Entzündungen, Lymphgefäße und Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Verstärkung durch chronische Nierenerkrankungen

Abstrakt

Zweck der Überprüfung –Nierenerkrankungist ein starker Modulator der Zusammensetzung und des Stoffwechsels des Darmmikrobioms, das Toxine und Entzündungsfaktoren produziert. Die Hauptübertragungswege dieser schädlichen Faktoren sind Blutgefäße und Nerven. Obwohl Lymphgefäße für die Clearance interstitieller Flüssigkeiten, Makromoleküle und Zellen verantwortlich sind, ist wenig darüber bekannt, ob und wieNierenverletzungwirkt sich auf das intestinale Lymphsystem aus.

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Aktuelle Erkenntnisse—Nierenverletzungstimuliert die intestinale Lymphangiogenese, aktiviert lymphatische Endothelzellen und erhöht den mesenterialen Lymphfluss. Die mesenteriale Lymphe nierengeschädigter Tiere enthält erhöhte Mengen an Zytokinen, Immunzellen, Isolevuglandin (IsoLG), einem hochreaktiven Dicarbonyl, und Apolipoprotein AI (apoAI). IsoLG ist im Ileum erhöhtnierengeschädigte Tiereund Darmepithelzellen, die Myeloperoxidase ausgesetzt sind, produzieren mehr IsoLG. IsoLG-modifiziertes ApoAI erhöht direkt die Kontraktionen der Lymphgefäße und aktiviert lymphatische Endothelzellen. Die Hemmung von IsoLG durch die Behandlung mit Carbonylfängern verringert die intestinale Lymphangiogenese bei nierengeschädigten Tieren. Forschungen unserer Gruppe und anderer legen einen neuartigen Mediator (IsoLG-modifiziertes ApoAI) und einen neuen Signalweg (intestinales Lymphnetzwerk) in der Wechselwirkung zwischen Nieren, Darm und Herz nahe.

Zusammenfassung – Eine Nierenverletzung aktiviert die intestinale Lymphangiogenese und erhöht den Lymphfluss über Mechanismen, an denen im Darm erzeugtes IsoLG beteiligt ist. Die Daten identifizieren einen neuen Weg in der Nieren-Darm-Herz-Achse und stellen ein neues Ziel darNierenerkrankung-induzierte Darmstörungen, die die schwerwiegenden nachteiligen Folgen mildern könnenNierenfunktionsstörung, nämlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

SchlüsselwörterChronisches Nierenleiden; Innereien; Lymphgefäße;Immunaktivierung; Isolevuglandine

Einleitung Entzündungen sind ein zentraler Auslöser von Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind weltweit die häufigste Todesursache, und atherosklerotische Erkrankungen, die zu Herzinfarkt und Schlaganfall führen, sind die häufigste Erscheinung. Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von Arteriosklerose und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Obwohl lipidsenkende Therapien einen großen Nutzen bei Arteriosklerose bieten und kardiovaskuläre Ereignisse wirksam reduzieren, bleibt ein beträchtliches Restrisiko bestehen [1]. In den letzten zwei Jahrzehnten wurde das klassische „Restcholesterinrisiko“ durch das „Restentzündungsrisiko“ ersetzt. Das sich ändernde Konzept spiegelt zahlreiche experimentelle, epidemiologische und klinische Studiendaten wider und zeigt, dass Entzündungen ein entscheidender Auslöser für atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind. Tierstudien und klinische Ergebnisse zeigen, dass Entzündungszellen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen spielen [2]. Die Ansammlung von cholesterinbeladenen Makrophagen in der arteriellen Intima ist das Kennzeichen der Bildung atherosklerotischer Fettstreifen [3]. Die anschließende Infiltration von Neutrophilen und T- und B-Zell-Lymphozyten bestimmt die Anfälligkeit für Plaque-Rupturen und damit für akute CVD-Ereignisse. Die Entzündungszellen setzen verschiedene Faktoren frei, die das Plaque-Wachstum und die Plaque-Stabilität bestimmen, sowie proinflammatorische Zytokine, die Endothelzellen aktivieren und zusätzliche Leukozyten rekrutieren, die die lokale Entzündungsreaktion aufrechterhalten. Die Zytokine stimulieren auch die Proliferation glatter Muskelzellen und die Ablagerung extrazellulärer Matrix sowie Kollagenasen, die zum Abbau von Faserkappen und zur Verringerung der Kollagensynthese beitragen und so die Anfälligkeit von Plaque für Rupturen erhöhen, die sich als akutes klinisches CVD-Ereignis darstellen.

