Einfluss der metabolischen Azidose und der Alkalitherapie auf das lineare Wachstum bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung: Wie lauten die aktuellen Erkenntnisse?

CHRONISCHE Nierenerkrankungin der Kindheit ist verbunden mitmehrere Komorbiditäten, einschließlichWachstumsversagen(1–4). Die frühere Erkennung und Bewältigung einer verringerten Wachstumsgeschwindigkeit hat die Verbesserung verbessertWachstumspotenzial von Kindern mit CKD(5). Trotz dieser Fortschritte leiden fast die Hälfte der präpubertären Kinder anESKDwird im Erwachsenenalter kleinwüchsig sein (Größe, 3. Perzentil) (1,6,7). Kleinwuchs zu Beginn der Dialyse ist mit einem erhöhten Sterberisiko verbundendialysebedingte Komplikationen(8) und Kleinwuchs vor der Transplantation ist mit einer verringerten Transplantatüberlebenszeit verbunden (9). Wachstumsstörungen stellen auch erhebliche psychosoziale Belastungen für das Kind und die Familie dar, einschließlich einer verminderten Lebensqualität und einer verminderten Fähigkeit zum sozialen Aufstieg (10–12). Die Ätiologie der Wachstumsstörung beiCHRONISCHE Nierenerkrankungist multifaktoriell und umfasst Wachstumshormonresistenz (GH), Salzverschwendung, metabolische Azidose, Proteinurie, Unterernährung und Anämie (3,13).

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Metabolische Azidose ist weithin als Ursache für schlechtes Wachstum anerkannt und Konsensrichtlinien empfehlen, bei Kindern mit einer metabolischen Azidose einen Serumbikarbonatspiegel von 22 mEq/L aufrechtzuerhaltenCHRONISCHE Nierenerkrankung(2,14). Es gibt mehrere hypothetische Mechanismen. Tiermodelle deuten darauf hin, dass Azidose katabole Stoffwechselwege aktiviert, was zu einer beeinträchtigten Muskelentwicklung (15), Proteinverschwendung (16) sowie einer erhöhten Entzündung und Zytokinfreisetzung führt (17,18). Azidose stört die somatotrope Hormonachse, einschließlich einer verringerten Expression von IGF-1- und GH-Rezeptoren, verringerten IGF-1-Spiegeln und Widerstand gegen die GH-Sekretion sowie einer verringerten Zellproliferation an den Wachstumsfugen des Skeletts (19–22). Allerdings haben nur wenige pädiatrische Studien untersucht, ob eine metabolische Azidose unabhängig mit Wachstumsstörungen bei Kindern mit CNE verbunden ist (23–25).

In dieser Ausgabe von Kidney360 berichten Brown et al. (26) versuchen, die Wirkung der metabolischen Azidose und der Behandlung mit Alkalitherapie auf das lineare Wachstum in einer großen Kohorte von besser zu charakterisierenKinder mit CKDin einer longitudinalen Beobachtungskohortenstudie. Die Autoren analysierten Daten aus der Chronic Kidney Disease in Children (CKiD)-Studie – einer prospektiven, multizentrischen Kohorte von Kindern mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 30–90 ml/min pro 1,73 m2) (27). Die Autoren umfassten 1082 Kinder im Alter von 2 bis 20 Jahren, stratifiziert nach CKD-Diagnose: nicht glomeruläre Erkrankung (n5808) und glomeruläre Erkrankung (n5274). Serumbikarbonat wurde als Ersatzmarker für metabolische Azidose verwendet, definiert als normal (22 mÄq/l), niedrig (19–22 mÄq/l) und sehr niedrig (#18 mÄq/l); Der Höhe-Z-Score war das primäre Ergebnis. Angepasste Analysen wurden unter Verwendung von linearen Regressionsmodellen mit wiederholten Messungen berichtet, wobei relevante demografische Variablen (Alter, Geschlecht, abnormale Geburtsgeschichte, mittlere Körpergröße der Eltern), eGFR (gemessen, falls verfügbar), Proteinurie, abnormales Kalzium oder Phosphat, intaktes Parathormon, und CKD-Dauer (Jahre).

Die Autoren berichteten über vier Hauptergebnisse: (1) niedrige und sehr niedrige Serumbikarbonatspiegel sind mit einer verringerten Körpergröße zu Studienbeginn verbunden; (2) Niedrige und sehr niedrige Serumbikarbonatspiegel sind bei Kindern mit schlechteren Z-Werten für die Körpergröße verbundenCHRONISCHE Nierenerkrankungaufgrund einer nicht-glomerulären Erkrankung, jedoch nicht bei einer glomerulären Erkrankung; (3) Eine metabolische Azidose wirkt sich stärker nachteilig auf die Körpergröße bei Kindern mit nichtglomerulärer Erkrankung und einer eGFR von 45 ml/min pro 1,73 m2 aus. und (4) bei Kindern im Alter von 13 Jahren (d. h. vor der Pubertät) ist die Behandlung mit einer Alkalitherapie positiv mit einem verbesserten Wachstum verbunden.

