Verbesserung der therapeutischen Impfung gegen Hepatitis B – Erkenntnisse aus präklinischen Modellen der Immuntherapie gegen persistierende Hepatitis-B-Virusinfektionen Teil 2

Eine Kombination von Faktoren beeinflusst die Immunantwort auf eine Infektion mit HBV, die Bildung virusspezifischer Effektor-T-Zellen und die Eliminierung HBV-infizierter Hepatozyten. Es ist erwähnenswert, dass die Clearance von HBV in einem natürlichen Wirt, z. B. Schimpansen, mehrere Monate dauert [61,62], was sich von der Immunantwort auf andere Viren wie Influenza unterscheidet, die auf Lungengewebe abzielen und bei denen schnelle Immunreaktionen beobachtet werden [63]. .

Diese Notwendigkeit, infizierte Hepatozyten nicht nur nach einer HBV-, sondern auch nach einer HAV- oder HCV-Infektion über einen längeren Zeitraum aus der Leber zu entfernen, weist auf besondere Hindernisse hin, die von der Immunantwort des Wirts überwunden werden müssen, um eine virusspezifische Immunität aufzubauen und das Virus zu eliminieren -infizierte Hepatozyten.

3. Strategien zur therapeutischen Impfung gegen chronische Hepatitis B

Zur Etablierung einer therapeutischen Impfung gegen chronische Hepatitis B wurden unterschiedliche Ansätze verfolgt. Diese basierten meist auf neuen Erkenntnissen zur Immunpathogenese der HBV-Infektion und neuen Technologien zur Verbesserung der Stärke der virusspezifischen Immunität. Eines der größten Probleme bei der Entwicklung von Immuntherapien gegen chronische Hepatitis B ist jedoch das Fehlen eines geeigneten Tiermodells, das alle Merkmale einer HBV-Infektion beim Menschen getreu widerspiegelt [64]. Beim menschlichen HBV gelten strenge Artenbeschränkungen. Nur Schimpansen sind anfällig für eine HBV-Infektion, und in diesem Modell wurden wichtige Entdeckungen zur HBV-Infektiosität und zu antiviralen Immunantworten gemacht [4,62,65], bevor die Forschung aus ethischen Gründen eingestellt wurde.

Eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus kann langfristig zu einer chronischen Stimulation des körpereigenen Immunsystems führen, was zu Immunstörungen und Immunsuppression führen kann. Das Virus repliziert sich in der Leber und setzt eine große Anzahl von Viruspartikeln frei, die Immunzellen wie T-Zellen, Makrophagen und dendritische Zellen aktivieren und eine Entzündungsreaktion auslösen. Gleichzeitig kann das Virus auch die Aktivität von Immunzellen hemmen, wodurch Immunzellen nicht in der Lage sind, das Virus wirksam zu beseitigen.

Mit zunehmender Infektionszeit verliert das körpereigene Immunsystem nach und nach seine Fähigkeit, das Hepatitis-B-Virus zu kontrollieren, was dazu führt, dass sich eine große Anzahl von Krankheitserregern im Körper vermehrt. Zu diesem Zeitpunkt treten im Körper einige Immunanomalien auf, wie z. B. eine Abnahme der Antikörperspiegel und eine Abnahme der Anzahl von CD4-plus-T-Lymphozyten. All dies führt zu einer Schwächung der körpereigenen Immunität und es kann leicht zu einer Infektion mit anderen Krankheitserregern wie Bakterien und Viren kommen, was die Krankheit verschlimmert.

Daher ist die Aufrechterhaltung einer ausreichenden und guten Immunität eines der wichtigsten Mittel zur Vorbeugung und Kontrolle einer Hepatitis-B-Virusinfektion. Die Stärkung der körperlichen Bewegung, die Aufrechterhaltung einer guten geistigen Verfassung, die Entwicklung guter Lebensgewohnheiten und die Gewährleistung ausreichenden Schlafs können die Immunität des Körpers verbessern. Gleichzeitig kann eine rechtzeitige Impfung mit dem Hepatitis-B-Impfstoff, eine Verbesserung der persönlichen Hygiene und die Vermeidung unnötiger sexueller Kontakte auch eine Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus wirksam verhindern. Deshalb müssen wir die Immunität verbessern. Cistanche hat die Wirkung, die Immunität deutlich zu verbessern. Die Polysaccharide im Fleisch können die Immunantwort des menschlichen Immunsystems regulieren, die Stressfähigkeit von Immunzellen verbessern und die bakterizide Wirkung von Immunzellen verstärken.

