Einfluss der Mittelmeerdiät auf gesundes Altern Teil 1

Abstrakt: Die Lebenserwartung der Weltbevölkerung ist gestiegen. Altern ist ein natürlicher physiologischer Prozess, der in einer immer langlebigeren und gebrechlicheren Bevölkerung große Herausforderungen mit sich bringt. Am Alterungsprozess sind mehrere molekulare Mechanismen beteiligt. Ebenso spielt die Darmmikrobiota, die durch Umweltfaktoren wie die Ernährung beeinflusst wird, eine entscheidende Rolle bei der Modulation dieser Mechanismen. Die mediterrane Ernährung sowie die darin enthaltenen Bestandteile sind ein Beweis dafür. Um ein gesundes Altern zu erreichen, sollte der Schwerpunkt auf der Förderung gesunder Lebensgewohnheiten liegen, die die Entwicklung altersbedingter Pathologien verringern, um die Lebensqualität der alternden Bevölkerung zu verbessern. In dieser Übersicht analysieren wir den Einfluss der Mittelmeerdiät auf die molekularen Signalwege und die Mikrobiota, die mit günstigeren Alterungsmustern verbunden sind, sowie ihre mögliche Rolle als Anti-Aging-Behandlung.

Glykosid von Cistanche kann auch die SOD-Aktivität im Herz- und Lebergewebe erhöhen und den Gehalt an Lipofuscin und MDA in jedem Gewebe erheblich reduzieren, wodurch verschiedene reaktive Sauerstoffradikale (OH-, H₂O₂ usw.) effektiv abgefangen und vor verursachten DNA-Schäden geschützt werden durch OH-Radikale. Cistanche-Phenylethanoidglykoside haben eine starke Fähigkeit, freie Radikale abzufangen, eine höhere Reduktionsfähigkeit als Vitamin C, verbessern die Aktivität von SOD in der Spermiensuspension, reduzieren den MDA-Gehalt und haben eine gewisse schützende Wirkung auf die Funktion der Spermienmembran. Cistanche-Polysaccharide können die durch D-Galaktose verursachte Aktivität von SOD und GSH-Px in Erythrozyten und Lungengewebe experimentell seneszierender Mäuse steigern, außerdem den Gehalt an MDA und Kollagen in Lunge und Plasma verringern und den Gehalt an Elastin erhöhen eine gute Abfangwirkung auf DPPH, verlängert die Zeit der Hypoxie bei seneszenten Mäusen, verbessert die Aktivität von SOD im Serum und verzögert die physiologische Degeneration der Lunge bei experimentell seneszenten Mäusen. Bei der zellulären morphologischen Degeneration haben Experimente gezeigt, dass Cistanche über eine gute antioxidative Fähigkeit verfügt und hat das Potenzial, ein Medikament zur Vorbeugung und Behandlung von Hautalterungskrankheiten zu sein. Gleichzeitig hat Echinacosid in Cistanche eine erhebliche Fähigkeit, freie DPPH-Radikale abzufangen, reaktive Sauerstoffspezies abzufangen und den durch freie Radikale verursachten Kollagenabbau zu verhindern, und hat auch eine gute Reparaturwirkung auf Schäden durch freie Thymin-Radikalanionen.

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1. Einleitung

Gegenwärtig ist die Lebenserwartung der Weltbevölkerung im Vergleich zu vor Jahrzehnten deutlich gestiegen und liegt in den meisten Fällen bei über 60 Jahren. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wird sich der Anteil der Menschen über 60 Jahre bis 2050 weltweit verdoppeln [1]. Eine längere Lebenserwartung führt jedoch dazu, dass wir nicht nur die Gesundheit älterer Menschen überdenken, sondern auch, welche Auswirkungen das Altern hat [2].

Altern ist ein natürlicher physiologischer Prozess, der zu einem fortschreitenden Verlust der Zellfunktionalität führt, mit Folgen, die Menschen einem erhöhten Risiko für Gebrechlichkeit, Morbidität und Mortalität aussetzen [3]. Die Rolle von Lebensstil und Ernährung kann ein „gesundes Altern“ fördern, bei dem die Lebensqualität im Vordergrund steht. Nach Angaben der WHO bezieht sich dieses Konzept auf den Prozess der Entwicklung und Aufrechterhaltung einer Funktionsfähigkeit, die ein Wohlbefinden im Alter ermöglicht [1,4].

Am Alterungsprozess sind mehrere zelluläre und molekulare Merkmale beteiligt. Insbesondere neun Merkmale sind für den Alterungsprozess entscheidend: genomische Instabilität, Telomerabrieb, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, Fehlregulation der Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Stammzelldepletion und veränderte interzelluläre Kommunikation [5]. Diese molekularen Mechanismen sind an der Entstehung altersbedingter Krankheiten wie Krebs, Fettleibigkeit, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) und neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt [3]. Diese altersbedingten Krankheiten wurden mit Risikofaktoren in Verbindung gebracht, die hauptsächlich durch die Ernährung verändert werden können, die eine der Säulen der Gesundheit darstellt [6]. Darüber hinaus ist auch die durch die Ernährung veränderte Mikrobiota am Altern beteiligt [6]. Es wurde vermutet, dass der altersbedingte Rückgang der Funktion des Immunsystems (Immunoseneszenz) und chronische, geringgradige Entzündungen zu Störungen der Mikrobiota führen könnten, die mit mehreren altersbedingten Pathologien verbunden sind. Daher wurde argumentiert, dass eine ausgewogene Ernährung die Vermehrung spezifischer Bakterien in der Darmmikrobiota modulieren kann. Dies wurde mit einem verbesserten Gesundheitszustand bei älteren Menschen in Verbindung gebracht [7].

