Inflammasomen bei der Krebsprogression und der Antitumorimmunität

Die Inflammasome sind entscheidende Regulatoren der angeborenen Immunität, Entzündung und des Zelltods und haben sich als wichtige Regulatoren der Krebsentstehung und -kontrolle herausgestellt. Inflammasome werden durch Mustererkennungsrezeptoren (PRR) nach der Erkennung mikrobieller oder gefahrenassoziierter molekularer Muster (MAMPs/DAMPs) zusammengesetzt und lösen durch die Oligomerisierung und Aktivierung inflammatorischer Caspasen eine Entzündung aus. Diese Cysteinyl-Aspartat-Proteasen spalten die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und IL-18 in ihre biologisch aktive reife Form. Die Rolle der Inflammasomen und der damit verbundenen proinflammatorischen Zytokine variiert je nach Krebsart stark. Hier diskutieren wir aktuelle Studien, die die gegensätzlichen Rollen des Inflammasom-Signalwegs bei der Eindämmung und Förderung der Tumorentstehung hervorheben. Einerseits sind die Inflammasome an der Stimulierung der Antitumorimmunität beteiligt, es wurde jedoch auch gezeigt, dass sie zur Immunsuppression beitragen oder direkt das Überleben, die Proliferation und die Metastasierung von Tumorzellen fördern. Ein besseres Verständnis der Inflammasomfunktionen bei verschiedenen Krebsarten ist daher von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung neuartiger Krebsimmuntherapien.

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Schlüsselwörter: Inflammasom, Caspase, Pyroptose, Tumor, Immuntherapie, Makrophagen, Immunsuppression, Metastasierung

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EINFÜHRUNG

Cancer development is a complex process that integrates tumor cell-intrinsic and -extrinsic signals that favor cellular transformation, unhinged growth, invasion, and metastasis. Among the hallmarks of cancer (Hanahan and Weinberg, 2011), inflammation and tumor escape from immune destruction exert determining roles. Indeed, cancer control is intricately linked to the potency of the immune response. The fundamental understanding of immune surveillance, immune editing (Dunn et al., 2002) (a process in which the immune 'pressure' shapes tumor immunogenicity), and immune escape has resulted in breakthroughs in cancer immunotherapies, such as immune checkpoint inhibitors (ICI) or chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy, among others. Such therapies have revolutionized cancer treatment by significantly improving patient survival and quality of life. Notably, the eligibility of patients to ICI immunotherapy has increased from 1.5% in 2011 to 43.6% in 2018, and >Derzeit sind 29 Immuntherapien zugelassen. Trotz dieser beeindruckenden Fortschritte offenbart die klinische Realität jedoch mehrere ungelöste Herausforderungen: 1) Ein relativ geringer Anteil der Patienten reagiert objektiv auf diese Therapien als eigenständige Behandlung, und eine Untergruppe der Patienten entwickelt eine hyperprogressive Erkrankung. 2) Die Wirksamkeit der Immuntherapie ist häufig gering verbunden mit entzündlichen Toxizitäten, die eine klinische Behandlung oder eine Unterbrechung der Behandlung erfordern, 3) eine Untergruppe der ansprechenden Patienten, die eine Immuntherapie erhalten, erleidet einen Rückfall und entwickelt eine aggressive Erkrankung; 4) Die Wirksamkeit von Krebstherapien, einschließlich Chemotherapien, ICI, adoptiver T-Zelltherapie und anderen Immuntherapien, erfordert Signale von der Mikrobiota; 5) systemische und zelluläre Stoffwechselvorgänge wirken sich auf die Krebs- und Antitumorimmunität aus; und 6) Immunantworten fördern die klonale Selektion, die Transformation der Tumormikroumgebung (TME) und die Etablierung einer prämetastatischen Nische. Die heterogene Reaktion der Patienten spiegelt Wissenslücken wider, insbesondere im Verständnis organspezifischer Makro- und Mikroumgebungen von Tumoren und der Wechselwirkungen zwischen Systemen, insbesondere des Immun-, Stoffwechsel- und Mikrobensystems bei der Krebsbekämpfung. Das angeborene Immunsystem ist unsere erste Verteidigungslinie, da es über Mustererkennungsrezeptoren (PRR), z. B. Toll-like-Rezeptoren (TLRs) und Nod-like-Rezeptoren (NLRs), einschließlich Inflammasom, schnell „Gefahrensignale“ wahrnimmt (Matzinger, 2002). Rezeptoren und bietet adjuvante Wirkungen, um die adaptive Immunität vollständig zu aktivieren. Im Hinblick auf die Antitumorimmunität gelten PRR-Liganden als vielversprechender Weg in der Krebsimmuntherapie. Beispielsweise sind drei TLR-Agonisten, nämlich Bacillus Calmette-Guérin (BCG), Monophosphoryllipid A (MPL) und Imiquimod, für den Einsatz bei Krebspatienten zugelassen, und weitere PRR-Liganden, vor allem Nukleinsäuremimetika, befinden sich derzeit in der klinischen Prüfung. Die Inflammasome sind zentrale Effektoren der angeborenen Immunität und spielen nachweislich eine wichtige, wenn auch gegensätzliche Rolle bei der Tumorentstehung, der Antitumorimmunität und der Reaktion auf Krebstherapien. In diesem Aufsatz diskutieren wir aktuelle Arbeiten zur Untersuchung der Inflammasom-Funktionen bei Krebs und das Potenzial der Entwicklung von Inflammasom-basierten Immuntherapien.

