Interleukin-1 verbindet autoimmune und autoinflammatorische Pathophysiologie bei gemischter Psoriasis, Teil 2

3.1. Autoimmunprozesse bei Psoriasis. Autoimmun

Autoimmunprozesse bei Psoriasis. Die Autoimmunsignatur bei Psoriasis scheint durch lokale und systemische Th17-Muster gesteuert zu werden, die IL-17A, IL-22 und IFN- exprimieren [10] (Abbildung 3). Chronisch stimulierte dendritische Zellen unterstützen die Aktivierung und Differenzierung von läsionalen Th17-Zellen hauptsächlich durch die Sekretion von IL-23 [15].

Sowohl die HLA-Restriktion als auch die T-Zell-Peptidspezifität werden durch das T-Zell-Rezeptor-Repertoire bestimmt. Die Antigenstimulation löst die Aktivierung und klonale Expansion von T-Zellen aus. In Abwesenheit fremder Antigene deutet die klonale T-Zell-Expansion wahrscheinlich auf eine Autoimmunität bei entzündlichen Erkrankungen hin [16].

Psoriasis scheint durch lokal vorherrschende Antigene verursacht zu werden [17]. Am häufigsten werden Umweltfaktoren bewertet, darunter Stress, Rauchen, Drogen und Infektionen [18]. Aktivierte klonale T-Zellen lösen in Kombination mit lokal entzündlichen Leukozyten einen krankheitsentzündlichen Prozess aus. In den letzten Jahren wurden mutmaßliche Autoantigene wie Cathelicidin LL-37, melanozytäres ADAMTSL5, Lipidantigen PLA2G4D und Keratin 17 bei Psoriasis identifiziert [19–22].

Psoriasis ist eine immunvermittelte Hauterkrankung, die in gewissem Zusammenhang mit der Immunität steht.

1. Überreaktion des Immunsystems

Das Immunsystem von Patienten mit Psoriasis kann überreagieren, was zu einer abnormalen Sekretion von Zytokinen und einem Ungleichgewicht des Hautzellstoffwechsels führt, was zum Ausbruch der Krankheit führt. Dies deutet darauf hin, dass eine normale Regulierung des Immunsystems für die Gesundheit von Psoriasis-Patienten unerlässlich ist.

2. Verminderte Immunregulationsfunktion

Die immunregulatorische Funktion von Patienten mit Psoriasis nimmt im Allgemeinen ab, einschließlich der Abnahme der Anzahl und Aktivität von Immunzellen wie Gesamt-T-Zellen, CD4-plus-T-Zellen, CD8-plus-T-Zellen und NK-Zellen. Dies kann mit bestimmten Autoantikörpern, Immunkomplexen und anderen Faktoren im Serum des Patienten zusammenhängen.

3. Verbunden mit einer Entzündungsreaktion

Psoriasis tritt an der Hautoberfläche auf und die Läsion zeigt häufig entzündliche Reaktionen wie Erythem, Schuppen und Papeln. Daher steht es in engem Zusammenhang mit entzündungsbedingten Faktoren im Körper (wie IL-6, TNF- , IL-1 usw.). Die Auswirkungen des Immunsystems stehen möglicherweise in engem Zusammenhang mit der Entzündungsreaktion.

Im Allgemeinen ist die Immunität untrennbar mit dem Auftreten und der Entwicklung von Psoriasis verbunden. Der Schlüssel zur Behandlung von Psoriasis besteht darin, die Funktion des Immunsystems zu regulieren, die Entzündungsreaktion zu reduzieren und die weitere Ausbreitung der Krankheit zu verhindern. Es ist ersichtlich, dass wir die Immunität deutlich verbessern müssen, um Viren zu widerstehen. Cistanche kann die Immunität stärken. Cistanche hat auch antivirale und krebsbekämpfende Wirkungen, die die Kampffähigkeit des Immunsystems stärken und die Immunität des Körpers verbessern können.

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3.2. Übersprechen zwischen adaptiver und angeborener Immunität bei Psoriasis.

