Verbesserung der therapeutischen Impfung gegen Hepatitis B – Erkenntnisse aus präklinischen Modellen der Immuntherapie gegen persistierende Hepatitis-B-Virusinfektionen Teil 1

Abstrakt:

Von chronischer Hepatitis B sind weltweit mehr als 250 Millionen Menschen betroffen, wodurch sie dem Risiko ausgesetzt sind, an Leberzirrhose und Leberkrebs zu erkranken. Während antivirale Immunantworten für die Eliminierung von Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) von entscheidender Bedeutung sind, ist eine unzureichende antivirale Immunität, die dadurch gekennzeichnet ist, dass HBV-infizierte Hepatozyten nicht eliminiert werden, mit chronischer Hepatitis B verbunden. Durch die prophylaktische Impfung gegen Hepatitis B konnte erfolgreich eine schützende Immunität gegen eine Infektion mit Hepatitis B aufgebaut werden Virus und war maßgeblich an der Bekämpfung von Hepatitis B beteiligt.

1. Immunsuppression: Das Hepatitis-B-Virus dringt in die Wirtszellen ein und versteckt sich in den Zellen, wodurch eine schwere Immunantwort im Körper ausgelöst wird, die zu Autoimmunreaktionen im Lebergewebe, Schäden an Immunzellfunktionen und zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) führt. Die Inaktivierung oder eine Funktionsminderung des Körpers führt dazu, dass die Immunfunktion des Körpers unterdrückt wird und einer Infektion nicht mehr widerstehen kann.

2. Viruseigenschaften: Das Hepatitis-B-Virus ist variabel und ausweichend, verändert ständig seine antigenen Epitope, kann dem Angriff des körpereigenen Immunsystems entgehen, im Wirtskörper persistieren und die Gesundheit des Immunsystems des Wirtskörpers beeinträchtigen.

3. Unterernährung: Patienten mit chronischer Hepatitis B mangelt es aufgrund von Appetitlosigkeit, Malabsorption usw. häufig an Nährstoffen im Körper, was zu einer verminderten Immunität und einem erhöhten Infektionsrisiko führt.

4. Weitere Faktoren: Die Leber ist eines der wichtigsten Immunorgane des menschlichen Körpers. Das Fortschreiten der chronischen Hepatitis-B-Erkrankung selbst wirkt sich auch auf die Leber aus, was wiederum Auswirkungen auf das Immunsystem des Körpers hat.

Daher ist eine verminderte Immunität ein wichtiges Problem für Patienten mit chronischer Hepatitis B. Es wird empfohlen, dass Patienten auf das Gesetz des Lebens achten, sich an mäßige körperliche Betätigung und Bewegung halten, gute Essgewohnheiten beibehalten, Alkohol- und Tabakstimulation vermeiden und antivirale Medikamente einnehmen Behandlung. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir die Immunität verbessern. Cistanche kann die Immunität erheblich stärken. Cistanche enthält eine Vielzahl biologisch aktiver Bestandteile wie Polysaccharide, zwei Pilze und Huangli, die verschiedene Immunsysteme stimulieren können. zellähnliche Zellen, wodurch ihre Immunaktivität erhöht wird.

Klicken Sie auf die Vorteile von Cistanche Tubulosa

Prophylaktische Impfprogramme konnten jedoch keine schützende Immunität aufbauen, um HBV-Infektionen bei Patienten mit chronischer Hepatitis B zu eliminieren. Hier diskutieren wir den aktuellen Wissensstand über die Entwicklung und Wirksamkeit therapeutischer Impfstrategien gegen chronische Hepatitis B mit besonderem Schwerpunkt auf der Pathogenese Verständnis der dysfunktionalen antiviralen Immunität.

Wir erforschen die Entwicklung zusätzlicher Immunstimulationsmaßnahmen innerhalb von Geweben, insbesondere der Aktivierung immunogener myeloischer Zellpopulationen, und deren Einsatz in Kombination mit therapeutischen Impfstrategien, um die Wirksamkeit der therapeutischen Impfung gegen chronische Hepatitis B zu verbessern.

Schlüsselwörter:

Hepatitis-B-Virus (HBV); Impfung; therapeutische Impfung.

1. Die Herausforderung der chronischen Virushepatitis

Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) betrifft fast ein Drittel der Weltbevölkerung und wird in den meisten Fällen durch die antivirale Immunität des Wirts beseitigt [1,2]. Allerdings leiden mehr als 250 Millionen Menschen an chronischer Hepatitis B [1], wodurch sie Gefahr laufen, an Leberzirrhose und Leberkrebs zu erkranken. Eine gestörte antivirale Immunität gilt als Ursache einer anhaltenden Virusinfektion mit virusspezifischen Effektor-Immunzellen, denen die Fähigkeit fehlt, HBV-infizierte Hepatozyten zu eliminieren. Dies ist dadurch gekennzeichnet, dass es nicht gelingt, eine Serokonversion zu Anti-HBs zu erreichen und sich ein breites und starkes HBV zu etablieren -spezifische T-Zell-Antwort [2,3].