ABBILDUNG 1|Verschiedene Mechanismen der Inflammasom-Aktivierung. Die Aktivierung des Inflammasoms über den kanonischen Weg beruht auf zwei Signalen: Das erste oder Priming-Signal ermöglicht die Transkription von Inflammasom-Komponenten und das zweite oder aktivierende Signal löst den Aufbau des Komplexes aus. Die Gerüstrezeptoren des Inflammasoms gehören zu verschiedenen Familien (NLR, ALR und PYRIN), die jeweils unterschiedliche MAMPs oder DAMPs erkennen. Caspase-1 spielt eine zentrale Rolle bei der Katalyse von Inflammasomfunktionen, indem es entzündungsfördernde Zytokine in ihre bioaktive Form spaltet und Gastrin D (GSDMD) in eine N-terminale porenbildende Domäne spaltet, die Pyroptose auslöst. Der nicht-kanonische Weg wird durch die direkte Bindung von LPS oder Phospholipiden an Caspase-4/-5 beim Menschen oder -11 bei Mäusen vermittelt.

EIN SCHNAPPSCHUSS DER INFLAMMASOMEN: STRUKTUR UND AKTIVIERUNG

Der Begriff „Inflammasom“ wurde 2002 von Dr. Jürg Tschopp benannt, der erstmals das NLRP1-Inflammasom (Nod-like-Rezeptor mit einer Pyrin-Domäne) als einen intrazellulären Multiproteinkomplex beschrieb, der aus dem Sensor NLRP1 (Nod-like-Rezeptor mit einer Pyrin-Domäne) besteht Adapter ASC (Apoptose-assoziiertes speckartiges Protein, das eine CARD enthält) und beide entzündlichen Caspasen -1 und -5 (Martinon et al., 2002). Seitdem wurden mehr als zwölf verschiedene Inflammasome charakterisiert, nämlich NLRP1, NLRP2, NLRP3, NLRP6, NLRP7, NLRP9, NLRP12, NLCR4/NAIP, AIM2, IFI16, CARD8 und PYRIN. Die meisten Inflammasomsensoren gehören zur Familie der Nod-like-Rezeptoren (NLR), die beim Menschen aus 22 und bei Mäusen aus 34 Mitgliedern besteht (Ariffin und Sweet, 2013), die alle eine zentrale Nukleotidbindungs- und Oligomerisierungsdomäne (NOD) und einen C -terminale Leucin-reiche Wiederholung (LRR). Mitglieder der NLR-Familie werden weiter in vier Unterfamilien eingeteilt, entsprechend der Art ihrer N-terminalen Domäne, einer Aktivierungsdomäne (NLRA), einer Baculovirus-Inhibitor-of-Apoptosis-Protein (IAP)-Repeat-Domäne (BIR) (NLRB), einer Caspase-Aktivierung und -Rekrutierung Domäne (CARD), Domäne (NLRC) oder eine Pyrin-Domäne (NLRP). Mit Ausnahme von NLRA wurde berichtet, dass Mitglieder der anderen NLR-Unterfamilien Inflammasomen bilden (Abbildung 1). Während für einige Inflammasomen die mutmaßlichen Mikroben- oder Wirtsliganden identifiziert wurden, sind sie für den Rest noch unbekannt. Beispiele für bekannte Inflammasom-Liganden umfassen doppelsträngige DNA des zytoplasmatischen Wirts oder Krankheitserregers (bakteriell oder viral), die Absent In Melanoma (AIM)2 aktivieren (Bürckstümmer et al., 2009; Fernandes-Alnemri et al., 2009; Hornung et al., 2009), nukleare virale DNA, die den AIM2-ähnlichen Rezeptor (ALRs) IFN-induzierbaren Faktor IFI204 bei Mäusen und IFI16 beim Menschen auslöst (Kerur et al., 2011), und intrazelluläre bakterielle Proteine, nämlich Flagellin und Bestandteile davon das bakterielle Typ-III-Sekretionssystem wie Nadel- und Innenstäbchenproteine, die an NAIP/NLRC4-Inflammasomen beteiligt sind (Lightfield et al., 2008; Zhao et al., 2011; Rayamajhi et al., 2013; Yang et al., 2013; Reyes Ruiz et al., 2017; Tenthorey et al., 2017). Andererseits sind die Liganden der NLRP-Inflammasomen weiterhin schwer fassbar. Beispielsweise wird NLRP1 nach seinem proteosomabhängigen „funktionalen Abbau“ aktiviert, der seine C-terminale CARD freisetzt, um mit Caspase-1 zu interagieren und ein Inflammasom zu bilden. Ein solcher funktioneller Abbau wird durch Pathogeneffektoren wie den Letalfaktor (LF) von Bacillus anthracis (Klimpel et al., 1994; Fink et al., 2008), die Proteasekomponente des Letaltoxins, oder die Shigella flexneri E3-Ubiquitinligase IpaH7.8 induziert (Sandstrom et al., 2019) und weist daher darauf hin, dass NLRP1 ein Sensor für seine eigene Stabilität als Reaktion auf die Aktivität von Krankheitserregern ist. Der durch eine Infektion mit Toxoplasma gondii oder Listeria monocytogenes induzierte ATP-Abbau aktiviert auch das NLRP1-Inflammasom (Liao und Mogridge, 2013; Neiman Zenevich et al., 2017). In jüngerer Zeit haben Bauernfried et al. zeigten einen weiteren Aktivator von menschlichem, aber nicht von Maus-NLRP1, nämlich viraler dsRNA, einem echten Liganden, der an die Leucin-reichen Wiederholungen (LRR) von NLRP1 bindet (Bauernfried et al., 2021).

