Ernährungsstörungen und Stoffwechselkomplikationen bei Empfängern von Nierentransplantaten: Ätiologie, Methoden zur Beurteilung und Prävention – eine Übersicht

Abstrakt:Ernährungsstörungen treten in allen Stadien einer chronischen Nierenerkrankung auf und schreiten mit der Abnahme der Nierenfiltrationsrate fort. Nierentransplantation (KTx) als beste Form derNierenersatztherapiestellt verschiedene ernährungsphysiologische Herausforderungen dar. Vor der Transplantation leiden die Empfänger häufig unter leichten bis fortgeschrittenen Ernährungsstörungen. Ein funktionierendes Allotransplantat lindert nicht nur Urämie, Azidose und Elektrolytstörungen, sondern beseitigt auch andereNierenfunktionenwie zum BeispielErythropoieZinnproduktionUndVitamin-D3-Stoffwechsel. KTx-Empfänger repräsentieren ein ganzes Spektrum an Unterernährung und Fettleibigkeit. Seit der Transplantation sind die Patienten von den meisten Ernährungseinschränkungen und Appetitstörungen befreit; Sie nehmen alte Ernährungsgewohnheiten wieder auf, was zu einer Gewichtszunahme führt. Die immunsuppressive Therapie macht sie oft anfällig für Dyslipidämie,Glukose Intoleranzund Bluthochdruck. Darüber hinaus weisen die meisten Empfänger bei Langzeitnachuntersuchungen eine chronische Nierentransplantationserkrankung auf, normalerweise im Stadium G2–G3T. Daher erfordert der Ernährungszustand von KTx-Patienten eine sorgfältige Überwachung. Angemessene Ernährungs- und Lebensgewohnheiten verhindern Ernährungsstörungen und können die Funktion des Nierentransplantats verbessern. Trotz vieler Ernährungsrichtlinien und -empfehlungen, die auf chronische Nierenerkrankungen abzielen, gibt es nur wenige, die sich an KTx-Empfänger richten. Unser Ziel war es, einen kurzen Überblick über Ernährungsstörungen und bekannte Ernährungsempfehlungen zu gebenEmpfänger einer Nierentransplantationbasierend auf der aktuellen Literatur und Ernährungstrends.

Schlüsselwörter:Nierentransplantation; Ernährungsstörungen; Stoffwechselkomplikationen; diätetische Behandlung

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1. Ätiologie von Ernährungsstörungen bei chronischen Nierenerkrankungen

Chronische Nierenerkrankung (CKD) betrifft über 10 % der Weltbevölkerung und ist eine der häufigsten Todesursachen [1]. CKD geht zwangsläufig mit Ernährungsstörungen einher. Die Zusammenhänge zwischen Ernährungszustand und Lebensqualität, psychischem Wohlbefinden, körperlicher Fitness, Morbidität oder sogar Mortalität werden seit Jahrzehnten untersucht. Die Richtlinien der Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) der National Kidney Foundation für die Ernährung von CNI-Patienten aus dem Jahr 2020 betonen die Bedeutung der Früherkennung und des Screenings und empfehlen die regelmäßige Durchführung umfassender Ernährungsbewertungen [2]. Die beste Behandlung einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD) ist eine Nierentransplantation (KTx). Die Ernährungsstörungen von CNI-Patienten, einschließlich KTx-Empfängern, sind komplex und hängen von der glomerulären Filtrationsrate (eGFR), der Ursache der ESKD, der Vorgeschichte und der Dauer der Dialyse vor der Transplantation, der Zeit seit der Transplantation sowie der Pharmakotherapie einschließlich Immunsuppression davor ab und nach KTx, die Komorbiditätslast (d. h. Diabetes mellitus (DM), einschließlich Post-Transplantations-DM (PTDM), Bluthochdruck, kardiovaskuläre (CV) Komplikationen sowie Knochen- und Mineralstoffstörungen) und schließlich Ernährungsgewohnheiten und Lebensstilentscheidungen [3] .