Dennoch werden Leberschäden bei akuter und chronischer Hepatitis B durch die Immunantwort des Wirts gegen HBV verursacht [2,4]. Dies deutet darauf hin, dass ein empfindliches Gleichgewicht zwischen den Mechanismen, die eine anhaltende Infektion von Hepatozyten mit HBV fördern, und der HBV-spezifischen Immunantwort des Wirts besteht.

In diesem Sinne wird bei einigen Patienten mit chronischer Hepatitis B eine spontane Beseitigung einer persistierenden HBV-Infektion beobachtet [5], was die Annahme stützt, dass eine persistierende HBV-Infektion und eine chronische Hepatitis B therapeutisch durch die Stärkung der HBV-spezifischen Immunität bekämpft werden können.

Derzeit werden jedoch zur Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B effiziente direkte antivirale Therapien mit Nukleosidinhibitoren eingesetzt, die die HBV-Replikation hemmen, aber keine schützende HBV-spezifische Immunität induzieren. Der Hauptgrund dafür, dass direkte antivirale Therapien keine Heilung chronischer Hepatitis B erreichen, ist die Etablierung einer persistierenden Form in HBV-infizierten Hepatozyten, der sogenannten kovalent geschlossenen zirkulären DNA (cccDNA), die als extrachromosomale Vorlage für virale Hepatitis B dient Replikation [6,7]. Trotz erfolgreicher Kontrolle der HBV-Replikation durch direkte antivirale Medikamente geht eine Behandlungsunterbrechung mit einer Reaktivierung der cccDNA und dem Beginn der Virusreplikation einher, was wiederum zu einer chronischen Virushepatitis führt.

Im Gegensatz dazu wird die chronische Hepatitis C erfolgreich mit direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen behandelt [8], diese Sensibilität gegenüber einer antiviralen Therapie basiert jedoch auf der strengen Anforderung des Hepatitis-C-Virus als RNA-Virus, sich kontinuierlich zu reproduzieren [9]. Dies ist bei HBV nicht der Fall, das über seine cccDNA ohne Replikation persistieren kann.
HBV-cccDNA reagiert jedoch empfindlich auf die antivirale Aktivität von Zytokinen wie Interferonen und Lymphotoxin [10], diese Mediatoren können jedoch aus noch ungeklärten Gründen nicht die gesamte HBV-cccDNA aus infizierten Hepatozyten eliminieren [6,11,12]. . Aktuelle direkte antivirale Behandlungsmöglichkeiten wurden kürzlich in Expertenrezensionen thematisiert [13–15].

Die einzige Möglichkeit, eine persistierende HBV-Infektion unter Kontrolle zu bringen und Patienten von chronischer Hepatitis B zu heilen, besteht darin, HBV-infizierte Hepatozyten zu eliminieren oder zumindest den HBV-cccDNA-Pool aus der Leber zu eliminieren. Daher besteht ein dringender medizinischer Bedarf an der Entwicklung neuartiger Immuntherapien zur Stärkung der HBV-spezifischen Effektorreaktionen, um Patienten mit chronischer Hepatitis B vom Virus zu heilen.

Eine erfolgreiche therapeutische Impfung gegen HBV würde auch eine Heilung für eine Infektion mit dem pathogeneren Hepatitis-Delta-Virus ermöglichen, für dessen Replikation eine HBV-Koinfektion erforderlich ist und gegen das nur wenige therapeutische Optionen bestehen [16]. Darüber hinaus könnten therapeutische Impfungen das Auftreten schwerwiegender Folgen einer anhaltenden immunvermittelten Leberschädigung während einer chronischen Virushepatitis verhindern, die zu Leberzirrhose und Leberkrebs führen kann.

2. Immunpathogenese der HBV-Infektion und der chronischen Virushepatitis

Das Verständnis der Immunpathogenese der chronischen Hepatitis B ist der Schlüssel zur rationalen Entwicklung neuartiger immunbasierter Therapien. HBV ist ein streng hepatotropes Virus, das selektiv auf Hepatozyten abzielt und sich selektiv innerhalb von Hepatozyten repliziert (2). Dieser Strikthepatotropismus von HBV ist höchstwahrscheinlich einer der Gründe, warum der Aufbau einer schützenden Immunität besondere Herausforderungen für die Immunantwort des Wirts darstellt.