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Was NLRP1 betrifft, so erkennt das Pyrin-Inflammasom eine durch eine Infektion hervorgerufene „Veränderung“, nämlich die Inaktivierung kleiner GTPasen der Rho-Familie durch bakterielle Rho-modifizierende Toxine (Xu et al., 2014). Schließlich sind die Liganden, die für die direkte NLRP3-Aktivierung verantwortlich sind, weiterhin unbekannt. NLRP3 wird durch eine Vielzahl von MAMPs und DAMPs aktiviert, darunter Partikel, Cholesterinkristalle, zelluläre Metaboliten, lysosomale Schäden, fehlerhafte Mitophagie und ionische Störungen wie K+-Ausfluss und Ca++-Einstrom. Die Aktivierung von NLRP3 erfordert auch mehrere posttranslationale Modifikationen, d. h. Ubiquitinierung, Phosphorylierung und Sumoylierung sowie die Bindung der NIMA-verwandten Kinase 7 (NEK7) an ihre LRRs (Übersicht in (Swanson et al., 2019)). Die Aktivierung des nicht-kanonischen NLRP3-Inflammasoms wird durch die direkte Bindung von zytosolischem Lipopolysaccharid (LPS) an Caspase-11 bei Mäusen oder Caspase-4/-5 beim Menschen ausgelöst (Shi et al., 2014). ). Oxidiertes Phospholipid (oxPAPC) bindet an Caspase- 11 und löst eine Inflammasom-Aktivierung in dendritischen Zellen aus (Zanoni et al., 2016), konkurriert jedoch mit der LPS-Bindung und hemmt die nicht-kanonische Inflammasom-Aktivierung in Makrophagen, was Schutz vor gramnegativer bakterieller Sepsis verleiht (Chu et al., 2018). Zuletzt, wenn auch weniger gut untersucht, die Mechanismen der Aktivierung anderer NLRP-Inflammasomen, nämlich NLRP2 (Zhang et al., 2020), NLRP6 (Shen et al., 2021), NLRP7 (Radian et al., 2015), NLRP9 (Übersicht). in (Mullins und Chen, 2021)) und NLRP12 (rezensiert in (Tuladhar und Kanneganti, 2020)) entstehen. Die Inflammasom-Assemblierung führt zur Multioligomerisierung des Inflammasom-Sensors, des ASC-Adapters und der Proform von Caspase-1 und/oder −11/−4/−5 zu einem perinuklearen Aggregat, das als ASC-„Speck“ bekannt ist Prionoidmerkmale (Franklin et al., 2014). Die Caspase-Aktivierung fördert die Freisetzung von bioaktivem IL-1 und IL-18 und in einigen Fällen einen entzündlichen Zelltod, der als Pyroptose bezeichnet wird, über die Spaltung von Gastrin-D in eine N-terminale Domäne, die Poren in der Zelle erzeugt Plasmamembran, die zur osmotischen Lyse führt [Übersicht in (Broz et al., 2020)]. Die Inflammasome sind vor allem für ihre Funktion bei der Abwehr von Krankheitserregern bekannt. Allerdings wurde auch eine fehlerhafte Aktivierung des Inflammasoms mit der Krebsentstehung in Verbindung gebracht. Die Rolle der Inflammasom-Signalübertragung bei Krebs variiert je nach Krebsart, Krebsätiologie und Zellen, die den Inflammasom-Weg innerhalb der Tumormikroumgebung aktivieren. In dieser Übersicht stellen wir eine Synthese der aktuellen Literatur zur Untersuchung der Rolle verschiedener Inflammasomen bei der Krebsprogression oder der Antitumorimmunität bereit. Wir diskutieren Beweise, die aus In-vivo-Mausmodellen generiert wurden, entweder unter Verwendung pharmakologischer Inhibitoren oder genetischer Funktionsverlustmodelle, sowie Beweise aus Patientenkohorten und klinischen Studien.

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PROTUMORALFUNKTIONEN DES ENTZÜNDUNGSWEGS

Förderung des Überlebens, der Verbreitung und der Invasion von Krebszellen, hauptsächlich vermittelt durch IL-1

Die Rolle des Inflammasoms bei der Krebsförderung wird häufig durch IL-1 vermittelt, das von verschiedenen Zellen im Tumor produziert wird, einschließlich tumorassoziierter Makrophagen (TAMs) und krebsassoziierter Fibroblasten (CAFs). Tatsächlich führt die myeloid- oder CAF-spezifische Deletion von Genen, die an der Aktivierung des Nlrp3-Inflammasoms beteiligt sind, zu einem verringerten Tumorwachstum. Beispielsweise wurde gezeigt, dass der Sphingolipid-Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptor das Nlrp3-Inflammasom in TAMs aktiviert, und die myeloische spezifische Deletion von S1pr reduzierte die IL-1 --gesteuerte Lymphangiogenese und Lungenmetastasierung im mittleren T-Polyom ( PyMT)-Mausmodell für Brustkrebs (Weichand et al., 2017). Unter Verwendung des gleichen Modells haben Ershaid et al. zeigten, dass die CAF-spezifische genetische Ablation von Nlrp3 oder Il1b das Tumorwachstum verzögerte und die Lungenmetastasierung abschwächte (Ershaid et al., 2019). Mechanistisch gesehen förderte IL-1 das Fortschreiten und die Metastasierung von Tumoren, indem es eine immunsuppressive Tumormikroumgebung (TME) ansteuerte und die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen induzierte (Ershaid et al., 2019). Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Nlrp3-Inflammasom-vermitteltes IL-1 die Produktion des krebsfördernden Zytokins IL-22 durch Gedächtnis-CD4+-T-Zellen induziert. Dies wurde in Modellen von Brust- und Lungenkrebs gezeigt, in denen die Neutralisierung des IL-1R-Signals mit Anakinra die IL-22-Produktion aufhob und das Tumorwachstum verringerte (Voigt et al., 2017). IL-1, das von TAMs produziert oder aus Krebszellen freigesetzt wird, kann auch die protumorogene Aktivität von CAFs steigern, was seine Rolle als Hauptorchestrator der Tumorentstehung unterstreicht (Brunetto et al., 2019). Neben seinen Auswirkungen auf das TME wurde gezeigt, dass die autokrine IL-1-Signalisierung als direkter Treiber der Krebszellproliferation wirkt. Dies wurde anhand des Diethylnitrosamin (DEN)-Mausmodells des hepatozellulären Karzinoms (HCC) gezeigt, bei dem der Mitophagie-Effektor FUNDC1 spezifisch in Hepatozyten deletiert wurde, was zu einer aberranten Aktivierung des Nlrp3-Inflammasoms und einer IL-1 --gesteuerten Hepatozyten-Hyperproliferation führte (Wenhui Li et al., 2019). Dies wurde auch in einem Mausmodell von AML berichtet, das durch den onkogenen KrasG12D-Signalweg gesteuert wird, der das Nlrp3-Inflammasom über die Kras-RAC1--induzierte ROS-Produktion aktiviert. Die Nlrp3-Deletion reduzierte die abnormale myeloproliferative Aktivität und stellte die normale Hämatopoese wieder her (Hamarsheh et al., 2020). IL-1 kann nicht nur die Proliferation und das Überleben von Krebszellen induzieren, sondern auch deren Migration und Invasion begünstigen. Im Darmkrebsmodell (CRC) wurde gezeigt, dass aus Makrophagen stammendes IL-1 die Produktion von Serumamyloid A1 (SAA1) durch Tumorzellen auslöst, was Makrophagen dazu veranlasste, die Metalloproteinase hochzuregulieren{{45} }-Sekretion, die die Krebsmigration und die Bildung von Metastasen ermöglicht (Sudo et al., 2021) (Abbildung 2A). Während der Großteil der Beweise darauf hindeutet, dass IL-1 der Haupttreiber der tumorfördernden Wirkung von Inflammasomen ist, beschrieb eine aktuelle Studie von Hofbauer et al., die das multiple Myelom in einem Mausmodell untersuchte, eine Rolle von Nlrp{{50 }}abhängiges IL-18 bei der Knochenzerstörung und der Proliferation des multiplen Myeloms (Hofbauer et al., 2021). Schließlich wurde über inflammasomunabhängige Funktionen bei der Tumorförderung berichtet. Qi et al. zeigten, dass die PolydA:dT-Stimulation von drei NSCLC-Zelllinien zwar das AIM2-Inflammasom aktivierte, jedoch keinen Einfluss auf deren Wachstum oder Überleben hatte. Im Gegensatz dazu förderte AIM2 das Wachstum von NSCLC-Tumoren in vivo, indem es die mitochondriale Fusionsdynamik und die ERK-Aktivierung regulierte (Qi et al., 2020).

