Inaktivierter Vollvirus-Impfstoff löst bei Nierentransplantationspatienten eine geringe Reaktion auf eine SARS-CoV-2-Infektion aus: Ergebnisse der prospektiven Phase-4-Studie

ABSTRAKT

1. Hintergrund

Gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 mRNA-Impfstoffe lösen bei Empfängern solider Organtransplantate geringere humorale Reaktionen aus. Dies ist die erste prospektive Studie, die die Wirkung eines inaktivierten Ganzvirus-Impfstoffs bei Nierentransplantatempfängern untersucht.

2. Methoden

Prospective, single-center, phase 4, interventional study. Kidney transplant recipients aged 30–69 y with >30 Tage nach der Transplantation erhielten im Abstand von 28 Tagen zwei intramuskuläre Dosen von 3 µg CoronaVac und werden 6 Monate lang beobachtet. Primäre Ergebnisse: (1) Reaktogenität nach der ersten Dosis; (2) Antikörperreaktionen 28 Tage nach jeder Dosis; und (3) Inzidenz/Schweregrad der bestätigten Coronavirus-Erkrankung 2019 (COVID-19) und 28-d-Letalitätsrate. Für diese Analyse wurde die klinische Wirksamkeit für 3 Monate bewertet, beginnend 15 Tage nach der zweiten Dosis, und mit einem Zeitraum von 3- Monaten vor der Impfung verglichen.

3. Ergebnisse

Von den 3371 Personen, die die erste Dosis erhielten, erfüllten 99 Prozent den Impfplan. Leichte/lokale Nebenwirkungen wurden von 33 Prozent der Patienten gemeldet. In der Immunogenitätskohorte (n=942) stieg der Anteil der Patienten mit IgG-Antikörpern gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 von 15,2 Prozent nach der ersten Dosis auf 43 Prozent nach der zweiten Dosis. Ein Anstieg der Antikörperwerte nach der zweiten Dosis war mit einem höheren Anteil an Patienten mit nachgewiesenen neutralisierenden Antikörpern verbunden. Es wurde ein signifikanter Rückgang der Inzidenz von COVID-19 beobachtet (6,4 Prozent gegenüber 4,2 Prozent; P < 0.0001), obwohl die 28-d-Letalitätsrate unverändert blieb (25 Prozent gegenüber 22). Prozent ; P=0.534). Bei 45 Patienten aus der Immunogenitätskohorte, die COVID-19 entwickelten, ereigneten sich alle 6 Todesfälle bei denen ohne Antikörperreaktion (n=22; 49 Prozent).

4. Schlussfolgerung

Der CoronaVac-Impfstoff war mit einer geringen Reaktogenität und Immunogenität, aber einer verringerten Inzidenz von COVID{0} bei Nierentransplantatempfängern verbunden. Die fehlende Verringerung der Letalitätsraten hängt möglicherweise mit dem geringen Prozentsatz der Patienten zusammen, die nach der zweiten Dosis humorale Reaktionen entwickeln.

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EINFÜHRUNG

Mass vaccination campaigns are expected to change the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic's impact on society, an unprecedented situation that has already led to the death of >4 million people on all continents by July 2021.1 Vaccines from several platforms have been developed in record time, among them is CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), an inactivated whole-virion vaccine approved by the World Health Organization for emergency use that has already had >750 million doses distributed in >40 countries and that will now also be distributed through the COVID-19 vaccines global access initiative, especially to low-income countries.2,3 In addition, a real-life study involving >10 Millionen Chilenen4,5 zeigten eine Wirksamkeit von 65,9 Prozent bei der Vorbeugung von COVID-19 in der Allgemeinbevölkerung und bestätigten damit die früheren Ergebnisse klinischer Studien.6,7

Empfänger von Nierentransplantaten stellen eine besonders gefährdete Untergruppe von Personen dar. Die Häufung von Komorbiditäten und der kontinuierliche und unvermeidbare Zustand der pharmakologischen Immunsuppression führen zu einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer Formen von COVID-19.8,9 Darüber hinaus berichten bisher verfügbare Daten, dass nur 34 bis 48 Prozent der Patienten entwickeln eine Antikörperreaktion 4 Wochen nach dem traditionellen 2-Dosisschema von mRNA- oder viralen Vektorimpfstoffen.10-13