Komplexe Wechselwirkungen zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem bei Psoriasis führen zu einer antigenspezifischen Verschlimmerung der Entzündung bei Psoriasis. Die sich häufenden Indizienbeweise deuten darauf hin, dass bei Patienten mit stabiler und leichter Psoriasis die adaptive Immunität wahrscheinlich häufiger vorkommt, während die angeborene Immunität möglicherweise stärker zu aktiven und schweren Erkrankungen, systemischer Beteiligung und komorbiden Zuständen beiträgt [23] (Abbildung 3). Das gleichzeitige Vorliegen von Komorbiditäten wie Atherosklerose bei schwerer Psoriasis wurde als systemische Entzündungsreaktion auf die angeborene lokale Entzündung im betroffenen Gewebe interpretiert [24]. Die beteiligten Faktoren sind nicht Psoriasis-spezifisch, verstärken jedoch die gesamte Entzündungslast bei Patienten mit schwerer Psoriasis.

Die Studien, die sich mit dem Zusammenspiel zwischen IL-17- und IL-36--bedingter Entzündung befassen, könnten helfen zu verstehen, wie bestimmte Mediatoren das Psoriasis-Spektrum beeinflussen, indem sie die angeborene oder adaptive Immunität verschieben [25]. Alle IL-36-Isoformen (IL-36, und) sind Mitglieder der IL-1-Familie und werden in psoriatischer Haut exprimiert [26]. Sie binden an einen spezifischen Rezeptor (IL-1RL2) und lösen durch die Aktivierung von NF-κB die Transkription mehrerer Entzündungsmediatoren aus.

Die IL-36 scheint mit der klinischen Manifestation spezifischer Psoriasis-Phänotypen verbunden zu sein. Die Haut bei Psoriasis vulgaris unterscheidet sich erheblich von der bei pustulöser Psoriasis und repräsentiert die entgegengesetzten Enden des Psoriasis-Spektrums. Das Gleichgewicht zwischen IL-36 und IL-17 könnte entsprechend der Reaktion auf bestimmte Therapien zu unterschiedlichen klinischen Symptomen zwischen der Vulgaris- und der Pustulosa-Form beitragen [27].

Die IL-23/IL-17-Achse ist von entscheidender Bedeutung, da sie die angeborene Immunität (IL-23-produzierende myeloische Zellen) und die adaptive Immunität (Th17- und IL-17- umfasst. exprimierende CD8 plus T-Zellen). Das Verständnis von Psoriasis könnte helfen, Licht auf solche Zusammenhänge zu werfen.

3.3. Wie IL-1 und IL-8 an der Th1- und Th17-Aktivierung durch IL-12/23 teilnehmen.

Einige Zytokine, darunter IL-1, induzieren die IL-17-Freisetzung in menschlichen T-Lymphozyten. Ihre Fähigkeit, Th17-Zellen zu fördern, hängt nicht nur von der Induktion von IL-23, IL-6 und TGF- durch dendritische Zellen ab, sondern auch von der direkten oder indirekten Aktivierung des Inflammasoms und der Induktion von IL-1. .

IL-12 und IL-23 sind äußerst wichtig für die Induktion von Th1 bzw. Th17, und ihre durch Antigen-präsentierende Zellen vermittelte Produktion wird deutlich reguliert. Von der angeborenen Immunität abgeleitete Reize regulieren die IL-12- und IL-23-Produktion und beeinflussen den induzierten T-Lymphozyten-Phänotyp. IL23 fördert die IL-23R-Expression in myeloischen Zellen und induziert die proinflammatorische TNF- und IL-1-Zytokinproduktion. Darüber hinaus fördert IL-23 die Differenzierung von CD4 plus Vorläufern zum Th17-Effektor in Abwesenheit von IFN- und IL-4 [28].

IL-1 fördert das Wachstum und die Differenzierung von Lymphozyten. Die unterschiedliche Expression von IL1R1 in CD4-T-Lymphozyten-Subtypen verleiht unterschiedliche Effektorfunktionen.