ABBILDUNG 2|Protumorale Funktionen des Inflammasom-Signalwegs. (A) Das Inflammasom, hauptsächlich NLRP3, fördert das Überleben, die Proliferation und die Invasion von Tumorzellen durch IL-1. Es wurden auch inflammasomunabhängige Funktionen von AIM2 nachgewiesen, bei denen AIM2 die mitochondriale Dynamik steuert und die onkogene ERK-Aktivierung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) aktiviert. (B) Das Inflammasom kann die Tumorentstehung durch die Induktion eines chronischen Entzündungszustands fördern. Im Darm konvergieren sowohl IL-18 als auch IL-1 bei der IL-22-Produktion, die die Hyperproliferation von Darmepithelzellen vorantreibt. Der chronische Entzündungszustand wird auch durch die Produktion von IL-17 ausgelöst, das Granulozyten rekrutiert, um die Reaktion zu verstärken. In der Leber ist eine Leberschädigung mit der Aktivierung des AIM2-Inflammasoms sowohl in Kupffer-Zellen als auch in Makrophagen der Aszitesflüssigkeit verbunden. IL-1 fördert in diesem Fall die Hyperproliferation von Hepatozyten. In der Haut führen Keimbahnmutationen in NLRP1 zu chronischen Entzündungen und Tumorentstehung. (C) Die Inflammasomen können indirekt die Tumorentwicklung begünstigen, indem sie die Antitumorimmunität unterdrücken. Es wurde gezeigt, dass IL-1 die Rekrutierung myeloischer Suppressorzellen (MDSC) an der Tumorstelle verstärkt und die tolerogene Differenzierung von T-Zellen fördert.

Förderung chronischer Entzündungen, Gewebereparatur und Fibrose

Als Reaktion auf Gewebeschäden fördern ausgewählte entzündliche Zytokine den Reparaturprozess. Wenn diese Reaktion abnormal ist, wie im Zusammenhang mit einer chronischen Entzündung, kann eine übermäßige Gewebereparatur zu neoplastischem Wachstum führen. Dies lässt sich am besten am Kolitis-assoziierten CRC und HCC veranschaulichen. Wir und andere haben schon früh gezeigt, dass die Inflammasom-abhängige IL-18-Produktion für die Reparatur von Darmgewebe in Mausmodellen von Kolitis notwendig ist und dass eine übermäßige Inflammasom-Signalisierung die Entstehung von Darmtumoren fördert [Übersicht in (Saleh und Trinchieri, 2011)]. Huber et al. zeigten später, dass IL-18 die biologische Aktivität von IL-22, einem wichtigen reparativen Zytokin, förderte, indem es die Produktion des IL-22--bindenden Proteins (IL-22BP) hemmte, a lösliche Form des IL-22-Rezeptors und ein negativer Regulator von IL-22 (Abbildung 2B). Das Ausschalten von Il22bp, das zu einem erhöhten IL- 22/IL-22BP-Verhältnis führte, beschleunigte die Tumorentstehung im Dextransulfat-Natrium (DSS)-Azoxymethan (AOM)-Kolitis-assoziierten CRC-Mausmodell sowie in Apcmin /+ Mäuse, die Darmadenome entwickeln (Huber et al., 2012). Neben IL-18 treibt eine übermäßige IL-1-Produktion im Darm die IL-17-Produktion durch CD4+ Th17-Zellen und angeborene Lymphozyten (ILC) 3 an, die Granulozyten rekrutieren und den Darm auslösen Entzündung (Coccia et al., 2012). In jüngerer Zeit haben Dmitrieva-Posocco O et al. demonstrierten die zelltypspezifische Funktion des IL-1-Signals bei der Entstehung von Darmtumoren. Während die T-Zell-spezifische Deletion von Il1ra die IL-17A/IL-22-abhängige Tumorentstehung reduzierte, beeinträchtigte die Il1ra-Ablation bei Neutrophilen deren Funktion bei der Bakterienkontrolle, was zu einer mikrobiellen Tumorinvasion führte, die eine verschlimmerte Entzündung und CRC hervorrief ( Dmitrieva-Posocco et al., 2019). Wie beim CRC prädisponieren chronische Entzündungen und Zirrhosen, die durch eine Leberschädigung hervorgerufen werden, für ein HCC. Es wurde berichtet, dass das AIM2-Inflammasom bei Patienten mit fortgeschrittener Zirrhose aktiviert wird, insbesondere in Makrophagen des Aszites (Lozano-Ruiz et al., 2015) (Abbildung 2B). Später wurde gezeigt, dass dieses Inflammasom HCC im DEN-Mausmodell antreibt, wo Aim2–/–- oder Casp1–/–-Mäuse eine verringerte karzinogene Leberschädigung und ein geringeres Krebswachstum aufwiesen (Martínez-Cardona et al., 2018). In der menschlichen Haut ist NLRP1 der vorherrschende Entzündungssensor. Im Jahr 2016 haben Franklin et al. berichteten über Gain-of-Function-Keimbahnmutationen in NLRP1, die zu einer familiären entzündlichen Hauterkrankung und einem damit verbundenen Karzinom führen. Die Autoren zeigten, dass die Aktivierung des Inflammasoms in Keratinozyten zu autokrinem IL-1 führt, das die epidermale Hyperplasie vorantreibt (Zhong et al., 2016).