Die bereits veröffentlichten Studien untersuchten kleine Gruppen von Patienten, die im Rahmen eines lokalen Impfprogramms geimpft wurden, und verwendeten verschiedene Tests zum Nachweis von Antikörpern gegen das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). einen kurzen Beobachtungszeitraum (maximal 4 Wochen nach der zweiten Dosis) und untersuchten Impfdurchbruchinfektionen nicht systematisch. In dieser Interventionsstudie, an der eine große Kohorte von Patienten teilnahm, berichten wir über Daten zur Reaktogenität, Immunogenität und klinischen Wirksamkeit über einen Zeitraum von 3- Monaten nach dem vollständigen Impfplan mit 2- Dosen. Darüber hinaus analysierten wir die klinische Wirksamkeit des Impfstoffs, indem wir die COVID{7}-Inzidenz und die Ergebnisse vollständig geimpfter Nierentransplantatempfänger mit einer Kontrollgruppe ungeimpfter Personen verglichen.

PATIENTEN UND METHODEN

1. Studiendesign

Hierbei handelt es sich um eine laufende prospektive, monozentrische, interventionelle Phase-4-Studie zur Bewertung der Reaktogenität, Immunogenität und klinischen Wirksamkeit eines inaktivierten Ganzvirion-Impfstoffs zur Vorbeugung einer SARS-CoV-2-Infektion und der damit verbundenen Mortalität bei Nierentransplantatempfängern . Alle Patienten werden nach der Verabreichung der letzten Impfstoffdosis 6 Monate lang beobachtet. Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission genehmigt und alle eingeschlossenen Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Studie wurde im Einklang mit der Deklaration von Helsinki und der Guten Klinischen Praxis durchgeführt und ist bei ClinicalTrials registriert. Regierung (NCT04801667).

2. Inclusion Criteria Kidney transplant recipients aged 30–69 y, with >Eingeschrieben werden konnten Personen, die mindestens 30 Tage nach der Transplantation lebten, im Umkreis von 200 km vom Transplantationszentrum lebten und an allen Studienverfahren teilnehmen konnten.

3. Ausschlusskriterien

Patienten mit einer zuvor bestätigten SARS-CoV-2-Infektion, Patienten, die zuvor in den letzten 4 Wochen einen Impfstoff gegen SARS-CoV-2 oder einen anderen Impfstoff erhalten hatten, wurden ausgeschlossen. Auch Personen, die in den letzten 4 Wochen Blutprodukte oder intravenöse Globuline erhalten haben, Personen mit Vorgeschichte von Angioödemen oder anaphylaktischen Reaktionen auf Impfstoffe, schwangere Frauen, die sich derzeit in Behandlung wegen Neoplasie befinden, mit einer Koagulopathie in der Krankengeschichte und unkontrollierten psychiatrischen Erkrankungen waren nicht förderfähig.

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4. Studienverfahren

Den Teilnehmern wurde die Standarddosis des inaktivierten Ganzvirion-CoronaVac-Impfstoffs (3 µg, jede Dosis, intramuskuläre Verabreichung) in Standarddosis verabreicht. Die Impfung fand im Transplantationszentrum an 4 Wochenenden statt (erste Dosis am 20., 21., 27. und 28. März 2021; zweite Dosis am 17., 18., 24. und 25. April 2021) mit ca. 800–900 Terminen pro Jahr Tag.14

Die Patienten wurden angewiesen, jederzeit nach der Impfung das Teleassistenzzentrum aufzusuchen, das seit Beginn der Pandemie in Betrieb war15, wenn Symptome auftreten. Eine spezielle Gruppe verfolgte diejenigen mit bestätigter Diagnose und wurde bei Bedarf zur COVID{2}}-Behandlung an örtliche Krankenhäuser überwiesen. Bestätigtes COVID-19 wurde als grippeähnliche Symptome in Kombination mit einem positiven Nukleinsäureamplifikations- oder Antigentest während der symptomatischen Phase definiert. Für diese Analyse war der letzte Nachuntersuchungstermin der 22. August 2021 (28 Tage nach dem letzten Patienten mit bestätigtem COVID-19).

5. Reaktogenität

Daten zur Reaktogenität wurden von allen Patienten, die die erste Dosis des CoronaVac-Impfstoffs erhielten, mithilfe eines vorab festgelegten Fragebogens erhoben, der am Tag der Verabreichung der zweiten Dosis (Studienbesuch D1) angewendet wurde.