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Zwar existieren Infektionsmodelle für einzelne Tierarten mit ihren jeweiligen Hepatitis-B-Viren, wie z. B. das Enten- und Enten-Hepatitis-B-Virus (DHBV) sowie das Waldmurmeltier- und Waldmurmeltier-Hepatitis-B-Virus (WHBV), doch sind diese Modelle durch wichtige Unterschiede eingeschränkt zwischen den Viren und dem menschlichen HBV, wobei das Antigen nicht kompatibel ist, es deutliche Unterschiede in den Immunantworten gibt und es an Instrumenten zur Untersuchung der virusspezifischen Immunität mangelt. Mäuse als bevorzugte präklinische Tiermodelle zur Untersuchung der Immunpathogenese werden auch für die Untersuchung der HBV-Pathogenese eingesetzt.

Um HBV jedoch in Hepatozyten einer Spezies einzuschleusen, bei der eine Infektion nicht möglich ist, wurden verschiedene Strategien entwickelt: erstens genetische Manipulation (transgene Mäuse, die das HBV-Genom exprimieren); zweitens hydrodynamische Injektion von HBV-Genomen oder drittens virale Träger zur Abgabe von HBV-Genomen in Hepatozyten [66,67]. Daher wurde der größte Teil unseres Wissens über die Immunpathogenese bei persistierenden HBV-Infektionen und experimentellen Ansätzen, die auf bestimmte Immunmechanismen zur Kontrolle persistierender Infektionen abzielen, in nicht optimalen Modellen von HBV-Infektionen gewonnen.

Zahlreiche klinische Studien wurden an Patienten mit chronischer Hepatitis B durchgeführt, um die Bedeutung bestimmter Konzepte für die Wiederherstellung der schützenden Immunität nach Auftreten einer persistierenden HBV-Infektion zu untersuchen [68–70]. Bei prophylaktischen Impfstoffen liegt der Schwerpunkt auf der Induktion einer Immunität gegen die Oberflächenantigene von HBV, um neutralisierende Anti-HB-Antikörper hervorzurufen und Infektionen zu verhindern. Die Induktion HBs-spezifischer CD8-T-Zellen, die auf HBsAg-exprimierende infizierte Hepatozyten abzielen und diese eliminieren, ist weniger wichtig.

Im Gegensatz dazu werden bei der therapeutischen Impfung auch andere virale Antigene, insbesondere das HB-Core-Antigen und die virale Polymerase, gezielt eingesetzt, um die Breite der virusspezifischen Effektor-T-Zell-Antwort zu erhöhen, und ein Schwerpunkt liegt auf der Induktion potenter CD4- und CD8-T-Zellen Antworten. Im Allgemeinen beinhalteten alle Strategien zur Entwicklung einer therapeutischen Impfung gegen chronische Hepatitis B eine Verringerung der Virusreplikation.

Im Folgenden werden wir die verschiedenen Strategien zur Entwicklung einer therapeutischen Impfung gegen chronische Hepatitis B und deren Ergebnisse untersuchen.

4. Stärkung der Immunogenität der Impfung gegen chronische Hepatitis B

Die konzeptionelle Idee hinter der Strategie zur therapeutischen Impfung liegt in der Annahme, dass eine fehlerhafte Induktion der HBV-spezifischen B- und T-Zell-Immunität für die fehlende Virus-Clearance verantwortlich ist [69,71–73].

Es wurden zahlreiche Ansätze verfolgt, um die Immunogenität von Impfstoffen gegen chronische Hepatitis B zu erhöhen und dadurch eine starke virusspezifische Immunität gegen die Oberflächen-, Nukleokapsid- oder Polymeraseantigene von HBV aufzubauen, die dann die HBV-Infektion durch Induktion virusspezifischer neutralisierender Antikörper kontrollieren sollte Eliminierung virusinfizierter Hepatozyten durch Effektor-T-Zellen. Die ersten Versuche, eine therapeutische Impfung gegen chronische Hepatitis B bei Patienten zu etablieren, wurden durch die Erhöhung der Zahl der Impfstoffverabreichungen unternommen, die ursprünglich für den Einsatz als prophylaktische Impfstoffe entwickelt wurden und daher auf HBsAg abzielten.