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Förderung der Immunsuppression

Tumore nutzen mehrere Mittel, um der Antitumorimmunität zu entgehen. Sie können beispielsweise Entzündungswege an sich reißen, um eine immunsuppressive Umgebung zu schaffen. Der Inflammasom-Weg ist ein solcher Weg, der bei einigen Krebsarten nachweislich die Immunsuppression begünstigt, indem er die Entstehung und Rekrutierung myeloider Suppressorzellen (MDSC) fördert oder die Differenzierung von TAMs in einen tolerogenen Phänotyp induziert (Abbildung 2C). Im Jahr 2010 untersuchten van Deventer et al. unter Verwendung des schlecht immunogenen B16-F10-Melanommodells. zeigten, dass das Nlrp3-Inflammasom die Mausreaktion auf Impfstoffe gegen dendritische Zelltumoren durch MDSC-Rekrutierung unterdrückte (van Deventer et al., 2010). In einem Modell des duktalen Pankreas-Adenokarzinoms (PDAC) haben Daley et al. war außerdem mit der Nlrp3-Signalisierung an der TAM-vermittelten Immunsuppression beteiligt. Sie zeigten, dass die Deletion oder Hemmung von Nlrp3-Inflammasom-Komponenten vor PDAC schützt. IL-1 vermittelte die tolerogene Funktion von Nlrp3, indem es die IL-10-Produktion und die T-Zell-Differenzierung in Treg-, Th2- und Th17-Zellen regulierte (Daley et al., 2017). Neben TAMs aktivieren PDAC-Tumorzellen auch das Nlrp3-Inflammasom und fungieren als wichtige Quelle von IL-1 (Das et al., 2020). Von Tumoren stammendes IL-1 könnte auch über eine IL-6-STAT3-Entzündungsschleife wirken, um MDSCs zu erweitern und eine Immunsuppression zu induzieren (Tengesdal et al., 2021a). Tengesdal et al. haben dies anhand des B16-F10-Melanommodells gezeigt und außerdem gezeigt, dass die Nlrp3-Hemmung mit Dapan Sutrile (OLT1177) die Expression immunsuppressiver Gene in PMN-MDSC aufhob und die Antitumorimmunität in vivo verstärkte (Tengesdal et al., 2021b). Während NLRP3, wie oben dargestellt, eine herausragende Rolle bei der Dämpfung der Anti-Tumor-Immunität zu spielen scheint, sind auch andere Inflammasomen an diesem Prozess beteiligt. Beispielsweise wurde gezeigt, dass der NLRP1-IL- 18-Weg die Bildung reifer MDSCs beim multiplen Myelom fördert (Nakamura et al., 2018) und das Nlrc4-Inflammasom die CRC-Metastasierung in der Leber kontrolliert nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) (Ohashi et al., 2019). Darüber hinaus löst das AIM2-Inflammasom eine Immunsuppression nach antikörperabhängiger Zellphagozytose (ADCP) und Tumorzell-DNA-Erkennung aus, indem es die PD-L1- und IDO-Expression hochreguliert, die die Anti-Tumor-Immunität durch NK- und T-Zellen hemmen (Su et al., 2018). Insbesondere können inflammasomabhängige Zytokine wie IL-1 im TME unabhängig von den Inflammasomen produziert werden. Eine kürzlich durchgeführte Arbeit mit Mausmodellen von nichtkleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) zeigte, dass die IL-1-Sekretion durch myeloische Zellen unabhängig von der Aktivierung des Inflammasoms und der Bildung von Gastrin-D-Poren war. IL-1 förderte die Immunsuppression durch die Rekrutierung von Neutrophilen im Tumorbett. Die Autoren zeigten, dass die Tumorinfiltration von Neutrophilen bei Il1b-/-Mäusen aufgehoben wurde, was zu einem Verlust der Immunsuppression und einer Wiederherstellung der Antitumorimmunität während der Behandlung mit antiangiogenen Wirkstoffen gegen VEGF führte. Obwohl Caspase-8 in tumorinfiltrierenden myeloischen Zellen aktiviert wurde, reichte seine Deletion nicht aus, um die Freisetzung von bioaktivem IL-1 und die Infiltration von Neutrophilen vollständig zu blockieren (Kiss et al., 2021). Erwähnenswert ist auch, dass zytokinunabhängige Funktionen von NLRP3 oder AIM2 bei der Immunsuppression dokumentiert wurden. Petrilli und Kollegen berichteten über eine immunsuppressive Rolle des Nlrp3- Asc-Caspase-1-Signalwegs, der die Rekrutierung und Aktivierung von NK-Zelltumoren abschwächte, aber unabhängig von IL-1, IL{{62 }}- oder IL-1-Rezeptorsignalisierung. Dies wurde durch orthotope Implantation der Brustkrebszelllinie 4T1 in BALB/c-Mäusen oder mit MMTV NeuV664E auf dem BALB/c-Hintergrund, gekreuzt mit Mäusen mit C57Bl/6-Inflammasomkomponenten-Mangel, gezeigt (Guey et al., 2020). Darüber hinaus haben Theivanthiran et al. haben gezeigt, dass eine Anti-PD1-Immuntherapie zu einer Hochregulierung von PD-L1 auf der Tumorzelloberfläche führt, was mit der Aktivierung von NLRP3 und der nachgeschalteten Freisetzung von Hitzeschockprotein (HSP) 70 zusammenhängt. Auf autokrine und parakrine Weise wird HSP70 durch TLR4 und erkannt Die anschließende Expression und Sekretion von Wnt5a förderte die Produktion von CXCL5, das PMN-MDSCs zum Tumor lockt (Theivanthiran et al., 2021).