Die Reaktion von Th17-Zellen auf IL-12 und die anhaltende Exposition gegenüber IL-23 fördern die Veränderung von Th17 zum Th1-Phänotyp [29], was auf den starken Umwelteinfluss hinweist [30]. Von Th17- abgeleitete Th1-Zellen werden als „nichtklassisches Th1“ bezeichnet und exprimieren CD161 und IL1R1 [31]. Die Kombination von IL-1 und IL-23 fördert die Produktion von T-Zellen mit dem Th17- und Th1-Phänotyp in CD4 plus CD161 plus und CD4 plus CD161--Zellfraktionen. Dies legt nahe, dass Th1-Zellen auf IL-1 reagieren und dass CD4 plus CD161 plus Klone in entzündetem Gewebe IFNgamma produzieren und IL1R1-mRNA exprimieren können [32].

IL-8 (CXCL8) ist an der Pathophysiologie der Psoriasis beteiligt und rekrutiert Neutrophile und andere entzündliche Leukozyten. IL-8 kommt in hohem Maße bei Plaque-Psoriasis und bis zu zehnfach bei pustulöser Psoriasis vor [25].

IL-36, das bei Plaque-Psoriasis stark exprimiert wird, wirkt auf Keratinozyten und myeloische dendritische Zellen [33] und ist ein starker Induktor der chemotaktischen Zytokine CXCL1 und IL-8 des Neutrophilen. Infiltrierende Neutrophile spielen eine grundlegende Rolle in der Psoriasis-Plaque und verstärken die IL-36-vermittelte autoinflammatorische Schleife bei Psoriasis [13].

4. Assoziation von Inflammasomen mit angeborener und adaptiver Immunität

Inflammasome sind dreiteilige Komplexe, die einen zytoplasmatischen Sensor, einen als ASC bekannten Adapter und Procaspase1 umfassen. Inflammasome werden durch ihren zytoplasmatischen Sensor definiert, der AIM2, Pyrin, NLRP1, NLRP3 und NLRC4 umfasst und zur Familie der NOD2--ähnlichen Rezeptoren gehört. Die Vielfalt und Spezifität der Sensoren ermöglicht es Inflammasomen, auf eine Vielzahl von extrinsischen (mikrobielle Moleküle) oder intrinsischen (Gefahrensignale) Reizen zu reagieren.

Das NLRP3-Inflammasom ist das prototypische und am besten charakterisierte Inflammasom, und seine Aktivierung wurde sequenziert [34]. Ein erstes Signal, das Priming, das von mikrobiellen Molekülen wie Lipopolysaccharid bereitgestellt wird, induziert die NLRP3- und Pro-IL1-Expression auf NF-κB-abhängige Weise. Mikrobielle Moleküle wie Toxine oder Gefahrensignale wie Mononatriumurat liefern das zweite Signal und lösen die Multimerisierung zur Bildung eines Inflammasoms aus (Abbildung 4).

Das NLRP3 setzt sich zu ASCs zusammen, was zur Caspase-1-Aktivierung führt, die die proteolytische Reifung von IL-1 und IL-18 sowie die Spaltung von Gasdermin D induziert. Die nächste Porenbildung von Gasdermin D in der Zellmembran induziert Pyroptose, einen schnellen proinflammatorischen Zelltod [35]. Pyroptose, die mit der Freisetzung von IL-1, IL-18 und Alarminen verbunden ist, trägt zur Ausbreitung von Gefahrensignalen über die beschädigte oder infizierte Zelle hinaus bei und rekrutiert mono- und polymorphkernige Phagozyten (Abbildung 3). Aus dem Inflammasom können oligomere Partikel freigesetzt werden, um die Entzündungsreaktion nach der Phagozytose durch umgebende Makrophagen weiter zu verstärken.

In intakten Phagozyten kann die IL-1-Sekretion unabhängig von der Pyroptose erfolgen. Autophagie reguliert die vom Inflammasom verarbeiteten Zytokine, die IL-17 induzieren. Autophagie überschneidet sich in verschiedenen Stadien mit der Inflammasom-abhängigen Erzeugung von IL-1 und IL-18. Autophagosomen können endogene Inflammasom-aktivierende Reize entfernen, darunter auch mitochondriale DNA, ROS, beschädigte Lysosomen, Pro-IL-1 und Inflammasom-Komponenten. Autophagie hemmt die IL-23-Sekretion aufgrund ihrer Auswirkungen auf IL-1 [36].