In der CNE-Population wurden mehrere Subtypen von Ernährungsstörungen beschrieben. Trotz vieler adipöser Personen in dieser Bevölkerungsgruppe tritt Unterernährung häufiger in Form von Protein-Energie-Verschwendung (PEW), Unterernährungs-Entzündungs-Atherosklerose-Syndrom (MIA-Syndrom) sowie Daphnie und urämischer Verschwendung auf [4]; Natürlich leiden auch übergewichtige Menschen unter diesen Erkrankungen. Diese Pathologien resultieren alle aus unterschiedlichen Kombinationen von chronischer Entzündung, urämischer Toxämie und Hypermetabolismus [4]. Das von der International Society of Renal Nutrition and Metabolism zusammengestellte Expertengremium schlug die folgenden Kriterien für PEW vor: verringerte Gesamtkörpermasse (oder Fettmasse), verringerte Muskelmasse oder das Vorliegen einer Sarkopenie, verringerte Energie- oder Proteinaufnahme über die Nahrung und niedrige Werte der folgenden Serummarker: Albumin, Cholesterin und Transthyretin (früher bekannt als Albumin) [4]. Zu seinen Ursachen gehörenerhöhter Katabolismus, wählen Sie Trolytämie,metabolische Azidose, Insulinresistenzund andere endokrine Erkrankungen wie Hyperparathyreoidismus, Hyperglukagonämie oder der Mangel an mehreren Vitaminen, einschließlich Vitamin D. Patienten, die mit Dialyse behandelt werden, verlieren sowohl während der Hämodialyse (HD) als auch der Peritonealdialyse (PD) wasserlösliche Mikro- und Makronährstoffe. Das MIA-Syndrom beschreibt das gleichzeitige Vorliegen von Mangelernährung mit chronischen Entzündungen und Arteriosklerose, die allesamt schlechte Prognosefaktoren für CKD sind. Berichten zufolge besteht bei Empfängern, die vor der Transplantation Anzeichen einer MIA aufweisen, ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nach KTx [3]. Abgesehen davon, dass das kardiovaskuläre Risiko steigt, beeinträchtigt es auch die Muskelfunktion, was zu Daphnien führt – einem Zustand verminderter Muskelkraft, unabhängig vom Verlust von Muskelmasse [5].

Das Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung und die damit verbundene Vergiftung verschlimmern die Mangelernährung. Verminderter Appetit ist eine häufige Beschwerde von CNE-Patienten, die häufig unter Geschmacksstörungen, verzögerter Magenentleerung und Verstopfung leiden. Urämie und Anämie erhöhen die Häufigkeit von Gastropathie, Helicobacter-pylori-Infektion und urämischer Gastritis [6]. Darmödeme begünstigen die bakterielle Translokation und Endotoxämie, deren Schweregrad mit dem Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung zunimmt und ihren Höhepunkt erreicht, sobald die Dialyse eingeführt wird. Durch die Stimulierung chronischer Entzündungen stellt Endotoxämie einen nicht-traditionellen kardiovaskulären Risikofaktor bei chronischer Nierenerkrankung dar [7]. Die metabolische Azidose, die mit fortschreitender chronischer Nierenerkrankung häufiger auftritt, trägt durch Appetitverlust, Geschmacksverzerrung und MIA-Verschlimmerung zur Mangelernährung bei. Die Korrektur von Säure-Basen-Störungen kann die Unterernährung verbessern [8]. Die Belastung durch Unterernährung ist charakteristisch für ESKD-Patienten, die sich anschließend einer Nierentransplantation unterziehen.

KTx als beste Form der Nierenersatztherapie bringt verschiedene ernährungsphysiologische Herausforderungen mit sich. Ein funktionierendes Allotransplantat lindert nicht nur Urämie, Azidose und Elektrolytstörungen, sondern nimmt auch andere Nierenfunktionen wie die Erythropoetinproduktion und den Vitamin-D3-Stoffwechsel wieder auf. Studien deuten darauf hin, dass eine Nierentransplantation vor Endotoxämie-induzierten chronischen Entzündungen im Zusammenhang mit der bakteriellen Translokation schützt [9]. Es ist jedoch wichtig zu bedenken, dass nur ein kleiner Prozentsatz der KTxs präventiv durchgeführt wird; Die meisten Empfänger werden vor der KTx mit einer HD-Erhaltungstherapie oder selten mit einer PD behandelt. Darüber hinaus leiden die meisten Empfänger langfristig nach der KTx an einer chronischen Nierentransplantationserkrankung, normalerweise im Stadium G2–G3T [10]. Daher leiden die Empfänger vor der Transplantation häufig an leichten bis fortgeschrittenen Ernährungsstörungen [10]; Potenzielle Empfänger leiden selten an Fettleibigkeit, da ein BMI > 35 kg/m2 in den meisten Transplantationszentren als modifizierbares Ausschlusskriterium für KTx gilt [11].