Studien zur intensiven Behandlung mit lipidsenkenden Statinen zeigten bessere kardiovaskuläre Ergebnisse und zeigten auch deren Fähigkeit, Entzündungsmarker zu senken, insbesondere C-reaktives Protein (CRP) und Interleukine (IL), einschließlich IL-1 [2]. CRP ist ein empfindlicher Indikator für systemische Entzündungen, der sowohl als Auslöser als auch als Marker für eine erhöhte Entzündung fungiert. Der CRP-Spiegel im Serum korreliert stark mit dem Risiko für zukünftige atherosklerotische CVD-Ereignisse. Interleukin-1 stimuliert die Produktion von IL-6, was wiederum die Produktion von CRP stimuliert. Die wegweisende klinische Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS)-Studie an Patienten mit Myokardinfarkt und einem CRP-Wert > 2 mg/L zeigte, dass die Verabreichung des monoklonalen Antikörpers Canakinumab, der auf den angeborenen IL-1-Immunitätsweg für 4 abzielt Jahre führte zu einer signifikant geringeren Rate wiederkehrender kardiovaskulärer Ereignisse im Vergleich zu Placebo [4]. Patienten, die während der Behandlung hohe Sensitivitäts-CRP-Werte (hs) von < 2 mg/l erreichten, profitierten am meisten. Die positive Wirkung wurde beobachtet, ohne dass sich die Lipidwerte gegenüber dem Ausgangswert verringerten, was die „Entzündungshypothese einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung“ stützt. Studien mit anderen entzündungshemmenden Mitteln untermauerten die Entzündungshypothese weiter.

Das ColchicinHerz-KreislaufIn der Ergebnisstudie (COLCOT) wurde das entzündungshemmende Medikament Colchicin getestet und eine deutliche Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse festgestellt, insbesondere ein Rückgang des Risikos für Schlaganfälle und Angina pectoris, die eine koronare Revaskularisierung erfordern [5]. Die Low-Dose-Colchicin-2-Studie (LoDoCo2) zeigte, dass niedrig dosiertes Colchicin den primären kombinierten Endpunkt aus kardiovaskulärem Tod, nicht-prozeduralem Myokardinfarkt (MI), ischämischem Schlaganfall oder durch Ischämie verursachter Koronarrevaskularisation signifikant reduzierte [6]. Obwohl Canakinumab und Colchicin sehr unterschiedliche Medikamente sind, zielen beide auf das NLRP3-Inflammasom ab, einen Multiproteinkomplex, der Entzündungen, auch in atherosklerotischen Plaques, vermittelt [7]. Der Aufbau und die Aktivierung von NLRP3 werden durch mehrere proatherogene Reize vorangetrieben, darunter modifizierte Lipoproteine, Cholesterinkristalle, Lipopolysaccharide und reaktive Sauerstoffspezies. Obwohl Canakinumab und Colchicin auf unterschiedlichen Ebenen der NLRP3-Signalwege wirken, wird die zentrale Relevanz von NLRP3 durch fehlgeschlagene klinische Studien unterstrichen, in denen entzündungshemmende Wirkstoffe eingesetzt wurden, die auf andere Entzündungswege abzielen, wie z. B. Inhibitoren der p38-Mitogen-assoziierten Proteinkinase (MAP). sekretorische oder Lipoprotein-assoziierte Formen der Phospholipase A2 (sPLA2 und Lp-LPA2) und Hemmung der purinergen Signalübertragung mit Methotrexat [8]. Insgesamt stützen diese Ergebnisse die Idee, dass Mediatoren des NLRP3-Inflammasom-Signalwegs, einschließlich IL-1, IL-18 und der nachgeschaltete Effektor IL-6, attraktive Ziele zur Reduzierung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind.