Abbildung 3: Schematische Darstellung der Inflammasom-Signalmechanismen bei gemischten entzündlichen Erkrankungen. Entzündungserreger und Krankheitserreger lösen den kanonischen Inflammasomweg aus. PAMPs und DAMPs werden von spezifischen angeborenen Immunsensoren erkannt, was zu Oligomerisierung und Inflammasom-Assemblierung führt. Die therapeutischen Ziele bei autoinflammatorischen Erkrankungen sind folgende: Signal-1-Inflammasom-Aktivierung: Oberflächenmustererkennungsrezeptoren wie Toll-like-Rezeptoren (TLR) und pathogenassoziierte molekulare Muster stimulieren die Produktion von Molekülen wie NF-κB und aktivieren die Inflammasom-Assemblierung durch nachgeschaltete immunologische Prozesse ; Signal-2-Inflammasom-Aktivierung: Kristalle in Gicht, Hitzeschockproteinen und geschädigtem Gewebe wie bei Verbrennungen, einem weiteren pathogenen und schadensassoziierten molekularen Muster, aktivieren die Inflammasom-Assemblierung durch die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und nachgeschaltete immunologische Prozesse. Bestimmte Mediatoren beeinflussen das Spektrum der Psoriasis und verlagern sich auf angeborene oder adaptive Immunprozesse.

Das Zusammenspiel zwischen IL-17- und IL-36-bedingter Entzündung scheint an der angeboren-adaptiven Immunbalance beteiligt zu sein. Durch Inflammasom induzierte hyperaktive dendritische Zellen (DC) lösen verstärkte T-Zell-Reaktionen aus, wobei die Antigen- und Autoantigen-Präsentation erhalten bleibt und T-Helferzell-Reaktionen durch IL-1-, IL-18- und IL{6}}-Sekretion kontextualisiert werden. Diese Zytokine lösen Th1/Th17-Reaktionen aus. IL-18 verstärkt die IFN-Produktion durch Th1-Zellen und verstärkt die Th1-Differenzierung, während IL-1 die Th17-Polarisierung und IL-17-Sekretion fördert, was eine gemischte autoinflammatorische-autoimmune Pathologie verursacht.

Das Bild zeigt die potenziellen Stellen für eine antikörperbasierte therapeutische Intervention (ABTI). ASC: Apoptose-assoziiertes Speck-Protein; ER: Endoplasmatisches Retikulum; IFNAR: Interferon-assoziierter Rezeptor; IFN: Interferon; IL-1: interleukin1; IL-1 R: IL-1-Rezeptor; IL-1Ra: IL-1-Rezeptorantagonist; IL-6: Interleukin 6; IL-6R: IL-6-Rezeptor; IL-18: Interleukin-18; JAK: Janus-Kinase; NLRP3: NOD-ähnlicher Rezeptor P3; ROS: reaktive Sauerstoffspezies; TLR: Toll-like-Rezeptor; TNF: Tumornekrosefaktor; TNF-R: TNF-Rezeptor; ASC: Apoptose-assoziiertes fleckenartiges Protein, das eine CARD enthält; CARD: Caspase-Rekrutierungsdomäne; DAMP: schadensassoziiertes molekulares Muster; LPS: Lipopolysaccharid; NLR: NOD-ähnlicher Rezeptor; NOD: Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne; PAMP: Pathogen-assoziiertes molekulares Muster; PYD: Pyrin-Domäne; MMC: multimolekularer Komplex; HMGB1: Gruppenfeld 1 mit hoher Mobilität; TCR: T-Zell-Rezeptor.

Die Beteiligung an einer Vielzahl pathophysiologischer Erkrankungen macht Inflammasomen zu interessanten Antikörper-basierten therapeutischen Interventionszielen (Abbildung 3). Aus pathogenetischer Sicht sind sie durch eine chronische Aktivierung des Immunsystems gekennzeichnet, die bei genetisch prädisponierten Personen zu Gewebeentzündungen führt. Schadensspezifische Effektoren sind jedoch unterschiedlich. Bei autoinflammatorischen Erkrankungen verursacht das angeborene Immunsystem direkt Gewebeentzündungen, während bei Autoimmunerkrankungen das angeborene Immunsystem das adaptive Immunsystem aktiviert, das letztendlich für den Entzündungsprozess verantwortlich ist [37].