2. BMI bei KTx-Empfängern

KTx-Empfänger repräsentieren ein ganzes Spektrum an Unterernährung und Fettleibigkeit. Während ein höherer BMI bei Huntington-Patienten selten mit unerwünschten Folgen zusammenhängt [12], scheint er bei KTx-Patienten von Nachteil zu sein [13]. In der perioperativen Phase ist Fettleibigkeit mit schlechter Wundheilung, längerem Krankenhausaufenthalt und chirurgischen Komplikationen wie Lymphozyten und verzögerter Transplantatfunktion verbunden [14]. In der späten Zeit nach der Transplantation sind adipöse Personen anfälliger für eine Beeinträchtigung der Transplantatfunktion, das Vorhandensein von Proteinurie, PTDM und das Fortschreiten der atherosklerotischen Sisis, was zu Bluthochdruck und kardiovaskulären Komplikationen führt [13]. Der größte Anstieg der Körpermasse erfolgt innerhalb der ersten 12 Monate nach der Transplantation [15]. Laut einer in einer polnischen Bevölkerung durchgeführten Studie weisen nur etwa 35 % der KTx-Empfänger in einer späten Nachuntersuchung nach der Transplantation einen normalen BMI auf, 38 % sind übergewichtig und sogar 26 % sind fettleibig. Insgesamt stieg der BMI nach KTx bei 65 % der Probanden und sank bei 24 %. Interessanterweise verzeichneten Empfänger mit einem normalen BMI vor KTx einen stärkeren Anstieg des BMI im Vergleich zu ihren übergewichtigen Altersgenossen; der Anstieg des BMI betrug 0,6 ± 3,5 kg/m2 für adipöse Personen und 1,9 ± 2,4 kg/m2 für Personen mit einem normalen BMI [15]. Eine Gewichtszunahme in den ersten 12 Monaten steht im Zusammenhang mit der Huntington-Krankheit; Je länger der HD-Jahrgang, desto größer die Gewichtszunahme [16]. Obwohl Fettleibigkeit nach wie vor im Mittelpunkt der Ernährungsstudien steht, wird Untergewicht auch mit einer schlechten Transplantatfunktion in Verbindung gebracht [17]. Eine Metaanalyse zeigte, dass beide BMI-Extreme – Fettleibigkeit und Untergewicht – zum Zeitpunkt der KTx mit einer schlechteren Überlebensrate und Transplantatfunktion verbunden waren [18].

3. Immunsuppression und der Ernährungsstatus

Allein die immunsuppressive Therapie wirkt sich nachteilig auf den Ernährungszustand aus. Calcineurin-Inhibitoren (CNIs: Tacrolimus (TAC) und Cyclosporin A) und mTOR-Inhibitoren (Everolimus und Sirolimus), die in der standardmäßigen immunsuppressiven Therapie enthalten sind, weisen ein ungünstiges Stoffwechselprofil auf. Sie alle führen zu Dyslipidämie, Bluthochdruck und Hyperkaliämie. CNIs (hauptsächlich TAC) und mTOR-Inhibitoren sowie Glukokortikosteroide (GCS) können PTDM verursachen. Darüber hinaus können sie eine Ursache für Flüssigkeitsretention sein [19]. Cyclosporin A (CsA) erhöht auch das Risiko einer Hyperurikämie [20]. Alle Immunsuppressiva, insbesondere Mycophenolat, begünstigen auch Gastritis und Darmerosionen [6]. Mycopheno late mofetil hat relativ wenige metabolische Nebenwirkungen; Zu den häufigen Nebenwirkungen gehören jedoch Magen-Darm-Beschwerden, die zu Malabsorption und Dysbiose beitragen [21]. Berichten zufolge ist einer der häufigsten Gründe für die Reduzierung der Mycophenolatmofetil-Dosis (oder selten auch für das Absetzen) Magen-Darm-Beschwerden [22].