Die meisten Impfstoffe enthalten Alaun als Adjuvans, das nachweislich die Induktion der angeborenen Immunität über noch recht unklar definierte Wege induziert [74] und eine starke Th2-Verzerrung hervorruft. Um die Immunogenität zu erhöhen, wurden prophylaktische Impfstoffe an verschiedenen Stellen und insbesondere intradermal injiziert, da die lokale intradermale Aktivierung der Immunantwort als überlegen angesehen wird [75]. Darüber hinaus wurden auf T-Zellen gerichtete Impfstoffe oder Kombinationen von HBsAg und HBcAg als Immunogene auf ihre Wirksamkeit bei der therapeutischen Impfung untersucht [76–78]. Alle diese Ansätze führten jedoch nicht zu einer Heilung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B [59,70,71].

Der Schlüssel zum Erfolg prophylaktischer rekombinanter Impfstoffe ist die Verwendung von Adjuvantien [74], die die Grundlage für die Bereitstellung von Signal 3 an Antigen-präsentierende Zellen und die Induktion lokaler Entzündungen bilden und somit die T-Zell-Immunität richtig vorbereiten. Dadurch verhindert Alaun durch die Induktion einer starken Th2-Vorspannung die Induktion von Effektor-T-Zell-Reaktionen. Die Verwendung anderer Adjuvantien in Kombination mit partikulären HBV-Antigenen hat zumindest in präklinischen Modellen vielversprechende Ergebnisse gezeigt [79]. Die Entdeckung von Liganden für immunsensorische Moleküle, wie Liganden für TLR7, TLR8, TLR9 und zyklisches Di-AMP als Ligand für den cGAS/STING-Signalweg, sowie von Liganden für den zytosolischen RNA-Erkennungsrezeptor RIG-I oder MDA-5 löste großes Interesse an ihrem therapeutischen Einsatz bei chronischer Hepatitis B aus.

Adjuvantien dienen dazu, Entzündungen und insbesondere die funktionelle Reifung dendritischer Zellen auszulösen und so die Stärke der Immunantwort gegen rekombinante Antigene zu erhöhen. Beispielsweise wird TLR9 auf professionellen Antigen-präsentierenden B- und dendritischen Zellen exprimiert, und Liganden von TLR9, die als Adjuvans verwendet werden, können daher einen positiven Effekt auf die Immunogenität gegen in einem Impfstoff enthaltene Antigene haben [74,80]. Kürzlich wurde ein neuer prophylaktischer Impfstoff gegen Hepatitis B auf den Markt gebracht, der einen TLR9--Liganden als Adjuvans enthält und Alaun-basierten Impfstoffen überlegen ist [81]. Es wird interessant sein zu sehen, ob es im therapeutischen Umfeld gegen chronische Hepatitis B wirksam sein wird.

Angesichts der ständigen Exposition des persistierend infizierten Wirts gegenüber HBV-Antigenen, insbesondere hohen Mengen an zirkulierendem HBsAg, wurde die Schlussfolgerung gezogen, dass die Anwendung von Adjuvantien ausreichen könnte, um eine HBV-spezifische Immunität auszulösen [74]. In diesem Sinne wurde die orale Verabreichung von TLR-Liganden, die vermutlich über die portalvenöse Drainage des Darms zur Abgabe von TLR-Liganden an die Leber führt, als Behandlungsoption für chronische Hepatitis B bewertet [82,83]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Liganden für zytosolische sensorische Immunrezeptoren, beispielsweise für die Helikase RIG-I, bei der Kontrolle experimenteller HBV-Infektionen wirksam sind [84–86]. In klinischen Studien konnte mit TLR-Agonisten bisher weder eine Kontrolle von HBV noch eine Heilung von chronischer Hepatitis B erreicht werden, was darauf hindeutet, dass die Anwendung eines TLR-Agonisten möglicherweise nicht zur Induktion einer HBV-spezifischen Immunität führt, sondern allein durch die Auslösung einer angeborenen Immunität und Entzündung nicht ausreichen, um die Immuntoleranz zu überwinden und die chronische Hepatitis B unter Kontrolle zu bringen. Allerdings werden derzeit alternative Mustererkennungsrezeptoragonisten, die TLR8, Rig-I oder STING auslösen, in klinischen Studien evaluiert; Es wird interessant sein, das Ergebnis zu sehen.