Einige Krankheiten haben eine gemischte autoimmun-autoinflammatorische Wurzel [38]. Eine Inflammasom-Dysregulation ist mit autoinflammatorischen und Autoimmunerkrankungen wie familiärem Mittelmeerfieber, rheumatoider Arthritis, Psoriasis und systemischem Lupus erythematodes verbunden [4, 39]. Einige immuninflammatorische Erkrankungen können auf eine variable Ausprägung der pathogenetischen autoinflammatorischen und autoimmunen Faktoren zurückzuführen sein [40].

Als Erklärungsversuch stellte Polly Matzinger die Gefahrensignaltheorie vor. Dies legt nahe, dass das Immunsystem nicht so sehr zwischen endogenen und exogenen Signalen unterscheidet, sondern die Reaktionen auf Gefahrensignale verstärkt, unabhängig davon, ob es sich um exogene pathogene Bakterien oder endogen geschädigte Gewebe handelt [41]. Allerdings erklärt das Gefahrenmodell die außerordentliche Spezifität adaptiver Immunantworten bei Autoimmunerkrankungen nicht ausreichend. Jüngste Fortschritte in genetischen und molekularen Studien ermöglichen die Annäherung an eine einheitliche Klassifizierung aller immunologischen Erkrankungen in einem theoretischen Rahmen. Psoriasis, Morbus Bechterew, Behcet-Syndrom, Uveitis und andere Krankheiten zeigen ein gemischtes Muster.

Durch Inflammasom hyperaktivierte dendritische Zellen lösen verstärkte T-Zell-Reaktionen aus. Sie bewahren ihre Antigen-präsentierende Funktion und kontextualisieren T-Helferzell-Antworten durch IL-1- und IL-18-Sekretion. Diese Zytokine steuern insbesondere Th1/Th17-Reaktionen. Das IL-18 verstärkt die IFN-Produktion durch Th1-Zellen, während IL-1 die Th17-Polarisierung und die IL-17-Sekretion fördert [42] (Abbildung 3).

Inflammasomabhängige IL-1 -gesteuerte Th17-Reaktionen sind für die Abwehr des Wirts gegen Infektionen durch Pilze wie Candida albicans von wesentlicher Bedeutung. Die C-Typ-Lektine Dectin-1 sind an den Abwehrmechanismen des Wirts gegen Pilzinfektionen beteiligt und steuern entzündliche und adaptive Immunreaktionen. Dectin-1 ist ein Typ-C-Lectinrezeptor, der -Glucane erkennt [43]. Dies führt zu einer Syk-abhängigen NF-κB-Aktivierung und der NLRP3-Inflammasom-Assemblierung, während Th17-Reaktionen einen Immunschutz gegen den Erreger bewirken [44]. Bemerkenswerterweise löst die Dectin-1-Signalisierung auch die IL-1-Produktion durch ein nichtkanonisches Caspase-8-Inflammasom aus [45].

Die unterschiedlichen Rollen von IL-1 und IL-18 beim Aufbau der adaptiven Immunität haben den Inflammasomen als Adjuvantien für Impfstoffe große Aufmerksamkeit geschenkt. Die Th1-vermittelten humoralen Reaktionen, die zytotoxische T-Zell-/Th1/Th17-Immunität und das Immungedächtnis können mithilfe von Inflammasom-aktivierenden Liganden manipuliert werden [46]. Typ-I-Interferone hemmen die Pro-IL-1-Synthese, fördern die IL-18-Reifung und könnten in Kombination mit der Aktivierung von Inflammasomen bei der Modellierung schützender Th1-Reaktionen helfen [47]. Das Impfstoffadjuvans Chitosan ist ein kationisches Polysaccharid, das die IFN-Produktion vom Typ I, die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms und intensive Th1-Reaktionen induziert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle von Inflammasomen bei der pathologischen und schützenden Immunität besser zu verstehen.