Eine erfolgreiche Immunität gegen eine HBV-Infektion ist durch die Induktion einer starken CD4- und CD8-T-Zell-Reaktivierung gekennzeichnet. Reaktion, die für viele verschiedene virale Epitope spezifisch ist, und das Vorhandensein von Effektor-CD8-T-Zellen sowie die Induktion einer B-Zell-Immunität gegen HBV, die durch neutralisierende Antikörper gegen HBV-Oberflächenangene gekennzeichnet ist (17-19). Im Gegensatz dazu ist die Die Entwicklung einer persistierenden HBV-Infektion ist mit einer dysfunktionalen Immunantwort gegen HBV verbunden (2,20). Mehrere Faktoren wurden mit der Auslösung einer persistierenden HBV-Infektion in Verbindung gebracht (siehe Abbildung 1).

Erstens löst eine HBV-Infektion keine starke angeborene Immunität und Entzündung aus, die für die Reifung antigenpräsentierender Zellen zur Induktion einer schützenden Immunität und für die selektive Lokalisierung virusspezifischer Immuneffektorzellpopulationen am Infektionsort erforderlich ist.

Mangelnde Mustererkennung und fehlende Induktion der zelleigenen Immunität durch HBV gelten als Haupthindernis bei der Erhöhung der antiviralen Immunität [21–24], da eine Entzündung für die funktionelle Reifung antigenpräsentierender Zellen zum Aufbau einer schützenden Immunität erforderlich ist [25]. . Die Aktivierung von Mustererkennungswegen und die Schaffung einer entzündlichen Umgebung spielen daher wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Entstehung einer starken antiviralen Immunität in der Leber.

Zweitens erfordert die Beschränkung der HBV-Replikation und Genexpression auf Hepatozyten Zellen, die Endozytose zur Antigengewinnung nutzen und virusspezifischen T-Zellen HBV-Antigene auf MHC-Molekülen präsentieren. Während die Antigenaufnahme über rezeptorvermittelte Endozytose für die Induktion einer MHC-II-beschränkten CD4-T-Zell-Immunität gut etabliert ist, erfordert die Präsentation endozytierter Antigene auf MHC-I-Molekülen an CD8-T-Zellen eine besondere Kompetenz der Antigen-präsentierenden Zelle für einen Prozess, der als „Antigen-präsentierende Zelle“ bezeichnet wird Kreuzdarstellung [26].

Somit können nur bestimmte professionelle Antigen-präsentierende Zellen, wie beispielsweise funktionell ausgereifte Monozyten, diese Kreuzpräsentation von Antigenen durchführen, die von virusinfizierten Hepatozyten freigesetzt werden [27]. Darüber hinaus ist eine komplexe Interaktion zwischen verschiedenen Immunzellpopulationen in unterschiedlichen mikroanatomischen Nischen innerhalb des Lymphgewebes erforderlich, um antigenspezifische CD8-T-Zellen durch kreuzpräsentierende dendritische Zellen zu erzeugen [28]. Insgesamt geht man davon aus, dass dies dazu führt, dass die HBV-spezifische Immunität nicht richtig vorbereitet wird, was dann zu einer gestörten HBV-spezifischen Immunantwort führt.

Drittens ist die Mikroumgebung der Leber für ihre tolerogene Funktion bekannt und trägt zur Abschwächung der Effektor-T-Zell-Reaktionen in der Leber bei [29]. In der Leber ansässige tolerogene antigenpräsentierende Zellen, wie z. B. dendritische Zellen der Leber und sinusoidale Endothelzellen der Leber (LSECs), machen CD4- und CD8-T-Zellen funktionsunfähig und schwächen dadurch die antivirale T-Zell-Immunität lokal in der Leber ab [30–33].

Die Antigenpräsentation durch Hepatozyten selbst führt zur klonalen Eliminierung antigenspezifischer T-Zellen und kann dadurch zum Abklingen der T-Zell-Antworten beitragen [34,35]. Hepatische Sternzellen übernehmen eine Vetofunktion und verhindern die lokale Aktivierung spezifischer T-Zellen durch professionelle Antigen-präsentierende Zellen in der Leber. Lebermakrophagen können außerdem zur Entwicklung einer T-Zell-Dysfunktion beitragen [36,37].

Viertens sind in der Leber regulatorische Immunzellpopulationen wie regulatorische T-Zellen, aber auch aus myeloiden Zellen abgeleitete Suppressorzellen (MDSCs) in der Mikroumgebung der Leber vorhanden und tragen zur lokalen Hemmung der T-Zell-Immunität bei [38–41]. Fünftens ist das Mikromilieu der Leber besonders reich an regulatorischen Mediatoren wie IL-10 oder TGF-, die aus lokalen Immunzellpopulationen in der Leber stammen, wie etwa Kupffer-Zellen, dendritischen Zellen oder hepatischen Sternzellen, und möglicherweise tragen zur lokalen Verzerrung virusspezifischer Immuneffektorfunktionen bei [42–44].