Zusätzlich zu atherosklerotischenkoronare HerzkrankheitHerz-Kreislauf-Erkrankungen aufgrund einer Herzinsuffizienz aufgrund von Ischämie oder hämodynamischer Überlastung haben ebenfalls einen wichtigen Beitrag des Entzündungs-/Immunsystems [9]. Biomarker für subklinische Entzündungen, einschließlich IL-6, TNF- und CRP, sagen das Vorkommen einer Herzinsuffizienz in der Gemeinschaft voraus und sagen auch die Ergebnisse bei Patienten mit etablierter, aber stabiler Herzinsuffizienz sowie bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz voraus Herzinsuffizienz [10, 11]. Tiermodelle und Patienten mit akuter und chronischer Herzinsuffizienz haben eine erhöhte Myokardinfiltration mit zellulären Komponenten, einschließlich Makrophagen, Mastzellen, B-Zellen, sowie nichtzellulären Komponenten der Immunantwort, einschließlich proinflammatorischer Zytokine (TNF, IL{{7}) }ß und IL-6) ​​[12]. Herzinsuffizienz erhöht auch Mustererkennungsrezeptoren, darunter Toll-like-Rezeptoren (TLRs), RIG-I-like-Rezeptoren (Retinsäure-induzierbar), NOD-like-Rezeptoren (NLRs) und das NLRP3-Inflammasom auf Kardiomyozyten, Endothelzellen und Gewebe. residente Immunzellen. Laufende präklinische Studien zur Bekämpfung von Entzündungen nutzen Anti-Zytokin-Therapien, entzündungshemmende Therapien, immunmodulatorische Therapien und Strategien, die auf Autoimmunreaktionen abzielen, einschließlich niedermolekularer CCR2-Antagonisten, eines Anti-CCR2-Antikörpers 128,129 und CXCR3-CXCL9/CXCL10-Signalweg-Antagonisten als antikörperbasierte Therapeutika gegen T-Zellen [9]. Interessanterweise ergab eine Unteranalyse der CANTOS-Studie, dass Canakinumab eine dosisabhängige Verringerung der klinischen Ergebnisse von Herzinsuffizienz verursachte, was die Annahme stützt, dass die IL-1ß-Hemmung Patienten mit Herzinsuffizienz zugute kommen könnte [13]. Wie bei Patienten mit atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung wurde die größte Verringerung des Risikos einer Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz oder herzinsuffizienzbedingter Mortalität bei den Patienten mit der größten Senkung des hsCRP beobachtet.

Angeborene Herzfehler können zu Lymphanomalien führen – Druckgradienten bestimmen die Bildung von interstitieller Flüssigkeit sowie die durch Lymphe vermittelte Flüssigkeitsrückführung in das Herz-Kreislauf-System. Angeborene Herzfehler erhöhen häufig den zentralvenösen Druck, was den Lymphabfluss aus dem Ductus thoracicus behindern kann. Diese strukturellen Anomalien können auch zu einer abnormalen Hämodynamik führen, die zu einem erhöhten hydrostatischen Druck im Gefäßnetz führt, der wiederum die interstitielle Flüssigkeitsansammlung in einem bereits beeinträchtigten Drainagesystem verstärken kann. Folglich können Patienten mit angeborenen Herzfehlern, insbesondere solche mit Defekten einzelner Herzkammern, lymphatische Komplikationen entwickeln, die ihre kurz- und langfristigen Ergebnisse tiefgreifend beeinträchtigen [31]. Bemerkenswert ist, dass etwa 13 % der Patienten mit angeborenen Herzfehlern, die sich palliativen Eingriffen, z. B. Fontan, unterziehen, eine Proteinverlust-Enteropathie (PLE) entwickeln, eine lebensbedrohliche Erkrankung, die durch das Austreten von Lymphflüssigkeit und Protein in den Darm gekennzeichnet ist [32]. Es wird vermutet, dass ein erhöhter zentralvenöser Druck die Lymphproduktion erhöht und die intrathorakale Lymphdrainage beeinträchtigt, was zu einer Erweiterung der Darmlymphgefäße und einem Austritt von Lymphflüssigkeit und Protein in das Darmlumen führt [33]. Interessanterweise weisen die meisten Fontan-Patienten, die eine PLE entwickeln, erhöhte IFN- und TNF-Spiegel auf, Zytokine, von denen bekannt ist, dass sie enge Verbindungen im Darmepithel stören und zum Proteinaustritt beitragen [34]. In ähnlicher Weise kommt es bei der plastischen Bronchitis, einer seltenen, aber erheblichen Komplikation bei Fontan-Patienten, zu erweiterten pulmonalen Lymphgefäßen und einer unangemessenen Ansammlung proteinreicher Lymphe in der Lunge, die sich verfestigt und plastikartige Zylinder bildet, die die Lumen der Atemwege verstopfen. Entzündungen können ebenfalls zum Fortschreiten dieser Krankheit beitragen, da vermutet wird, dass Entzündungsmediatoren das Lungenepithel zerstören könnten, wodurch Lymphflüssigkeit leichter in den Bronchialbaum eindringen könnte [32].

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