ABBILDUNG 3|Antitumorale Funktionen des Inflammasom-Signalwegs. (A) Das Inflammasom kann die Tumorzellproliferation unterdrücken und die Gewebehomöostase und Zelldifferenzierung fördern. (B) Die Inflammasom-Aktivierung begünstigt die Antitumorimmunität, indem sie die tumorigenen Aktivitäten von NK- und CD8-T-Zellen verstärkt. Dies wird hauptsächlich durch IL-18 vermittelt. Inflammasom-Auslöser verstärken die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren. (C) Der pyroptotische Zelltod nach der Aktivierung des Inflammasoms schafft eine immunogene Umgebung durch die Freisetzung mehrerer DAMPs und immunstimulierender Moleküle. Pyroptose wird durch Caspase-abhängige Verarbeitung von Gasderminen eingeleitet, die Poren bilden, was zur osmotischen Lyse der Zelle führt. Bestimmte Chemotherapien führen zu Toxizitäten aufgrund des pyroptotischen Todes gesunder Zellen durch Mastermind-E-Spaltung durch Caspase-3.

ANTI-TUMORAL-FUNKTIONEN DES ENTZÜNDUNGSWEGS

Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase, Förderung der Zelldifferenzierung und Hemmung der Proliferation

Eine Entzündung ist eine schützende biologische Reaktion, die physiologisch induziert wird, um einer pathogenen Infektion oder Gewebeschädigung entgegenzuwirken. Frühe Studien von uns und anderen haben gezeigt, dass der Inflammasom-Weg eine schützende Rolle bei DSS-induzierten Verletzungen spielt, indem er die Reparatur von Darmgewebe über die IL-18-vermittelte IEC-Regeneration fördert (Dupaul-Chicoine et al., 2010). Dementsprechend führte der Verlust von Nlrp3, Asc oder Caspase-1 zu schwerer Kolitis, aber auch zu kolitisassoziiertem CRC (CAC) (Allen et al., 2010). Ebenso die Rolle der Inflammasomen Nlrp6 (Elinav et al., 2011), Nlrc4 (Rauch et al., 2017), Aim2 (Man et al., 2015) und Pyrin (Sharma et al., 2018) bei der Aufrechterhaltung der Darmhomöostase und es wurde über die Bekämpfung von CAC berichtet (Abbildung 3A). Flavell, Elinav und Kollegen zeigten, dass dies durch Veränderungen in der mikrobiellen Darmökologie verursacht wurde, die durch einen Mangel an IL-18-gesteuerter Produktion antimikrobieller Peptide (AMP) verursacht wurden (Elinav et al., 2011; Levy et al., 2015). ). Eine solche Mikrobiota-Dysbiose förderte die Infiltration von Neutrophilen, chronische Entzündungen und die durch IL-6-bedingte Hyperproliferation von Darmepithelzellen (IEC) (Hu et al., 2013). Neben der Kontrolle der Gewebehomöostase durch die Auslösung einer kompensatorischen Proliferation wirkt die Inflammasom-Signalisierung der Tumorentstehung entgegen, indem sie Differenzierungsprogramme hochreguliert. Im MMTV-PyMT-Mausmodell haben Castaño Z et al. haben eine antimetastatische Rolle von IL-1 gezeigt. Sie zeigten, dass myeloisches IL-1 den Metastasen-initiierenden Zellen (MICs) eine Differenzierungsblockade auferlegte, indem es die ZEB1-abhängige Differenzierung hochregulierte, die ihrer Proliferationsfähigkeit entgegenwirkte (Castaño et al., 2018) ( Abbildung 3A). Während in den meisten Fällen IL-18 oder IL-1 an den zugrunde liegenden Inflammasom-Mechanismen beteiligt sind, wurden auch Inflammasom-unabhängige Rollen beschrieben. Beispielsweise wurde gezeigt, dass Aim2 CAC und sporadischen Dickdarmkrebs durch Unterdrückung der Akt-Signalisierung einschränkt (Wilson et al., 2015) (Abbildung 3A). Inflammasomunabhängige Funktionen wurden auch für Nlrc4 in einem subkutanen B16-F10-Melanom-Mausmodell berichtet. Die Nlrc4-Expression in TAMs förderte im Gegensatz zu Caspase-1 oder Asc eine schützende antitumorale Reaktion, was darauf hindeutet, dass Nlrc4 über einen alternativen Mechanismus wirkte (Janowski et al., 2016).

