Interleukin-1 verbindet autoimmune und autoinflammatorische Pathophysiologie bei gemischter Psoriasis, Teil 1

Autoinflammatorische und Autoimmunerkrankungen sind durch ein überempfindliches Immunsystem mit Verlust der physiologischen endogenen Regulation gekennzeichnet, wobei multifaktorielle, selbstreaktive pathologische Mechanismen mono- oder polygener Natur beteiligt sind.

Ein Versagen regulatorischer Mechanismen löst ein komplexes Netzwerk dynamischer Beziehungen zwischen angeborener und adaptiver Immunität aus, was zu gleichzeitigen autoinflammatorischen und autoimmunen Prozessen führt. Eine anhaltende Exposition gegenüber einem Auslöser oder einer genetischen Veränderung auf der Ebene der Rezeptoren des natürlichen Immunsystems kann zu einer abnormalen Aktivierung des angeborenen Immunsystems, einer Aktivierung des adaptiven Systems, einem Verlust der Selbsttoleranz und einer systemischen Entzündung führen.

Autoinflammation und Immunität hängen eng zusammen. Eine Entzündung ist eine Reaktion des Immunsystems, eine Schutzreaktion des Körpers auf Fremdkörper (einschließlich Bakterien, Viren, Verletzungen usw.). Wenn das Immunsystem das Eindringen von Fremdstoffen erkennt, schüttet es Entzündungsmediatoren aus und löst eine Entzündungsreaktion aus, die die eindringenden Fremdstoffe zerstört. Wenn die Entzündungsreaktion jedoch übermäßig stark ist oder zu lange anhält, kann sie den Körper schädigen und Autoimmunerkrankungen wie Arthritis und entzündliche Darmerkrankungen verursachen. Daher ist die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts des Immunsystems für die Kontrolle von Autoinflammationen sehr wichtig. Gesunde Ernährung, richtige Bewegung und guter Schlaf können dazu beitragen, die Immunität zu stärken, das Gleichgewicht des Immunsystems aufrechtzuerhalten und Selbstentzündungen vorzubeugen. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir unsere Immunität verbessern. Cistanche hat die Wirkung, die Immunität deutlich zu verbessern. Fleischpaste ist reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen wie Vitamin C, Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und die Oxidation reduzieren. Stress, verbessern die Widerstandskraft des Immunsystems.

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Die Mitglieder der IL-1-Familie aktivieren und regulieren entscheidend die Vielfalt und Plastizität der angeborenen und adaptiven Immunantworten bei Autoimmun- und/oder autoinflammatorischen Erkrankungen. Die IL-23/IL-17-Achse ist entscheidend für die Kommunikation zwischen der angeborenen Immunität (IL-23-produzierende myeloische Zellen) und der adaptiven Immunität (Th17- und IL{{5}) }exprimiert CD8 plus T-Zellen). Bei der Psoriasis sind diese Zytokine entscheidend für die unterschiedlichen klinischen Erscheinungsbilder, sei es als Plaque-Psoriasis (Psoriasis vulgaris), als generalisierte pustulöse Psoriasis (Psoriasis pustulosa) oder als Mischformen.

Diese Formen spiegeln einen Gradienten zwischen der Autoimmunpathophysiologie mit einer vorherrschenden adaptiven Immunantwort und der autoinflammatorischen Pathophysiologie mit einer vorherrschenden angeborenen Immunantwort wider.

1. Einleitung

Autoinflammatorische und Autoimmunerkrankungen sind durch eine Hyperaktivität des Immunsystems gekennzeichnet, die typischerweise einen gegen sich selbst gerichteten pathologischen Prozess aufweist. Sie sind systemische Erkrankungen und mono- oder polygen. Das angeborene Immunsystem verursacht bei autoinflammatorischen Erkrankungen direkt Gewebeentzündungen. Bei Autoimmunerkrankungen kommt es zu einer adaptiven Immundysregulation – gegen sich selbst. Beide kombiniert treten bei Erkrankungen mit gemischtem autoinflammatorischem und autoimmunem Muster auf (Abbildung 1).