Auch die Wahl des Immunogens in einem Impfstoff ist von entscheidender Bedeutung. Während prophylaktische Impfstoffe nur neutralisierende Antikörper hervorrufen müssen, die gegen die HBV-Hüllproteine ​​gerichtet sind, müssen therapeutische Impfstoffe höchstwahrscheinlich eine breite T-Zell-Antwort induzieren und sollten daher andere HBV-Antigene wie HBV-Kern und Polymerase enthalten [70]. Ein interessanter Ansatz identifizierte das HBV-X-Protein als wertvolles Ziel für Impfungen mithilfe eines präklinischen Modells einer persistierenden HBV-Infektion [87]. Die Expression des HBV ]. Hepatozyten mit ihrer geringen MHC-I-Expression können jedoch möglicherweise auch kein Peptid dieses kleinen X-Proteins präsentieren.

Ein weiterer Ansatz zur Steigerung der Immunogenität von Impfstoffen bei chronischer Hepatitis B ist die Entwicklung heterologer Prime-Boost-Impfstrategien [70]. Die Kombinationen aus adjuvantierten proteinbasierten Impfstoffen, DNA-Impfungen und vektorbasierten Immunisierungen wurden in verschiedenen präklinischen Modellen persistierender HBV-Infektionen getestet und haben vielversprechende Ergebnisse erbracht [89–91]. Konzeptionell stellt die Entwicklung von Impfstoffen unter Verwendung viraler Vektoren zur Abgabe von HBV-Antigenen und zur Auslösung einer starken antiviralen Immunität einen interessanten Ansatz für die Entwicklung eines therapeutischen Impfstoffs dar. Zu den für diesen Zweck eingesetzten viralen Vektoren gehören adenovirale Vektoren (hauptsächlich nichtmenschliche adenovirale Vektoren, z. B. von Schimpansen), Gelbfiebervirus-Vektoren und auf dem modifizierten Vacciniavirus Ankara (MVA) basierende Vektoren [89,91,92].

Die Kombination aus einem Protein-Prime gefolgt von einem MVA-Boost, der als TherVacB bezeichnet wird, hat sich in verschiedenen präklinischen Modellen einer persistierenden HBV-Infektion als sehr erfolgreich erwiesen [59,91,93], was sie zu einem hervorragenden Kandidaten für eine therapeutische Impfstrategie zur Heilung von HBV macht . Ein wesentlicher Vorteil der heterologen Prime-Boost-Impfung ist die Induktion sowohl von CD8- als auch von CD4-T-Zellreaktionen. Da CD4-T-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Überwindung experimenteller chronischer Infektionen spielen und mit der Beseitigung chronischer Hepatitis B bei Patienten verbunden sind [18,94], kann die gleichzeitige Induktion einer antiviralen CD8- und CD4-T-Zellimmunität für die Wirksamkeit des Impfstoffs von entscheidender Bedeutung sein. Verschiedene Kombinationen von Grund- und Auffrischimpfungen werden derzeit in klinischen Studien auf ihre Wirksamkeit bei der Überwindung der HBV-spezifischen Immuntoleranz und der Kontrolle chronischer Hepatitis B getestet (Tabelle 1).

Der Notwendigkeit der Induktion einer starken HBV-spezifischen Immunität zur Überwindung der HBV-spezifischen Toleranz bei chronischer Hepatitis B [2,95] kann am besten durch heterologe Impfstrategien begegnet werden. Solche heterologen Prime-Boost-Impfstrategien haben sich als vorteilhaft für die Erhöhung der Immunität bei anderen Virusinfektionen wie SARS-CoV-2 erwiesen [96,97]. Die laufenden klinischen Studien werden uns wichtige Informationen über die Wirksamkeit der heterologen Prime-Boost-Therapieimpfung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B liefern.