Apoptose und Pyroptose sind zwei gut untersuchte Zelltodmuster, von denen traditionell angenommen wird, dass sie nichts miteinander zu tun haben. Neue Erkenntnisse zeigen, dass sie als konvergierende Signalwege eng miteinander verknüpft sind und denselben Zelltodeffektor, das porenbildende Protein Gasdermin D, aktivieren [48].

Unter Pyroptose versteht man den entzündlichen Zelltod, der durch den intrazellulären Nachweis von Schädigungszeichen oder Krankheitserregern ausgelöst wird [49]. Pyroptotische Zellen zeigen Schwellungen, fragmentiertes genetisches Material, Membranporenbildung, Plasmamembranruptur und Freisetzung von Entzündungsmediatoren und zytoplasmatischem Inhalt in den extrazellulären Raum [50]. Lipopolysaccharid, ein Kennzeichen der Zellwand gramnegativer Bakterien, ist ein prototypischer Auslöser der Pyroptose von Immunzellen. Pyroptose beginnt mit dem angeborenen TLR4-Aktivierungsschritt. Dies induziert die Aktivierung und Translokation von NF-κB in den Zellkern, um die Gentranskription für die Vorläufer pro-IL-1, pro-IL-18 und Procaspasen sowie die Transkription intrazellulärer Nod-like-Rezeptoren zu steigern. Bei psoriatischen Läsionen scheint die Hochregulierung von Dectin-1 unter der Kontrolle von Psoriasis-assoziierten Zytokinen zu stehen, während seine Rolle in der Biologie von Hautentzündungen und -infektionen untersucht werden soll [51].

Das zweite Signal induziert die Oligomerisierung intrazellulärer Komplexe, sogenannte Inflammasomen [52], die die Reifung von Pro-IL-1 und Procaspase-1 in ihre aktiven Formen erleichtern. Während IL-1 freigesetzt wird und einen proinflammatorischen Zustand induziert, baut Caspase-1 das zytoplasmatische Gasdermin D ab, bildet Poren in der Membran und löst durch das Austreten zytoplasmatischer Komponenten den Zelltod aus.

Autophagie ist ein selbstabbauender Prozess, der erforderlich ist, um die Zellhomöostase wiederherzustellen, wenn bedrohliche Faktoren entdeckt werden [53]. Dieser allgegenwärtige lysosomale Abbaumechanismus entfernt beschädigte Proteine ​​und Organellen, trägt zur Antigenpräsentation auf der Zelloberfläche bei, schützt vor Genominstabilität und verhindert Gewebeschäden. Autophagie ist von physiologischer Bedeutung und hilft bei der Abwehr schädlichen Stresses, während sie bei übermäßigem Stress oder Defekt zu Pathologien führt [54].

Als wesentlicher homöostatischer Mechanismus wird die Autophagie als Reaktion auf umweltbedingte und pharmakologische Auslöser hochreguliert. Es spielt eine sehr wichtige Rolle bei Krebs, Neurodegeneration, Diabetes sowie Leber- und Autoimmunerkrankungen. An der Stressreaktion wirken auch molekulare Elemente mit, die zu dieser Art von Zelltod führen.

Im Immunsystem dient die Autophagie als Quelle von Peptiden für die Antigenpräsentation [55], stellt einen Mechanismus für die Absorption und den Abbau intrazellulärer Krankheitserreger bereit und ist ein wichtiger Regulator entzündlicher Zytokine. Es ist auch an der Regulierung der Inflammasom-Aktivierung und der Entfernung von Inflammasom-Komponenten und endogenen Aktivatoren beteiligt [56] und spielt eine Rolle bei der Bestimmung des IL-1-Schicksals in Autophagosomen. Aktuelle Erkenntnisse legen nahe, dass Autophagie ein entscheidender Regulator der Inflammasomaktivierung und der Freisetzung von Zytokinen der IL-1-Familie ist [57].