Stärken

Wir haben die Ergebnisse früherer Studien zusammengefasst, in denen die Auswirkungen der metabolischen Azidose und/oder ihrer Behandlung auf das Wachstum bei Kindern seit 1975 untersucht wurden (23–25,28–37) (Tabelle 1). Aktuelle Belege zur metabolischen Azidose und ihrem Zusammenhang mit Wachstumsstörungen beschränken sich hauptsächlich auf Populationen mit renaler tubulärer Azidose (23,28–34,37) und wurden bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung nicht im Längsschnitt untersucht. Die Studie von Brown et al. (26) zielt darauf ab, diese Wissenslücke zu schließen und berichtet über neue Erkenntnisse, dass die Behandlung der metabolischen Azidose mit einer Alkalitherapie das Wachstum bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung verbessert.

Die andere Stärke ist die Einzigartigkeit der CKiD-Studie, in der Daten in 50 Zentren in Nordamerika gesammelt werden, die eine heterogene, ethnisch vielfältige Kinderpopulation repräsentieren (27). Diese Daten erhöhen die Generalisierbarkeit der erzielten Ergebnisse, was eine wichtige Einschränkung früherer monozentrischer Studien darstellte (28–35,37).

Schließlich machen die Studienergebnisse insbesondere auf die Unterbehandlung der metabolischen Azidose bei Kindern mit CKD in dieser Kohorte aufmerksam. Trotz allgemeiner Empfehlungen zur Aufrechterhaltung normaler Bikarbonatspiegel im Serum wurde über eine Alkalitherapie nur bei 34 % (122/360) der Kinder mit nichtglomerulärer Erkrankung und bei 16 % (16/97) der Kinder mit glomerulärer Erkrankung mit niedrigem oder sehr niedrigem Bikarbonatspiegel im Serum berichtet ( ,22 mEq/L). Bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung wurde bereits über eine schlechte Medikamenteneinhaltung berichtet und gilt als wichtiger modifizierbarer Faktor für die Verbesserung des Wachstums (38). Dieser Befund lässt darauf schließen, dass eine unzureichende Erkennung und/oder unzureichende Behandlung einer metabolischen Azidose bei Erwachsenen mit einer chronischen Nierenerkrankung in der Kindheit zu Kleinwuchs führt.

Einschränkungen

Die Haupteinschränkungen spiegeln die Herausforderung wider, das Wachstum von Kindern mit CKD mithilfe eines Beobachtungsstudiendesigns zu untersuchen. Wachstumsstörungen bei Kindern mit CKD sind multifaktoriell und äußerst komplex. Die Autoren führten angepasste Analysen durch, um relevante Komorbiditäten zu berücksichtigen, waren jedoch durch die Verfügbarkeit von Daten für einige Variablen, einschließlich der gemessenen GFR und des Ernährungsstatus, eingeschränkt

Eine weitere wichtige Einschränkung der Studie besteht darin, dass die zeitlich variierenden Auswirkungen von Störfaktoren, insbesondere der GFR, in der Analyse nicht berücksichtigt werden konnten. Frühere Studien an Kindern mit CKD haben gezeigt, dass eine Verschlechterung der GFR mit einer Verschlechterung der Azidose einhergeht (36,39); Darüber hinaus wurde Azidose auch mit dem Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung in Verbindung gebracht (36,40–42). Darüber hinaus fehlte bei etwa der Hälfte der Kohorte die gemessene GFR. Obwohl die Messung der GFR bei Kindern oft unpraktisch und ressourcenintensiv ist (3,43–45), ist die eGFR bei einem höheren Schweregrad der chronischen Nierenerkrankung aufgrund der erhöhten tubulären Sekretion von Kreatinin weniger genau und die gemessene GFR bleibt der Goldstandard (46). Um einige dieser Einschränkungen zu beseitigen, führten die Autoren zusätzliche Analysen durch, in denen GFR als Effektmodifikator analysiert wurde. In dieser Analyse wurden sowohl die eGFR als auch die gemessene GFR in zwei Kategorien geschichtet – 45 und 45 ml/min pro 1,73 m2 –, um den Zusammenhang zwischen metabolischer Azidose und Körpergröße innerhalb der GFR-Gruppen weiter zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Kindern mit nichtglomerulärer Erkrankung niedrige und sehr niedrige Bikarbonatspiegel im Serum bereits bei einer GFR von 45 ml/min pro 1,73 m2 mit einem beeinträchtigten Wachstum einhergingen. Bei Verwendung der gemessenen GFR waren jedoch sehr niedrige Bikarbonatspiegel im Serum in beiden GFR-Kategorien mit einem beeinträchtigten Wachstum verbunden. Die Studienergebnisse blieben unverändert und blieben bei Kindern mit glomerulärer CKD nicht signifikant. Obwohl die CKD-Dauer als Kovariate einbezogen wurde, waren Kinder mit glomerulären Erkrankungen älter, hatten eine kürzere CKD-Dauer und waren im Allgemeinen größer, was die abweichenden Ergebnisse erklären könnte. Diese ergänzenden Analysen legen nahe, dass die tatsächliche Wirkung von CKD in den Analysen weiterer Untersuchungen bedarf.