5. Lokale Unterstützung der T-Zell-Immunität in der Leber zur Steigerung der Wirksamkeit therapeutischer Impfungen

Die Leber hat einzigartige Funktionen als tolerogenes Organ [2,29,71,98] und kann die Effektorfunktion von T-Zellen einschränken, die durch eine therapeutische Impfung erzeugt werden, sobald sie ihr Antigen in der Leber erkennen. Einer solchen Gefahr, die Effizienz der therapeutischen Impfung zu verringern, kann möglicherweise nicht durch eine Erhöhung der Immunogenität der therapeutischen Impfung begegnet werden, es könnten jedoch zusätzliche Maßnahmen erforderlich sein, um Effektor-T-Zellen lokal in der Leber in die Lage zu versetzen, die Virusreplikation zu kontrollieren und virusinfizierte Zellen zu eliminieren. In den letzten Jahren sind drei verschiedene Ansätze aufgetaucht, die das Potenzial haben, die Wirksamkeit therapeutischer Impfungen zu steigern.

Eine Kombination aus therapeutischer Impfung und Hemmung der koinhibitorischen Rezeptorsignalisierung in T-Zellen könnte eine Option sein, um die Wirksamkeit der Impfung zu erhöhen. Es wurde gezeigt, dass die Expression von PD1 in virusspezifischen T-Zellen während einer anhaltenden Infektion mit verschiedenen Viren erhöht ist und dass die Blockade von PD-1 die Effektorfunktion von HBV-spezifischen T-Zellen bei Patienten mit chronischer Hepatitis B oder bei Patienten mit chronischer Hepatitis B erhöht präklinische Modelle [99–103]. Die Anti-PD-1-Behandlung von Patienten mit chronischer Hepatitis B und hepatozellulärem Karzinom zeigte jedoch keinen Effekt der Checkpoint-Hemmung auf die Wiederherstellung der HBV-spezifischen Immunität und die daraus resultierende Verringerung der Virusreplikation [104]. Ungeachtet dieses Fehlens einer immunitätswiederherstellenden Wirkung der Anti-PD-1-Therapie kann die Kombination einer therapeutischen Impfung mit einer Checkpoint-Hemmung von Vorteil sein, um die lokale tolerogene Mikroumgebung der Leber zu überwinden, in der es hohe Expressionsniveaus von PD-L1 gibt beobachtet [33,105]. Derzeit untersucht eine klinische Studie das Potenzial eines Anti-PD-1-Antikörpers im Zusammenhang mit der therapeutischen Impfung bei Patienten mit chronischer Hepatitis B (Tabelle 1).

Eine starke Antigenexpression wurde als Schlüsselfaktor für die Verringerung der Wirksamkeit von Effektor-T-Zell-Antworten identifiziert [88,106] und es wurde vermutet, dass sie eine Rolle bei der Abschwächung der HBV-spezifischen Immunität während einer chronischen Infektion spielt [95,106,107]. Kürzlich haben wir gezeigt, dass die Reduzierung der HBV-Replikation und Genexpression durch einen siRNA- oder shRNA-Ansatz vor der therapeutischen Impfung in zwei verschiedenen Modellen einer persistierenden HBV-Infektion bei Mäusen die Wirksamkeit der therapeutischen Impfung steigerte, um HBV-exprimierende Hepatozyten zu eliminieren und eine Kontrolle zu erreichen persistierende Infektion [59]. Bemerkenswert ist, dass weder die Induktion neutralisierender Antikörper, die die zirkulierenden HBsAg-Spiegel senken, noch die siRNA/shRNA-vermittelte Unterdrückung der HBV-Genexpression allein die HBV-spezifische Immunität wiederherstellen konnten [59]. Dies bestärkt die Annahme, dass die lokale Hemmung der T-Zell-Effektorfunktion in der Leber eine zusätzliche Hürde für die durch therapeutische Impfung erzeugten T-Zellen darstellt, um die anhaltende Infektion unter Kontrolle zu bringen.

Obwohl die Leber für ihre tolerogene Funktion bekannt ist und die T-Zell-Effektorfunktionen einschränken kann, kann in der Leber eine starke Immunität gegen Krankheitserreger aufgebaut werden, was offenbar stark mit der Zusammensetzung der myeloischen Zellen in der Leber zusammenhängt [108]. Insbesondere der Ersatz tolerogener Lebermakrophagen (Kupffer-Zellen) durch proinflammatorische Monozyten korreliert mit der Induktion von Immunität in der Leber [109]. Kürzlich wurde eine bestimmte Population von Kupffer-Zellen identifiziert, die bei Stimulation durch IL-2 in der Lage ist, von Hepatozyten abgeleitete Antigene auf CD8-T-Zellen zu präsentieren und dadurch die HBV-spezifische Immunität gegen infizierte Hepatozyten zu erhöhen [110].