5. Inflammasom-induziertes IL-1 fördert IL-17-vermittelte Reaktionen

Ein Inflammasom ist ein Multiproteinkomplex, der zur Abwehr von Krankheitserregern und zur Reparatur bei entzündlichen Prozessen beiträgt und bei abnormalen chronischen Erkrankungen entzündliche Erkrankungen hervorruft. Der Zusammenbau von Inflammasomen löst die Aktivierung von Caspasen aus, wodurch entzündliche Zytokine, einschließlich der IL-1-Aktivierung, ausgelöst werden.

Die Entdeckung von IL-17 und IL-17-sekretierenden T-Zellen hat unser Verständnis der Rolle der T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen und anderen entzündlichen Erkrankungen verbessert. Die Th1-Zellen galten zunächst als wichtige pathogene T-Zellen bei vielen Autoimmunerkrankungen. Mäuse mit einem Mangel an IFN- oder IL-12-Signalen hatten jedoch verstärkte Symptome bei bestimmten Autoimmunerkrankungen [58].

Mit Inflammasom-Hyperaktivität assoziierte dendritische Zellen steigern die T-Lymphozyten-Aktivität (Th1/Th17) durch erhöhte IL-1-, IL-18- und IL-23-Freisetzung. IL-18 verstärkt die IFN-Produktion von Th1-Zellen und verbessert die Th1-Differenzierung, während IL-1 die Th17-Polarisierung und die IL{11}}-Freisetzung fördert und so ein pathologisches autoinflammatorisches und autoimmunes Profil auslöst.

Darüber hinaus können IL-1 und IL-23 (Abbildung 4) die Differenzierung menschlicher Th1/Th17-Zellen induzieren und aktivieren. IL-1 kann Zellen des angeborenen Immunsystems dazu veranlassen, IL-6 zu produzieren, was die Differenzierung naiver T-Zellen zu Th17 stimuliert [59].

6. Schlussfolgerungen

Aus pathogener Sicht ist den meisten Autoinflammations- und Autoimmunerkrankungen eine chronisch fehlerhafte Aktivierung des Immunsystems gemeinsam, die bei genetisch prädisponierten Personen zu Gewebeentzündungen und -schäden unterschiedlichen Ausmaßes führt. IL-1 hat sich zu einer komplexen, vielschichtigen Familie von Zytokinen mit komplexen Regulierungsmechanismen und vielfältigen Funktionen für Gesundheit und Krankheit entwickelt.

IL-1 und Inflammasom sind stark mit adaptiven und Autoimmunerkrankungen verbunden. Die Rolle der Inflammasom-assoziierten IL-1-Zytokinfamilie bei der Gestaltung adaptiver Immunantworten ist mittlerweile gut belegt, was die Differenzierung von Th17-Zellen und die Förderung der Effektorfunktionen von Th1-Zellen und CD8-T-Zellen betrifft. Darüber hinaus löst die Zelllyse die Aktivierung des Inflammasoms aus, wodurch zusätzliche DAMPs und Selbstantigene freigesetzt werden, wodurch Autoinflammation und Autoimmunität verknüpft werden. Der Beitrag von IL-1 und assoziierten Molekülen zur Inflammasom-Regulation muss erforscht werden, um unser Verständnis entzündlicher Erkrankungen zu verbessern.

Die Bedeutung der IL1--bezogenen Zytokine geht über die klassische Immunpathologie hinaus und stellt eine entscheidende Brücke zum Verständnis gemischter Erkrankungen dar.

Neue therapeutische Interventionsstrategien können erwartet werden, wenn wir unser Verständnis von entzündlichen Erkrankungen und den molekularen Signalwegen der Autoinflammation, Autoimmunität und der Regulierung der Immunhomöostase vertiefen.

Datenverfügbarkeit

Die Daten, die diese Überprüfung stützen, stammen aus zuvor veröffentlichten Studien, die zitiert wurden.

Interessenskonflikte

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte.

Autorenbeiträge

Rodolfo Kölliker Frers und Tamara Kobiec teilten sich die Autorenschaft.

Danksagungen

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse von CONICET (PIP 0779 2016–2022), der Universidad de Buenos Aires (UBACyT 2017–2022) und FONCyT (PICD 0031 2016-2022), Argentinien, unterstützt.

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