6. Immunogenität

Blood samples were collected from all patients before the first dose (D0) to assess IgG against the SARS-CoV-2 nucleoprotein using the Abbott SARS-CoV-2 IgG assay as a screening test. In a subset of patients labeled as immunogenicity cohort additional samples were collected before the second dose (D1) and at least 28 d after the second dose (D2). This minimum sample size of the immunogenicity cohort (n = 726) was calculated based on the age distribution and seroconversion rate (71%) observed in the phase 3 trial conducted in healthcare professionals,7 with a 95% confidence interval (CI) and an absolute error of 10%. Patients with a positive IgG anti-SARS-CoV-2 at D0 were not eligible for this analysis. IgG antibodies to the receptor binding domain of the S1 subunit of the spike protein of SARS-CoV-2 were assessed at D1 and D2 study visits using the AdviseDx SARS-CoV-2 IgG II assay (Abbot Laboratories, IL). Values >50 willkürliche Einheiten (AUs)/ml wurden als positiv angesehen.16

7. Explorative Analyse der Neutralisierungsaktivität

In einer Untergruppe von Patienten der Immunogenitätskohorte untersuchten wir den Zusammenhang zwischen dem IgG-Wert und dem Nachweis neutralisierender Anti-SARS-CoV-2-Antikörper (größer oder gleich 30 Prozent Signalhemmung unter Verwendung der Klasse SARSCoV{{4). }} Neutralization Antibody Detection Kit – GenScript Laboratories).17 Der Anteil der Patienten mit nachgewiesenen neutralisierenden Anti-SARS-CoV-2-Antikörpern wurde in 2 Gruppen analysiert, wobei die erste Gruppe keine Veränderungen zeigte (n=15) und die zweite Gruppe mit den höchsten Veränderungen (n -) der IgG-Werte, gemessen nach der ersten und nach der zweiten Impfdosis.

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8. Klinische Wirksamkeitsanalyse

Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde bewertet, indem die Inzidenz von COVID-19 pro 1000 Risikopatienten 3 Monate vor der Studie (ungeimpfte Kontrollgruppe) mit der während der folgenden 3 Monate beobachteten Inzidenz verglichen wurde, beginnend 15 Tage nach der zweiten Dosis. unter Verwendung einer unterbrochenen Zeitreihenanalyse.18 In beide Zeiträume wurden nur Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 28 Tagen seit der Diagnose einbezogen.

Bei der ungeimpften Kontrollgruppe handelte es sich bei den Risikopersonen ausschließlich um ungeimpfte Nierentransplantatempfänger im Alter zwischen 30 und 69 Jahren, die am 20. Dezember 2020 im Transplantationszentrumsstaat lebten, lebten und über funktionierende Transplantate verfügten. Personen mit symptomatischem SARS-CoV{{5 }} Infektionen, die zwischen dem 20. Dezember 2020 und dem 19. März 2021 durch Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion oder Antigentest bestätigt wurden, wurden als COVID-19-Fälle berücksichtigt. Bei den vollständig geimpften Personen handelte es sich bei den gefährdeten Personen ausschließlich um vollständig geimpfte Personen, die am Leben waren, mit funktionierenden Transplantaten und ohne bestätigtes COVID-19 bis zum 10. Mai 2021 (15 Tage nach der Verabreichung der zweiten Impfdosis). Personen mit symptomatischer SARS-CoV-2-Infektion, die nach dem 10. Mai 2021 und bis zum 24. Juli 2021 durch Reverse-Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion oder Antigentest bestätigt wurde, wurden als COVID-19-Fälle erfasst.

Die Zahl der neuen Nierentransplantationen, abzüglich der Verluste bei der Nachbeobachtung und der Todesfälle aus anderen Gründen, in jeder Woche in beiden Zeiträumen, wurde nicht in die Analyse einbezogen, da die Nettozahl, die zum Nenner addiert würde, recht gering wäre Es ist unwahrscheinlich, dass dies die Beurteilung der Inzidenzraten beeinträchtigt.

9. Klinische Ergebnisse

Die primären Ergebnisse waren die Inzidenz von bestätigtem COVID-19/1000 gefährdeten Personen, die Notwendigkeit von Krankenhausaufenthalten und mechanischer Beatmung sowie 28-d-Letalitätsraten mindestens 15 Tage nach der zweiten Impfdosis. Sekundäre Ergebnisse waren die Inzidenz von COVID-19, Krankenhausaufenthalte, mechanische Beatmung und 28-d Letalitätsraten nach der ersten Dosis,<15 d, and >15 nach der zweiten Dosis.