Zu den unerwünschten Wirkungen von GCS gehören auch ein Verlust an Skelettmuskelmasse, gesteigerter Appetit und viszerale Fettleibigkeit [23]. In Kombination mit gelinderten Ernährungseinschränkungen führt dies zu einer Gewichtszunahme nach der KTx, die, wie die Analyse der Körperzusammensetzung zeigt, hauptsächlich auf eine Zunahme der Fettgewebemasse zurückzuführen ist. GCS verursachen eine ungünstige Veränderung der Körperzusammensetzung mit erhöhtem Muskelschwund und Adipositas. Es wurde gezeigt, dass ein früher Steroidentzug angeblich mit einem Anstieg des Muskelmasseanteils verbunden ist [24]; Es könnte jedoch das Risiko einer Transplantatabstoßung erhöhen.

Arzneimittel-Nahrungsmittel-Wechselwirkungen sind in der KTx-Population von entscheidender Bedeutung, um den gewünschten Blutspiegel durch immunsuppressive Medikamente aufrechtzuerhalten und Abstoßung oder Arzneimitteltoxizität zu vermeiden. CNIs werden über das Cytochrom P450 und die Enzyme CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Zu den eingeschränkten Produkten gehören Grapefruit und Grapefruitsaft, Pampelmuse und Gewürze wie Kurkuma und Ingwer [25,26]. Zu den Kräuterpräparaten mit bekannten Wechselwirkungen mit CNIs gehören Katzenkralle (Uncaria tomentosa), Teufelskralle (Greiferpflanze, Harpagophytum procumbens) und Mariendistel (Silybum marianum). All dies hemmt das CYP3A4-Cytochrom und erhöht so die Blutspiegel von TAC und CsA; Johanniskraut hingegen ist ein CYP3A4-Induktor und senkt somit den CNI-Spiegel im Blut [27]. Abgesehen von direkten metabolischen Wechselwirkungen verändern verschiedene Lebensmittelgruppen die Adsorption des Arzneimittels selbst; Fettreiche Mahlzeiten verzögern die TAC-Absorption. Daher wird empfohlen, mindestens 2–3 Stunden oder 1 Stunde nach der TAC-Einnahme zu essen [28]. Mycophenolatmofetil hingegen wird oft zu den Mahlzeiten eingenommen, um seine gastrointestinalen Nebenwirkungen zu mildern, ohne die AUC der Mycophenolsäure zu verringern [27].

In der frühen Zeit nach der Transplantation sind Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Bauchschmerzen weit verbreitet, da die Medikamentendosis typischerweise höher ist, um die angestrebten Bluttalspiegel zu erreichen.

4. Dyslipidämie bei KTx

Über 60 % der KTx-Empfänger leiden an Dyslipidämie, wobei Hyperlipidämie die häufigste Erscheinung ist. Die immunsuppressive Therapie ist der Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von Lipidstörungen in dieser Population [29–31]. Während die HDL-Werte vergleichbar bleiben oder leicht sinken [32], steigen die triglyceridreichen VDL- und LVDL-Partikel, die anfälliger für Oxidation und daher atherogener sind, an [31]. Diese nachteilige Verschiebung der Lipidämie ist größtenteils auf die immunsuppressive Pharmakotherapie zurückzuführen. Die negativen Auswirkungen von GCS auf den Kohlenhydratstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risiko, einschließlich Dyslipidämie, sind gut dokumentiert [33]. Darüber hinaus reduziert CsA die mit der Gallenausscheidung verbundene Cholesterinelimination durch Hemmung der mitochondrialen Steroid-26--Hydroxylase [34]. Berichten zufolge erhöht CsA LDL und Triglyceride (TGs), während bei Probanden, die TAC-basierte Immunsuppressionsprogramme erhalten, Dyslipidämie seltener auftritt; Einige Studien berichten über keinen Zusammenhang zwischen TAC und Blutfettprofilen [35]. Dennoch besteht bei Patienten, die mit TAC behandelt werden, ein höheres Risiko, an PTDM zu erkranken [36]. Dyslipidämie bleibt eine der häufigsten Nebenwirkungen von mTOR-Inhibitoren. Es äußert sich in einem Anstieg des Gesamtcholesterins sowie der LDL- und TG-Spiegel und wird bei den meisten Patienten beobachtet, die mit solchen Immunsuppressiva behandelt werden [37]. Der mTOR-Signalweg reguliert die Aufnahme von Lipiden in das Fettgewebe, deren Abbau durch Lipoproteinlipase [38] und die Expression hepatischer LDL-Rezeptoren [39]. Dies führt zu einer Reduzierung der Lipidspeicherung um 20–30 % und einer Steigerung der Basallipolyse um 20 % [38]. Andererseits hat es antiatherosklerotische Eigenschaften, wie z. B. eine Verbesserung der Endothelfunktion, eine Verringerung der Anzahl von Makrophagen in der atheromatösen Plaque und die Induktion des Cholesterinausflusses aus Makrophagen, wodurch die Lipidansammlung verringert wird [40]. Aufgrund ihrer antiproliferativen Wirkung auf glatte Muskelzellen und ihrer vermeintlichen Stabilisierung atheromatöser Plaques fanden mTOR-Inhibitoren eine weitere Anwendung in medikamentenfreisetzenden Stents [41]. Letztendlich sind die Ergebnisse großer Studien zu mTOR-Inhibitoren und dem kardiovaskulären Risiko jedoch weiterhin nicht schlüssig.