Die frühere Charakterisierung autoinflammatorischer Erkrankungen, die neuere Mischform (Autoinflammation zwingend-autoimmun) und der wechselnde Beitrag der zugrunde liegenden autoinflammatorischen Prozesse zu Autoimmunitätswegen erschwerten das Verständnis der pathophysiologischen Prozesse zusätzlich [1].

Das Immunsystem reagiert auf unabhängige Wege, entweder exogen (Bakterien) oder endogen (verletztes Gewebe), jedoch mit gegenseitiger Kommunikation.

Die klinische Vielfalt von Immunerkrankungen kann auf die variable Expression autoinflammatorischer und autoimmuner Faktoren bei der Krankheitsentstehung zurückzuführen sein, wodurch ein kontinuierliches Spektrum gemischter Muster entsteht [2].

Die Verbindung von Molekülen oder Molekülaggregaten zwischen ihnen ist entscheidend für das Verständnis der Wechselwirkungen zwischen autoinflammatorischen und autoimmunen Erkrankungen. Mitglieder der IL-1-Familie und das Inflammasom sind Schlüsselkomponenten bei der Kreuzkommunikation zwischen diesen Krankheiten mit gemischten Komponenten.

Mutationen in Genen, die mit dem Inflammasom zusammenhängen, wurden mit Autoentzündungen in Verbindung gebracht. Dieser Multiproteinkomplex wird mit organspezifischer Autoimmunität in Verbindung gebracht, da ein breites Spektrum endogener Gefahrensignale Inflammasomprodukte, einschließlich IL-1, aktivieren und so adaptive Immunitätswege auslösen kann [3].

Die genetische Veranlagung umfasst viele Loci, die wichtige Moleküle des Immunwegs kodieren. Diese Gene stehen unter epigenetischer Kontrolle und werden bei anfälligen Personen von mehreren Umweltfaktoren beeinflusst. Interleukin-1 scheint eine entscheidende Verbindung zwischen autoinflammatorischen und autoimmunen Erkrankungen zu sein, die angeborene und adaptive Mechanismen betreffen.

Tendenzen zur Klassifizierung und Bereitstellung eines theoretischen Rahmens für alle Immunerkrankungen, die autoinflammatorischen und autoimmunen Charakter haben, halten weiterhin an. Allerdings ist ein tieferes Verständnis immunvermittelter Pathologien erforderlich, bevor ein einheitliches Erklärungsmodell postuliert werden kann.

In dieser Übersicht untersuchen wir aktuelle Erkenntnisse über die entzündliche Rolle der IL-1-Zytokinfamilie, ihren Zusammenhang mit dem Inflammasom bei der Regulierung autoinflammatorischer und autoimmuner Störungen sowie die zugrunde liegende Bedeutung der angeborenen und adaptiven Immunität bei Krankheiten mit gemischten Pathogenen Muster, mit besonderem Fokus auf Psoriasis [4].

2. Die IL-1-Familie

Elf Mitglieder der IL-1-Familie sind an der natürlichen Immunität beteiligt und tragen zu akuten und chronischen Entzündungen bei. Der klinische Schweregrad ergibt sich aus dem Gleichgewicht zwischen den proinflammatorischen und antiinflammatorischen IL-1-Familienmitgliedern bei einigen Formen rheumatischer Erkrankungen [5].

Das IL-1 ist das am besten charakterisierte Mitglied der Zytokine der IL-1-Familie und ein wirksamer Entzündungsmediator bei der immun-inflammatorischen Reaktion. Die IL-1-Familie – IL-1 ; IL-1 ; IL-18; IL-33; IL-36 , , und ; IL-37; und IL38 – umfasst regulatorische Faktoren, die die Intensität der Entzündungsreaktion verändern, wie Täuschungsrezeptoren, Rezeptorantagonisten und Signalinhibitoren des Entzündungswegs.

Die Identifizierung mehrerer negativer Regulationswege der IL-1/IL-1R-Familie verdeutlichte die Notwendigkeit einer strengen Kontrolle des Repertoires der IL-1-Familie [6]. Die pathophysiologische Rolle von IL-1 ist bei autoinflammatorischen Erkrankungen gut belegt, und IL-1 und IL-18 sind entscheidend mit dem Schweregrad verschiedener Autoimmunerkrankungen und chronischer Entzündungserkrankungen verbunden [7].