10. Statistische Analyse

Kategoriale Variablen wurden als Häufigkeiten und Prozentsätze angegeben. Kontinuierliche Variablen wurden als Median- und Interquartilbereiche (IQRs) dargestellt. Mithilfe einer multivariablen binären logistischen Regression wurden klinische Variablen identifiziert, die unabhängig mit der Serokonversion nach der zweiten Dosis CoronaVac und der {{0}}d-Mortalität assoziiert sind. Variablen mit P < 0.1{{10}} oder nach Ermessen des Forschers in der univariablen Analyse wurden mithilfe eines rückwärtsbedingten Auswahlverfahrens in das multivariable Modell einbezogen. Die Ergebnisse wurden als Odds Ratios (ORs) mit ihrem 95-Prozent-KI ausgedrückt. Die Wirksamkeit wurde durch den Vergleich der COVID-19-Inzidenzraten vor und nach der Impfung mithilfe der unterbrochenen Zeitreihenanalyse ermittelt. Der interessierende Eingriff wurde auf 15 Tage nach der zweiten Dosis CoronaVac festgelegt. Unterschiede oder Effekte wurden mit einem P < 0,05 als signifikant angesehen. Die statistische Analyse wurde mit dem SPSS-Programm v. 22.0 (SPSS Inc, Chicago, IL) und dem GraphPad Prism-Programm v.9.2.0 (Prisma Inc, CA) durchgeführt.

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DISKUSSION

In dieser prospektiven, nicht randomisierten und monozentrischen Phase-4-Studie mit 3.371 Empfängern von Nierentransplantaten war die Verabreichung eines 2-Dosierungsschemas des CoronaVac-Impfstoffs mit einer geringen Reaktogenität und einem Anstieg der Serokonversionsrate von 15 Prozent nach der Impfung verbunden erste Dosis auf 43 Prozent nach der zweiten Dosis.

Die beobachtete geringe Antikörperreaktion steht im Einklang mit bereits veröffentlichten Daten zu mRNA- und Adenovirus-Vektorimpfstoffen, die eine Serokonversion zwischen 3 Prozent und 59 Prozent berichten, abhängig von den Merkmalen der Studienpopulation und dem Zeitpunkt der Bewertung.10,19 In Übereinstimmung mit diesen Informationen, a Eine sächsische Studie mit über 3100 Teilnehmern aus der Allgemeinbevölkerung, Hämodialyse- und Transplantationspatienten ergab, dass nicht nur die humorale Reaktion, sondern auch die Häufigkeit von SARS-CoV-2-reaktiven CD4-plus-T-Helferzellen, die Th1-Zytokine produzieren, bei Transplantatempfängern deutlich reduziert ist. 20, was die Hypothese bestärkt, dass ein großer Teil dieser Personen auch nach der Impfung anfällig für Infektionen bleibt.

Ähnlich wie in der Phase-3-Studie mit 9.823 mit CoronaVac geimpften Mitarbeitern des Gesundheitswesens7 war das höhere Alter der Hauptfaktor für die mangelnde Impfreaktion, wobei die Wahrscheinlichkeit einer Serokonversion mit jedem weiteren Jahr um 4 Prozent sank. Ein verstorbener Transplantatempfänger war ebenfalls ein Risikofaktor, der unabhängig mit einer mangelnden Reaktion verbunden war, und es ist plausibel zu spekulieren, dass diese Variable einen indirekten Marker für die Gebrechlichkeit des Empfängers darstellt, einschließlich höherem Alter, höherer Komorbiditäten und längerer Dialysedauer. 21 Im Gegensatz zu zuvor beschriebenen11,12 war die immunsuppressive Therapie nicht mit einer Serokonversion verbunden. Die meisten unserer Patienten erhielten jedoch eine dreifache Immunsuppression mit einem Calcineurin-Inhibitor, Steroiden und einem Antimetaboliten, was weitere vergleichende Analysen einschränkte.