Förderung der Antitumor-Immunität durch Inflammasom-abhängige Zytokine

Die Tumorentwicklung hängt vom Gleichgewicht zwischen der Fähigkeit des Tumors, der Immunüberwachung zu entgehen, und den Antitumor-Immunantworten ab. Die Inflammasom-abhängigen Zytokine IL-18 und IL-1 spielen eine zentrale Rolle bei der Antitumorimmunität. Im Jahr 2009 haben Ghiringhelli et al. berichteten erstmals, dass die ATP-Freisetzung aus Tumorzellen durch den P2X7-Rezeptor auf dendritischen Zellen (DC) erfasst wird, der das Nlrp3-Inflammasom aktiviert und die Freisetzung von IL-1 auslöst. Ein Mangel an Caspase-1 oder IL-1r beeinträchtigte das Priming von INF-produzierenden CD8+-T-Zellen (Ghiringhelli et al., 2009) (Abbildung 3B). Konsequenterweise ermöglicht die IL-1-Konditionierung eine bessere Reaktion adoptiv übertragener Antitumor-T-Zellen. Mechanistisch gesehen fördert IL-1 das Homing von T-Zellen zur Tumorstelle und verbessert das Überleben und die Aktivierung von T-Zellen (Lee et al., 2019). Was IL-1 betrifft, so ist IL-18 ein wesentlicher Auslöser der Antitumorimmunität. Einerseits steigert es die Reifung von NK-Zellen und die FasL-vermittelte lytische Aktivität, wie in einem Modell der CRC-Metastasierung in der Leber gezeigt wurde (Dupaul-Chicoine et al., 2015) (Abbildung 3B). Andererseits erhöht IL-18 die Anzahl der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), wie in einem subkutanen Melanommodell gezeigt (Zhou et al., 2020). Allerdings konnte IL-18 bisher in klinischen Krebsstudien keine Wirksamkeit nachweisen. Eine mögliche Ursache könnte die Expression von IL-18BP sein, einem negativen Regulator, der zirkulierendes IL-18 unterdrückt. Tatsächlich wurde gezeigt, dass eine IL-18-Variante, die gegen IL-18BP resistent ist, eine erhöhte TIL-Häufigkeit und -Funktion hervorruft und intratumorale stammähnliche TCF1+ CD8+ erweitert. T-Zellen in Maustumoren (Zhou et al., 2020). Ähnlich seiner Rolle bei der natürlichen Antitumorimmunität vermittelt das Inflammasom auch eine synthetische Antitumorimmunität, die durch bestimmte Immun-Checkpoint-Inhibitoren und niedermolekulare Inhibitoren von Ektonukleotidasen gesteuert wird. Beispielsweise verstärkte die CD39-Hemmung, die zu einer extrazellulären ATP-Akkumulation führt, die Anti-PD- 1-Antitumor-Immunantworten durch Aktivierung des P2x7-Nlrp3- IL-18-Signalwegs (Xian- Yang Li et al., 2019; Yan et al., 2020) (Abbildung 3B). In ähnlicher Weise steigerte die Freisetzung der Nlrp3-Aktivität durch die Hemmung des Transmembranproteins 176B (TMEM176B), eines immunregulatorischen Kationenkanals, die TIL-Antitumoraktivität als Reaktion auf Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Segovia et al., 2019). Kürzlich zeigten Kuchroo und Kollegen, dass die Hemmung des Immun-Checkpoints TIM- 3 auf wandernden DCs zu einer starken Antitumorimmunität führte, die durch die ROS-gesteuerte Nlrp3-Inflammasom-Aktivierung vermittelt wird (Dixon et al., 2021) (Abbildung 3B ).

Cistanche-Pflanze stärkt das Immunsystem

Immunogener Zelltod von Tumorzellen durch Pyroptose

Pyroptose ist ein lytischer und immunogen regulierter Zelltod, der durch Caspase-Aktivierung induziert wird. Der Hauptmechanismus der Pyroptose beinhaltet die Verarbeitung von GSDMD in eine porenbildende Domäne. Die GSDM-Familie ist bei Wirbeltieren gut konserviert und besteht beim Menschen aus sechs Paralogs: GSDMA, GSDMB, GSDMC, GSDMD, GSDME (DFNA5) und GSDMF (DFNB59). Mäusen fehlt ein GSDMB-Homolog und sie haben drei GSDMDA-Homologe, vier GSDMC-Homologe, GSDMD, GSDME und GSDMF [Übersicht in (Zou et al., 2021)]. Durch die Pyroptose von Tumorzellen wird ein Spektrum an Molekülen freigesetzt, die eine wirksame antitumorale Immunantwort und Tumorregression ermöglichen. Dies wurde elegant in einem biorthogonalen System bei Mäusen demonstriert, das zeigte, dass die Pyroptose von weniger als 15 % der Tumorzellen ausreichte, um das gesamte Tumortransplantat zu entfernen. Eine solche Anti-Tumor-Reaktion wird durch ein kompetentes Immunsystem vermittelt, da immundefiziente Mäuse oder Mäuse mit T-Zell-Mangel nicht in der Lage waren, eine Anti-Tumor-Immunität zu induzieren (Wang et al., 2020). Zusätzlich zu GSDMD kann GSDME Pyroptose auslösen. Es wurde gezeigt, dass seine Spaltung durch Caspase-3 stromabwärts von TNF oder Chemotherapeutika Pyroptose auslöst (Wang et al., 2017). Tumorzellen, aber keine normalen Zellen, neigen dazu, GSDME herunterzuregulieren, was teilweise die Off-Target-Toxizität einiger Krebstherapien erklärt (Abbildung 3C). Konsequenterweise waren Gsdme-/-Mäuse vor chemotherapiebedingten Gewebeschäden geschützt (Wang et al., 2017). Im Gegensatz zu GSDME ist GSDMC in Tumorzellen hochreguliert. Durch seine Interaktion mit Stat3 steuert PD-L1 die GSDMC-Transkription. Von TAMs freigesetztes TNF aktiviert Caspase-8, das GSDMC verarbeitet, was zu Pyroptose führt (Hou et al., 2020).