5. Diabetes mellitus nach Transplantation

PTDM ist eine häufige Komplikation von KTx und betrifft etwa 10–40 % der Nierenempfänger [42]. Risikofaktoren werden häufig in zwei Kategorien eingeteilt: vor und nach der Transplantation. Einige Risikofaktoren vor der Transplantation sind die gleichen wie bei Typ-2-DM: Fettleibigkeit mit einem BMI > 30 kg/m2; ein Alter > 40 Jahre; eine Familiengeschichte von DM; und hispanische, afroamerikanische oder asiatische Ethnizität. Verschiedene Erkrankungen wie Mukoviszidose, polyzystische Nierenerkrankung, Hepatitis C und eine CMV-Virusinfektion erhöhen ebenfalls die Wahrscheinlichkeit einer PTDM [19,43]. Risikofaktoren nach der Transplantation hängen größtenteils mit der immunsuppressiven Therapie zusammen. GCS erhöhen die Insulinresistenz, die hepatische Glukoneogenese und die Gesamtkalorienaufnahme durch Appetitanregung [19]. CNIs können auf vielen Ebenen zu PTDM beitragen, einschließlich der Zelltoxizität, da Calcineurin das Überleben menschlicher Zellen in den Pankreasinseln reguliert [44]. Während TAC im Zusammenhang mit Dyslipidämie scheinbar vorzuziehen ist, haben klinische Beobachtungen und viele Studien gezeigt, dass PTDM bei mit TAC behandelten Patienten häufiger auftritt [45]. Wissing et al. führten eine prospektive Studie durch und fanden heraus, dass eine Umstellung von TAC auf CsA mit einem verbesserten Glukosestoffwechsel und in 34 % der Fälle mit einer Umkehrung des PTDM verbunden war [46]. Es gibt jedoch keine eindeutigen Empfehlungen für die Umstellung von PTDM-Patienten von TAC auf CsA. Forscher haben auch die Rolle einer bereits bestehenden Schädigung der Zellen bei insulinresistenten oder prädiabetischen Patienten betont, die sie für CNI-induzierte Schäden nach der Transplantation prädisponiert [47]. CNIs tragen auch zur Insulinresistenz von Fett- und Skelettmuskelgewebe bei [48]. Ebenso tragen mTOR-Inhibitoren auch zu PTDM (in Tiermodellen), zur durch Sirolimus gehemmten Zellproliferation sowie zur Produktion und Sekretion von Insulin bei [49]. Tatsächlich wurde die Hemmung des mTOR-Signalwegs als weiterer Mechanismus vorgeschlagen, durch den TAC Diabetes induzierte [50]. Es gab Spekulationen über einen möglichen Zusammenhang zwischen Darmdysbiose und der Entwicklung von PTDM [51].