Es gab eine signifikante Verringerung der Inzidenz von COVID{{0}} ab 2 Wochen nach der zweiten Dosis im Vergleich zum 3-Monat Zeitraum vor der Studie. Auch wenn dieser Befund möglicherweise mit der Serokonversion zusammenhängt, ist bei der Zuschreibung eines Kausalzusammenhangs Vorsicht geboten, da die Phase der Besserung mit der Einführung intensiverer restriktiver und physischer Distanzierungsmaßnahmen zusammenfällt, wobei ein steigender Prozentsatz der geimpften Bevölkerung (bis zu 74 Prozent) zunimmt die Einwohner mit mindestens 1 Dosis und 33 Prozent mit dem vollständigen Zeitplan am 22. August 2021) und ein Rückgang der Gesamtzahl neuer Fälle von COVID-19 im Bundesstaat Sao Paulo. Zum Vergleich: Im Zeitraum zwischen dem 2.0, 2020 und dem 19. März 2021 ist die lokale Inzidenz neuer bestätigter Fälle von SARS-CoV-2 Die Infektion stieg von 0,09 (Woche 52/2020) auf 0,21 (Woche 11/2021) Fälle/1000 Risikopatienten pro Woche. Vom 10. Mai 2021 bis zum 24. Juli 2021 stieg diese Rate von 0,17 (Woche 18/2021) auf 2,0 (Woche 22/2021) und sank dann in der epidemiologischen Woche 29 auf 0,13 Fälle/1000 Risikopatienten pro Woche /2021.22

Im Vergleich zur ungeimpften Kontrollgruppe gab es keine Verringerung der 28-d-Letalität im Zusammenhang mit COVID-19. Allerdings war die Entwicklung von COVID-19 15 nach der zweiten Impfdosis in einer multivariaten Analyse mit einem geringeren Letalitätsrisiko verbunden. Darüber hinaus gab es keine Todesfälle unter denjenigen, die in einer kleinen Untergruppe von Patienten mit bekanntem Serokonversionsstatus nach der Impfung, die anschließend an COVID erkrankten, eine humorale Reaktion entwickelt hatten-19.

Zu den Einschränkungen der Studie gehören das Fehlen einer randomisierten Kontrollgruppe, die möglicherweise einen anderen Impfstofftyp erhält, die Unterrepräsentation von Patienten, die alternative immunsuppressive Arzneimittelkombinationen erhalten, die Untersuchung der neutralisierenden Aktivität in einer kleinen Kohorte und das Fehlen von Daten zur zellulären Immunität. Zu den Stärken der Studie zählen hingegen die prospektive und systematische Beobachtung einer großen Patientenzahl, die Homogenität der serologischen Tests sowie die verlängerte Nachbeobachtungszeit.

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Zusammenfassend deuten die Ergebnisse auch auf eine geringe Reaktivität und Immunogenität des inaktivierten Gesamtvirion-Impfstoffs bei Nierentransplantationspatienten hin. Die Impfung war mit einer Verringerung der Inzidenz von SARSCoV-2-Infektionen verbunden, was möglicherweise mit der Serokonversion und einer geringeren Verbreitung des Virus in der Allgemeinbevölkerung zusammenhängt. Dennoch blieb die Gesamtletalität unverändert und hing möglicherweise mit einer fehlenden Serokonversion zusammen. Daher sollten in der Hochrisikopopulation dringend Strategien zur Serokonversion verfolgt werden, wie z. B. zusätzliche Dosen, veränderte Konzentrationen, die Verwendung anderer Adjuvanzien oder Impfstoffkombinationen.

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22. Regierung des Bundesstaates Sao Paulo. Komplettes Boletim SP gegen das Coronavirus. 2021. Verfügbar unter https://www.seade.gov.br/coronavirus/. Zugriff am 23. August 2021.

José Medina-Pestana, PhD,1 Dimas Tadeu Covas, PhD,2,3 Laila Almeida Viana, MD,1 Yasmim Cardoso Dreige, PharmB,1 Monica Rika Nakamura, BS,1 Elizabeth França Lucena, PharmB,1 Lucio R. Requião- Moura, PhD,1 Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza, PhD,4 Renato Demarchi Foresto, MD,1 Helio Tedesco-Silva, PhD,1 und Marina Pontello Cristelli, PhD1

1 Abteilung für Nephrologie, Hospital do Rim, Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, Brasilien.

2 Instituto Butantan, São Paulo, Brasilien.

3 Zentrum für zellbasierte Therapie (CTC), Regionales Blutzentrum Ribeirão Preto, Universität São Paulo, São Paulo, Brasilien.

4 Abteilung für Infektionskrankheiten, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, Brasilien.