KLINISCHE VERSUCHE, DIE AUF DEN ENTZÜNDUNGSWEG ZIELEN

Zur gezielten Inflammasomaktivität können mehrere Ansätze verwendet werden, darunter die Hemmung vorgelagerter Signalwege, die Hemmung von Inflammasomkomponenten oder die Zytokinneutralisierung (Ergänzungstabelle S1). Die Spaltung von Inflammasom-abhängigen Zytokinen durch Caspase-1 macht es zu einem attraktiven therapeutischen Ziel. Thalidomid, das auf Caspase- 1 abzielt, ist ein wirksames entzündungshemmendes und antiangiogenes Medikament. Sein therapeutischer Einsatz ist zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen und bestimmter Krebsarten zugelassen. Bei multiplem Myelom haben Tests von Thalidomid in Kombination mit anderen Therapien klinische Studien der Phase III oder IV erreicht. Andere bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzte Caspase-1-Inhibitoren wie Pralnacasan oder VX-765 (Belnacasan) werden in klinischen Krebsstudien noch nicht eingesetzt. Auch die Hemmung spezifischer Inflammasom-Rezeptoren wie NLRP3 ist ein interessanter Ansatz. Cytokine Release Inhibitor Drug (CRID)3, auch bekannt als MCC950 und Dapansutrile (OLT1177), sind NLRP3-Inhibitoren, die bei Mäusen vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben (Hamarsheh und Zeiser, 2020; Tengesdal et al., 2021b; Oizumi et al., 2021) und Es wird erwartet, dass sie in klinische Studien übergehen. Dennoch ist in klinischen Studien die Zytokinblockade der erfolgreichste Ansatz und IL-1 scheint eines der vielversprechendsten Ziele zu sein. Basierend auf der CANTOS-Studie zur Untersuchung der Wirkung von Canakinumab auf die Prävention unerwünschter kardialer Ereignisse leitet Novartis mehrere klinische Studien zur Behandlung von IL-1 bei Krebs, darunter drei in der Phase III bei NSLC. CANOPY-A (NCT03447769) ist eine klinische Studie, in der Canakinumab mit Cisplatin bei NSLC-Patienten nach chirurgischer Resektion kombiniert wird, um einen Rückfall zu verhindern. CANOPY-1 (NCT03631199) bewertete Canakinumab als Erstlinienbehandlung für fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC in Kombination mit Pembrolizumab und einer platinbasierten Doublet-Chemotherapie. Die primären Endpunkte Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) wurden jedoch nicht erreicht. CANOPY-2 (NCT03626545) untersuchte die Kombination von Canakinumab mit Docetaxel in der Zweit- oder Drittlinientherapie im Vergleich zu Docetaxel allein bei NSCLC. Allerdings erreichte es auch nicht seinen ersten Endpunkt. MABp1, ein monoklonaler Janssen-Antikörper gegen IL-1, hat in einer klinischen Phase-III-Studie (NCT02138422) einen klinischen Nutzen gezeigt und das mittlere Überleben von Patienten mit CRC erhöht, die auf eine Standardtherapie nicht ansprechen. Eine klinische Phase-II-Studie der Mayo Clinic (NCT00635154) untersuchte die Wirkung von Anakinra bei Patienten mit multiplem Myelom im Frühstadium. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass IL-1Ra Marker für das Fortschreiten der Krankheit unterdrückt. Ein weiterer untersuchter Ansatz besteht darin, die Antitumorimmunität durch Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms zu stimulieren. In einer klinischen Phase-III-Studie (NCT03329846) wird BMS-986299, ein Medikament zur Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms, in Kombination mit Nivolumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom untersucht. Die Verwendung rekombinanter Zytokine ist auch eine Möglichkeit, die Antitumoraktivität zu fördern, und SB-485232, ein rekombinantes menschliches IL-18, wurde in sieben klinischen Studien verwendet, allerdings ohne Wirksamkeit zu zeigen.

ABSCHLUSS

Die Inflammasome spielen eine zweischneidige Rolle bei der Tumorentstehung und der Antitumorimmunität. Einerseits fördern sie das Krebswachstum und die Metastasierung, indem sie vor allem durch IL-1 eine immunsuppressive TME induzieren und die Proliferation von Tumorzellen in autokrinen und parakrinen Amplifikationsschleifen stimulieren. Darüber hinaus lösen sie kompensatorische Proliferationsmechanismen als Reaktion auf anhaltende Gewebeschäden aus, die die Tumorentstehung begünstigen. Andererseits steigert die Aktivierung des Inflammasoms die tumorerzeugende Aktivität von CD8+-T-Zellen und NK-Zellen in IL-18--abhängiger Weise und fördert die Antitumorimmunität durch Pyroptose, einen immunogenen Zelltod, der das Antigen aktiviert, weiter -präsentierende Zellen durch die Freisetzung von Tumorantigenen und Adjuvantien im TME. Angesichts der verschiedenen Inflammasom-Komponenten und ihrer nachgeschalteten entzündlichen Zytokine werden derzeit mehrere attraktive, auf Inflammasomen basierende therapeutische Ziele erforscht. Dennoch ist noch viel Arbeit erforderlich, bevor solche potenziellen Immuntherapien verallgemeinert werden können, da der Großteil der hier zitierten präklinischen Arbeiten eine Validierung in anderen Krebsmodellen, translationalen Studien und frühen klinischen Studien erfordert. Darüber hinaus ist angesichts der pleiotropen Rolle der Inflammasomen und ihrer Zytokine und wie bei anderen Immuntherapien bei diesen Ansätzen besonderes Augenmerk auf mögliche entzündliche Toxizitäten oder schädliche immunsuppressive Wirkungen erforderlich.

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