Die Autoren stellten außerdem fest, dass nur 10 % der Kinder in der Gesamtkohorte während des Studienzeitraums Wachstumshormone verwendeten. Eine Sensitivitätsanalyse unter Ausschluss von mit GH behandelten Kindern ergab jedoch keine unterschiedlichen Ergebnisse bei Kindern mit nichtglomerulären Erkrankungen. Andere wichtige Kovariaten wurden in der Studie nicht berücksichtigt. Obwohl in den angepassten Analysen die mittlere Körpergröße der Eltern berücksichtigt wurde, berücksichtigen die Autoren pränatale Faktoren und syndromale Kleinwuchsform nicht (1,35). Außerdem lagen in der Studie nur begrenzte Nährwertdaten vor. Obwohl laut Body-Mass-Index nur 4 % der Kohorte untergewichtig waren, spielt das Ernährungsmanagement zweifellos eine wichtige Rolle bei der Behandlung von Kindern mit chronischer Nierenerkrankung und eingeschränktem Wachstum (47–50). Anämie ist ebenfalls ein wichtiger Faktor für Wachstumsstörungen (51,52), und der Schweregrad der Anämie kann durch metabolische Azidose beeinflusst werden (53). Obwohl die Autoren anmerken, dass es in der Gruppe mit sehr niedrigem Bikarbonatgehalt deutlich höhere Anämieraten gab, wurde dies in den angepassten Modellen nicht berücksichtigt. Obwohl Kalzium, Phosphat und intaktes Parathormon in die angepassten Modelle einbezogen wurden, konnten die Autoren schließlich nicht über Vitamin-D-Daten und andere hormonelle Störungen (z. B. Hypothyreose) berichten, die alle eine Rolle für ein angemessenes Wachstum bei Kindern spielen CKD (54).

Schlussfolgerungen

Trotz dieser Einschränkungen ist diese Studie von Brown et al. (26) präsentiert klinisch relevante Beweise für die schädliche Wirkung der metabolischen Azidose auf das Wachstum bei Kindern mit CKD. Die Studie unterstreicht auch die Bedeutung der Alkalitherapie für ein verbessertes Wachstum in dieser Kohorte. Dieser relativ kostengünstige, gut verträgliche und konservative Ansatz zur Optimierung des linearen Wachstums kann tiefgreifende Auswirkungen auf die langfristige Morbidität und soziale Integration in dieser Population haben (14,55,56).

Größere Beobachtungsstudien, die zeitliche Schwankungen berücksichtigenKomorbiditäten werden unser Verständnis darüber weiter stärkendie Auswirkung der metabolischen Azidose bei CKD. Zukunft randomisiertKontrollierte Studien untersuchen das Potenzial dosisabhängigEs sind auch Auswirkungen der Alkalitherapie auf das lineare Wachstum erforderlich.

Zukünftige Studien sollten auch die Wirkung und Behandlung der metabolischen Azidose auf andere CKD-Komorbiditäten untersuchen. Frühere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Azidose zum Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung und anderen Ernährungsparametern beitragen kann (23,36,40,55,57); Kleine Studien haben auch gezeigt, dass eine Alkalitherapie den Ernährungszustand und die Lebensqualität verbessern kann (41). Darüber hinaus sind Studien erforderlich, um die Auswirkungen einer Azidose auf die neurologische Entwicklung und die von Patienten berichteten Ergebnisse, einschließlich Lebensqualität und psychischer Gesundheit, zu untersuchen.

Kinder mit chronischer Nierenerkrankung und ihre Familien sind enormen körperlichen und psychosozialen Belastungen ausgesetzt. Wachstumsstörungen sind bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung bekannt und führen zu erheblicher Morbidität. Die Behandlung der metabolischen Azidose könnte eine besonders wirksame Option zur Verbesserung der Ergebnisse in dieser Population sein.

Verweise

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4. Geary DF, Schaefer F, Herausgeber:Pädiatrische Nierenerkrankung, 2Hrsg., Berlin, Springer, 2016 https://doi.org/10.1007/978-3-662-52972-0 

5. Andre JL, Bourquard R, Guillemin F, Krier MJ, Briancéon S: FinaleKörpergröße bei Kindern mit chronischer Niereninsuffizienz, bei denen dies nicht der Fall istWachstumshormon erhalten.Pädiatrie Nephrol18: 685–691, 2003 https://doi.org/10.1007/s00467-003-1145-x

6. Harambat J, Bonthuis M, van Stralen KJ, Ariceta G, Battelino N,Bjerre A, Jahnukainen T, Leroy V, Reusz G, Sanders AR, SinhaMD, Groothoff JW, Combe C, Jager KJ, Verrina E, Schaefer F;ESPN/ERA-EDTA-Register: Erwachsenengröße bei Patienten mitfortgeschrittene chronische Nierenerkrankung, die eine Nierenersatztherapie erfordertKindheit.Clin J Am Soc Nephrol9: 92–99, 2014 https://doi.org/10.2215/CJN.00890113

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