Inflammasome bestehen aus einem multimolekularen Komplex spezialisierter intrazellulärer Sensoren. Mutationen in Inflammasom-bezogenen Genen wurden mit Autoinflammation und Autoimmunität in Verbindung gebracht. Ein breites Spektrum endogener Gefahrensignale kann Inflammasomprodukte, einschließlich IL-1, aktivieren und so adaptive Immunitätswege auslösen [3].

Der pathophysiologische Übergang resultiert aus dem Ungleichgewicht zwischen den proinflammatorischen Aktivitäten von IL-1-Zytokinen und ihren Kontrollmechanismen.

Die Mitglieder der IL-1-Familie (Tabelle 1) spielen eine Schlüsselrolle bei der angeborenen und adaptiven Immunität und der Pathogenese von Autoimmun- und autoinflammatorischen Erkrankungen. Zu den Mitgliedern der IL-1R-ähnlichen Rezeptorfamilie gehören Signalmoleküle und negative Regulatoren.

3. Psoriasis: Ein führender Fall bei Psoriasis-Erkrankungen mit gemischtem Muster

Psoriasis gilt als systemische chronisch-entzündliche Erkrankung mit immunogenetischer Grundlage, die extrinsisch oder intrinsisch ausgelöst werden kann [8, 9]. Die Krankheit ist durch kritische Wechselwirkungen zwischen Komponenten des adaptiven und angeborenen Immunsystems gekennzeichnet [10, 11].

In den letzten Jahren wurden bemerkenswerte Fortschritte in unserem Verständnis der kritischen Immunpfade gemacht, die bei Psoriasis eine Rolle spielen. Genetische Studien haben gezeigt, dass die Anfälligkeit für Psoriasis sowohl Komponenten des adaptiven als auch des angeborenen Immunsystems betrifft. Die Aktivierung beider Arme des Immunsystems ist an der Psoriasis der Haut beteiligt, während bei chronischer Plaque-Psoriasis autoimmune adaptive pathogene Immunantworten vorherrschen und bei pustulösen Formen der Psoriasis angeborene autoinflammatorische pathogene Reaktionen dominieren. Andere klinische Subtypen umfassen ein Spektrum zwischen Plaque und Pustel Schuppenflechte. Dies macht Psoriasis zu einer gemischten autoimmunen und autoinflammatorischen Erkrankung, bei der das Gleichgewicht zwischen den beiden Reaktionen das klinische Erscheinungsbild bestimmt [12].

Die relative Expression von Entzündungsmediatoren, beeinflusst durch verschiedene Mitglieder der IL-1-Familie, bestimmt unterschiedliche subklinische Muster entlang eines breiten Übergangsspektrums, das von einer Psoriasisart, bei der die Autoimmunkomponente dominiert, zu einer anderen, bei der die Autoinflammationskomponente dominiert, reicht. Plaque-Psoriasis zeigt eine typische adaptive Immunantwort mit Immunsynapse in sekundären Lymphorganen und adaptiven Leukozyten-Effektor-Entzündungsfunktionen in der Haut.

Im Gegensatz dazu ist die generalisierte pustulöse Psoriasis durch eine verstärkte Chemotaxis-vermittelte Phagozyteninfiltration und Phagozyteneffektorfunktionen gekennzeichnet [13]. Die IL-23/IL-17-Achse bei Psoriasis verdeutlichte die starke Wechselwirkung zwischen Zellen des angeborenen Immunsystems (dargestellt durch IL-23- produzierende myeloische Antigen-präsentierende Zellen) und Zellen des adaptiven Immunsystems System (dargestellt durch Th17- und IL-17-, die zytotoxische CD8 plus T-Zellen exprimieren). Das Gleichgewicht zwischen IL-36 und IL-17 beeinflusst teilweise das klinische Expressionsprofil (Psoriasis vulgaris vs. Psoriasis pustulosa) [14] (Abbildung 2).

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