagepotenzial. Daher können sich die beiden Klassifikationssysteme TME-Typisierung und TMB-Analyse als immuntherapeutische Biomarker ergänzen.

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Spezifische Mikroumgebungs-Immunphänotypen

Zusätzlich zum gesamten Immunphänotyp der Mikroumgebung kann die Expression einiger Moleküle auf Immunzellen oder Stromazellen in der TME auch spezifische Immunphänotypen in der Mikroumgebung charakterisieren, wodurch die Wirksamkeit der Immuntherapie beeinflusst wird, und wurde schrittweise als Vorhersage untersucht Marker für die Immuntherapie. . Jüngste Studien haben ergeben, dass CD28 als prädiktiver Marker für die Wirksamkeit einer Immuntherapie verwendet werden kann, und auf dieser Grundlage können neue Immuntherapien entwickelt werden. Im Gegensatz zu CTLA-4 ist CD28 ein kostimulatorischer Rezeptor, der mit CD80/86 interagiert, um die Immunfunktion zu modulieren und mehrere Mechanismen zu aktivieren, die Immunantworten fördern. T-Lymphozyten-Tyrosinkinase (LCK), Phosphatidylinositol 3--Kinase (PI3K)-Weg und Proteinkinase C (PKC) und andere Signalwege können CD28 aktivieren und dann eine Vielzahl von nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren aktivieren, wie z. B. das Aktivatorprotein {{ 9}} (AP-1) und Kernfaktor-κB (nuklearer Transkriptionsfaktor-κB, NF-κB). Diese Transkriptionsfaktoren sind entscheidend für die IL-2-Produktion und die Aktivierung und das Überleben von T-Zellen. KAMPHORSTet al. fanden heraus, dass die CD28-Signalgebung eine wichtige Rolle bei der Aktivierung und Wiederherstellung von CD8 plus T-Zell-Proliferation und Anti-Tumor-Reaktion spielt. Die Anti-PD-1-Therapie hat eine selektive Proliferationswirkung auf CD28-Plus-Zellen. Daher wird empfohlen, CD28 als Prädiktor für CD8 plus T-Zellen bei Tumorpatienten zu verwenden. Potenzielle Biomarker der Reaktion. Darüber hinaus hemmt PD-1 die Signalübertragung durch den T-Zell-Rezeptor (TCR), nachdem es durch seinen Liganden PD-L1 aktiviert wurde. Durch den Nachweis von PD-1-Signalen in einem biochemischen Rekonstitutionssystem konnten HUI et al. fanden heraus, dass der costimulatorische Rezeptor CD28 wahrscheinlicher als TCR ein Ziel für PD-1 ist, um die Shp2-Phosphatase-Dephosphorylierung zu rekrutieren; PD-1-Aktivierung durch L1 dephosphoryliert bevorzugt eher als TCR. Daher wird angenommen, dass PD-1 hauptsächlich die T-Zellfunktion hemmt, indem es die CD28-Signalgebung inaktiviert, was darauf hindeutet, dass der kostimulatorische Signalweg eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Funktion von Effektor-T-Zellen (Teffs) und Anti-PD-L1/PD spielt -1 therapeutischer Reaktionseffekt. In Zukunft könnte die Rettung des T-Zell-Depletionsphänotyps durch eine bessere Blockierung der PD-1-Bindung an CD28 eine potenziell wirksame Antitumor-Immuntherapiestrategie sein.

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Neben aktivierenden Molekülen spiegelt die Expression von Immun-Checkpoints auf der Oberfläche von Immunzellen auch den Immunphänotyp einer spezifischen Mikroumgebung wider, die die Wirksamkeit einer Immuntherapie beeinflussen und vorhersagen kann. Darunter ist PD-1 das am besten untersuchte und am weitesten verbreitete Checkpoint-Molekül. Studien haben gezeigt, dass das Gleichgewicht der PD-1-Expression zwischen Effektor-T-Zellen und regulatorischen T-Zellen (Tregs) in der TME die klinische Wirksamkeit einer PD-1-Blockadetherapie vorhersagen kann. Die Studie verwendete Durchflusszytometrie zum Nachweis von TILs und fand heraus, dass das Verhältnis von PD-1 plus CD8 plus T-Zellen/PD-1 plus Tregs-Zellen im TME von Patienten mit wirksamer und unwirksamer PD-1 Die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern war signifikant unterschiedlich, und die TME von Patienten mit wirksamer Behandlung war signifikant unterschiedlich. Es gibt eine hohe Infiltration von PD-1 plus CD8 plus T-Zellen in TME, und CD8 plus T-Zellen mit hoher PD-1-Expression haben hochaffine Antigenpeptide; im Gegenteil, PD-1 wird stark in Effektor-Treg-Zellen im TME von behandlungsunwirksamen Patienten exprimiert. Ein weiteres neuartiges Immun-Checkpoint-Protein ist T-Zell-Immunglobulin und die ITIM-Domäne (T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitorymotive domain, TIGHT), die in Lymphozyten, insbesondere in Effektor CD8 plus T-Zellen und natürlichen Killerzellen, involviert sind in natürlichen Killerzellen (NK) exprimiert. TIGIT kann Immunzellen in mehreren Schritten des Tumor-Immunzyklus hemmen. Wenn TIGIT auf der Oberfläche von NK-Zellen und T-Zellen an den stark exprimierten Poliovirus-Rezeptor (PVR oder CD155) auf der Oberfläche von Tumorzellen bindet, wurden die tumorzelltötenden Wirkungen von NK-Zellen und T-Zellen gehemmt. Die Anti-Tumor-Immunität kann wiederhergestellt werden, wenn verhindert wird, dass TIGIT an seine Liganden bindet. Beispielsweise ist MK-7684 ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der TIGIT bindet und dessen Wechselwirkung mit seinen Liganden CD112 und CD155 (NCT02964013, NCT04305041) blockiert. Darüber hinaus können Immunzellen auch andere inhibitorische Rezeptoren wie CTLA-4, T-Zell-Immunglobulin und muzinhaltiges Molekül 3 (TIM-3) etc. exprimieren, die zu einer Immunresistenz des Tumors führen. THOMSENet al. fanden heraus, dass eine erhöhte Co-Expression mehrerer Immun-Checkpoints wie PD-1, TIM-3, CTLA-4 und Lymphozytenaktivierungsgen-3 (LAG-3 ), kann die T-Zell-Progression fördern Sexuelle schwere Erschöpfung, die die Bildung von Resistenzen gegen ICIs weiter vermittelt. Zusammengenommen kann die Expression dieser immunaktivierenden Moleküle und Checkpoint-Moleküle mikroumgebungsspezifische immunphänotypische Signaturen darstellen, die nicht nur einen potenziellen Wert bei der Vorhersage der therapeutischen Wirksamkeit von ICIs haben, sondern auch dazu beitragen, die Entwicklung von immuntherapeutischen Strategien zu erleichtern, die auf diese Moleküle abzielen.