Fünftens scheint die kontinuierliche Exposition gegenüber Antigenen ein wesentlicher Auslöser der T-Zell-Dysfunktion zu sein. Für experimentelle Virusinfektionen, wie beispielsweise die Infektion mit dem lymphozytären Choriomeningitis-Virus, wurden die Mechanismen, die diese Dysfunktion virusspezifischer T-Zellen vermitteln, als Erschöpfungszustand beschrieben, der durch den erschöpfungsfördernden Transkriptionsfaktor TOX bestimmt wird [45–48].

Bei chronischer Hepatitis B sind virusspezifische T-Zellen ebenfalls dysfunktional, die Mechanismen, die ihre Dysfunktion verursachen, müssen jedoch noch entdeckt werden. Kürzlich wurde festgestellt, dass HBV-spezifische T-Zellen bei chronischer Hepatitis unter Stoffwechselstörungen leiden, die ihre Effektorfunktionen beeinträchtigen können [49,50]. Daher kann die zelleigene Regulierung der Effektorfunktion virusspezifischer T-Zellen auch zur mangelnden Immunkontrolle einer HBV-Infektion beitragen.

Daher wirken zahlreiche immunhemmende Mechanismen lokal in der Leber, um die Funktionen von Immuneffektorzellen zu steuern, und müssen bei der Entwicklung neuartiger Immuntherapien berücksichtigt werden, die darauf abzielen, die Funktionen von Immuneffektoren in der Leber zu steigern. Darüber hinaus scheint die Abtötung von Zielzellen in der Leber auch von den Zielzellen selbst reguliert zu werden.

Die Expression von Antigenen in geringen Mengen auf MHC-I-Molekülen durch Hepatozyten und ein Mangel an MHC-II auf Hepatozyten, es sei denn, es liegt eine signifikante Entzündung vor, schützt sie vor der Abtötung von Effektorzellen [51] und kann so zu einem weiteren Grad an T-Zell-Dysfunktion in den Hepatozyten führen Leber. Schließlich ist die kontinuierliche Exposition gegenüber in der Leber exprimierten Antigenen über einen längeren Zeitraum mit der Entwicklung einer Immuntoleranz verbunden, zu der auch die Bildung regulatorischer Immunzellpopulationen gehört [52]. Insgesamt behindern zahlreiche Mechanismen die Erzeugung und Ausführung virusspezifischer Effektor-T-Zellen.

Neben Veränderungen der T-Zell-Immunität gibt es auch Beiträge von HBV selbst zur Persistenz der Infektion. Wie bereits erwähnt, ist die Etablierung der extrachromosomalen Persistenzform, der kovalent geschlossenen zirkulären HBV-DNA, mit viraler Persistenz verbunden. HBV-cccDNA ist außerordentlich stabil und kann als Vorlage für die virale Genexpression dienen und einen Virus-Rebound auslösen, selbst lange nachdem die aktive HBV-Replikation aufgehört hat [6].

Es bleibt eine offene Frage, ob eine Abschaltung der HBV-Genexpression bei Zytokinexposition dazu beitragen kann, dass infizierte Hepatozyten der Abtötung durch virusspezifische Effektor-T-Zellen entgehen [53]. Die Präsentation von Antigenen auf MHC-I-Molekülen hängt typischerweise mit der laufenden Genexpression und der Verarbeitung defekter ribosomaler Produkte für die Präsentation auf MCH-I-Molekülen zusammen [54,55], also mit den Konsequenzen einer Verzögerung der HBV-Genexpression für die anschließende Erkennung durch virusspezifischen Effektor T Zellen bleibt unklar.

Darüber hinaus entstehen unter Immundruck HBsAg-Escape-Mutationen, die auch nach der Impfung zum Versagen der Immunkontrolle gegen eine HBV-Infektion beitragen können [56]. Da die Depletion von B-Zellen durch eine Anti-CD20-Therapie zur Reaktivierung einer HBV-Infektion führt [57], scheint die kontinuierliche Viruskontrolle durch virusspezifische B-Zellen ein wichtiger Teil der Immunkontrolle einer HBV-Infektion zu sein. In neueren Studien wurden jedoch weitgehend neutralisierende Antikörper identifiziert, die diese Fluchtmutanten überwinden und Schutz bieten können [58].

Andererseits gibt es eine große Anzahl viraler Antigene, die bei aktiver Virusreplikation in Hepatozyten exprimiert werden. Jüngste Studien weisen darauf hin, dass die Expression dieser viralen Antigene in der Leber statt der Sekretion viraler Antigene und deren Präsentation auf nicht-hepatischen Antigen-präsentierenden Zellen eine Antigen-spezifische Immuntoleranz induziert [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com