Wichtig ist, dass die Ansammlung entzündlicher Monozyten in der Leber als Folge einer TLR-induzierten Entzündung zu einer massiven Expansion von T-Zellen in der Leber in speziellen anatomischen Nischen führt, die als iMATEs (intrahepatische myeloische Zellaggregate, die mit der T-Zell-Expansion assoziiert sind) bezeichnet werden (111). Die in iMATEs expandierenden T-Zellen verfügen über ein starkes Effektorpotenzial und sind in der Lage, virusinfizierte Hepatozyten schnell zu eliminieren [111]. Ein solcher TLR-induzierter und durch myeloische Zellen vermittelter Anstieg der Effektor-T-Zellzahlen in der Leber löst auch die Eliminierung von Hepatozyten aus, die Transgene exprimieren, und führt zu Gedächtnisreaktionen [112]. Kürzlich haben wir therapeutische Impfung und iMATEinduktion in einem Modell einer persistierenden HBV-Infektion bei Mäusen kombiniert.

Die Kombination einer heterologen Prime-Boost-Impfung (HBV-Antigen-Prime-Impfung gefolgt von einer MVA-HBV-Boost-Impfung) mit der iMATE-Induktion führt zu einer erhöhten Anzahl HBV-spezifischer Effektor-T-Zellen in der Leber [113]. Darüber hinaus verbessert es auch die Wirksamkeit der therapeutischen Impfung, um HBV-exprimierende Hepatozyten aus der Leber zu eliminieren und persistierende Infektionen zu beseitigen [113]. Dies zeigt eine synergistische Aktivität der therapeutischen Impfung, gefolgt von einer lokalen Verstärkung der T-Zell-Immunität in der Leber (siehe Abbildung 2).

Eine hohe Anzahl HBV-exprimierender Hepatozyten schränkt die Wirksamkeit der heterologen Prime-Boost-Therapieimpfung ein [91]. Die Fähigkeit der Kombination einer therapeutischen Impfung mit der durch iMATE induzierten T-Zell-Expansion in der Leber, die Infektion zu kontrollieren und höhere Niveaus der HBV-Infektion als durch die therapeutische Impfung allein zu kontrollieren, bestärkt die Annahme weiter, dass eine therapeutische Impfung eine hohe Anzahl virusspezifischer Effektor-T erzeugt Zellen, vermutlich in sekundären Lymphgeweben und die lokale Ausbreitung von T-Zellen in der Leber, sind zwei separate Mechanismen, die synergetisch wirken, um die Wirksamkeit der therapeutischen Impfung gegen virusinfizierte Hepatozyten in der Leber zu erhöhen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass heterologe Prime-Boost-Impfstrategien synergistische Prinzipien nutzen, um die Wirksamkeit von Impfungen gegen chronische Virusinfektionen zu erhöhen. Möglichkeiten für eine weitere Steigerung der Wirksamkeit des Impfstoffs könnten in der Kombination einer lokalen Verstärkung der impfstoffinduzierten Immunantwort liegen, wie beispielsweise der oben erwähnten Stärkung der impfstoffinduzierten T-Zell-Immunität durch eine lokale Erhöhung der Stärke der T-Zell-Immunität in der Leber. Darüber hinaus könnte die Verbesserung der hepatischen Targeting- und Abgabestrategien für Moleküle, die die T-Zell-Immunität in der Leber stärken, weitere Vorteile für die Überwindung der Immuntoleranz bei chronischen Entzündungen bieten.

Autorenbeiträge:

Konzeptualisierung, PAK und UP; Schreiben – Originalentwurfsvorbereitung, PAK; Schreiben – Rezension und Bearbeitung, L.-RH, AK, DW und UP Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Finanzierung:

Diese Forschung wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) mit der Fördernummer 272983813-TRR179 gefördert.

Erklärung des Institutional Review Board:

Unzutreffend.

Einverständniserklärung:

Unzutreffend.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit:

Unzutreffend.

Interessenskonflikte:

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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