Es gibt keine Ernährungsrichtlinien, die speziell auf Patienten mit PTDM ausgerichtet sind; Daher müssen sie die gleichen grundlegenden Empfehlungen für alle Diabetiker und CNI-Patienten befolgen: begrenzter Monosaccharidkonsum, geringe Salzaufnahme, erhöhter Ballaststoffkonsum und moderate körperliche Aktivität für 150 Minuten pro Woche [2]. Es gibt nur wenige Interventionsstudien zur Prävention von PTDM. Interventionen wie Ernährungsberatung und die regelmäßige Überwachung der körperlichen Aktivität scheinen gegen eine Insulinresistenz hilfreich zu sein [52]. In den KIDGO-Leitlinien 2022 für DM bei CKD stehen Ernährung und Lebensstil an der Basis der Pyramide zur Senkung des kardiovaskulären Risikos [53]. Ein erhöhter Gemüseverzehr und mediterrane Ernährungsgewohnheiten können sich bei der Vorbeugung und Behandlung von PTDM als vorteilhaft erweisen. Basierend auf einer systematischen Überprüfung aus dem Jahr 2022 ist jedoch qualitativ hochwertige Forschung erforderlich, um diese Ergebnisse zu bestätigen [54].

Der Vitamin-D-Spiegel hängt von der Körpermasse und -zusammensetzung ab [59]; In der KTx-Population war eine höhere Adipositas mit niedrigeren Blutkonzentrationen von 25(OH)D verbunden [55]. Dies wiederum hat möglicherweise Auswirkungen auf das Blutfettprofil, da die Calcifediol-Konzentrationen umgekehrt mit den LDL- und TG-Spiegeln korrelieren [60], wodurch dem Patienten zusätzlich die schützende, immunmodulatorische Wirkung von Vitamin D auf das Transplantatüberleben entzogen wird [61]. KTx-Empfänger weisen im Vergleich zu gesunden Personen einen niedrigeren Vitamin-D-Spiegel auf. Die empfohlene Einnahme für KTx-Empfänger beträgt 600 IE/Tag; Experten empfehlen die Überwachung des Blutspiegels von 25(OH)D, dessen Referenzbereich derselbe ist wie in der Allgemeinbevölkerung, und sie empfehlen eine Supplementierung mit Cholecalciferol im Falle eines Mangels [2].

Es wird angenommen, dass Vitamin K, hauptsächlich K2, eine schützende Rolle sowohl für das Herz-Kreislauf-System als auch für das Skelettsystem spielt [62,63]. Bei den meisten KTx-Patienten liegt ein Vitamin-K2-Mangel vor [64]. Die derzeit ausreichende Zufuhr von Vitamin K für die gesunde Bevölkerung basiert auf der mittleren Phyllochinon-Zufuhr und beträgt für Erwachsene ab 19 Jahren 90 µg/Tag für Frauen und 120 µg/Tag für Männer [60].

Trotz der wichtigen Rolle von Vitamin K2 in vielen physiologischen Prozessen gibt es keine gesonderten Ernährungsanforderungen für seine Aufnahme [65]. Die bestehenden Leitlinien beziehen sich lediglich auf die Vermeidung einer Vitamin-K-Supplementierung bei Patienten, die mit klassischen oralen Antikoagulanzien behandelt werden [2], und es gibt keine spezifischen Leitlinien für die Einnahme der Vitamine K1 und K2 in der KTx-Population.

Vitamin B12 und Folsäure sollten ergänzt werden, wenn Probanden klinische Anzeichen eines Mangels zeigen. Allerdings ist eine mit chronischer Nierenerkrankung assoziierte Hyperhomocysteinämie an sich keine empfohlene Indikation für eine Folat- und/oder B12-Supplementierung [2]. Bei einer Nierentransplantation wird die Erythropoetin-Sekretion wiederhergestellt; Allerdings sind die Patienten immer noch anfällig für Anämie [66]. Auch hier gibt es keine spezifischen Ernährungsrichtlinien für anämische KTx-Empfänger; Daher sollten Patienten bei Eisenmangel die Nahrungsaufnahme erhöhen, indem sie beispielsweise mehr Fleisch, Hülsenfrüchte, Nüsse und Gemüse wie Brokkoli in ihre Ernährung aufnehmen [67].

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