Vor diesem Hintergrund zielte unsere Überprüfung darauf ab, die verfügbaren Daten zu den potenziellen Auswirkungen der Mittelmeerdiät (MedDiet) als Ganzes oder einzelner Elemente davon auf die neun Merkmale des Alterns zu analysieren, um weitere Beweise für deren Gesundheit zu liefern Vorteile. Darüber hinaus haben wir auch die Wirkung von MedDiet auf die Mikrobiota und ihren Zusammenhang mit dem Altern untersucht.

2. Altern und Gebrechlichkeit: Biologische Zusammenhänge

Aus biologischer Sicht kann Alterung als die physiologische und fortschreitende Ansammlung alternder Zellen in Organen und Geweben definiert werden, die im Laufe des Lebens eines Individuums auftritt und zu einer fortschreitenden Funktionsverlangsamung oder zum völligen Funktionsverlust führt [8–10]. .

Pleiotrope Antagonistengene umfassen eine Reihe von Genen, die die Seneszenz der Zellen regulieren und eine wichtige Rolle bei der Verhinderung der Degeneration bösartiger Zellen im Zellzyklus spielen [11,12]. Diese Gene sind auch an Schutzmechanismen bei physiologischen zellulären Seneszenzprozessen und altersbedingten Erkrankungen beteiligt. Alternde Zellen produzieren jedoch proinflammatorische und lytische extrazelluläre Matrixmoleküle in einem Prozess, der als Seneszenz-assoziierter komplexer sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt ist, was zu Degeneration und pathologischer Seneszenz führt. Darüber hinaus ist am Alterungsprozess das Immunsystem beteiligt; insbesondere wird der zellvermittelte Abwehrmechanismus verlangsamt. Seneszierende Zellen erzeugen nicht genügend Signale, um Immunzellen zu aktivieren. Ebenso wird Seneszenz durch die Anhäufung verschiedener Faktoren auf zellulärer Ebene induziert, die für makromolekulare Schäden verantwortlich sind, wie z. B. sekundäre DNA-Veränderungen aufgrund oxidativer Schäden, Telomerverkürzung und Degeneration des endoplasmatischen Retikulums (ER) [13]. Somit ist Alterung das Ergebnis multifaktorieller Wechselwirkungen zwischen lokalen und systemischen Umweltfaktoren und involutionellen Faktoren aufgrund zellulärer Seneszenz. Daher nimmt die Anzahl alternder Zellen im Körper eines Menschen mit zunehmendem Alter zu, da das alternde Immunsystem weniger effizient wird und sich alternde Zellen ansammeln. Dies macht Einzelpersonen anfälliger für eine weitere Verschlechterung, nachdem sie Umweltstressoren ausgesetzt waren [13]. Die Krankheit tritt auf, wenn Umweltstressoren Gewebe angreifen, in denen sich bereits seneszierende Zellen mit sehr geringer Widerstandsfähigkeit befinden [14,15].

Gebrechlichkeit entsteht durch einen zunehmenden Rückgang, der normalerweise mit dem Alter, einer starken Verschlechterung und dem Auftreten pathologischer Zustände zusammenhängt. Dies führt zu einem Zustand erhöhter Verletzlichkeit und verringerter Anpassungsfähigkeit, und letztendlich werden negative Gesundheitsveränderungen bereits durch leichte Stressfaktoren ausgelöst. Es wird als angemessener erachtet, vom „Gebrechlichkeitssyndrom“ zu sprechen: einem chronischen pathologischen Zustand, der aus dem Zusammenspiel mehrerer Faktoren resultiert, darunter altersbedingte physiologische Veränderungen, Neuropathologie, Ernährungsdefizite bis hin zu schwerer Unterernährung und die negativen Auswirkungen sozioökologischer Faktoren [16]. Ein hoher Anteil unterernährter Menschen ist gebrechlich und Unterernährung führt zu Gewichtsverlust, was zum Gebrechlichkeitssyndrom beitragen kann [17]. Im anderen Extrem erhöht Fettleibigkeit das Risiko einer Gebrechlichkeit [18]. In Bezug auf die Körperzusammensetzung wird Gebrechlichkeit mit einer höheren Körperfettmasse und einem höheren Fettanteil sowie mit einer geringen Muskelmasse in Verbindung gebracht und steht häufig nicht im Zusammenhang mit dem Body-Mass-Index [19–21].

All dies kann dazu führen, dass gebrechliche ältere Menschen ihre Selbstständigkeit verlieren, das Risiko von Stürzen steigt und es zu einem Zustand der Verwirrtheit mit schwerer Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen kommen kann, der letztendlich das Risiko der Entwicklung von Krankheiten erhöht [22].

3. Die Mittelmeerdiät

Der Begriff MedDiet wurde erstmals in den 1960er Jahren von Ancel Keys geprägt [23]. Das MedDiet spiegelt die typischen Ernährungsgewohnheiten der Zivilisationen rund um das Mittelmeer wider, insbesondere Griechenland, die Insel Kreta und Süditalien in den frühen 1960er Jahren [24]. Die MedDiet ist eng mit den traditionellen Olivenanbaugebieten im Mittelmeerraum verbunden und wurde mit einer geringen Rate chronischer Krankheiten (geringeres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Stoffwechselerkrankungen im Zusammenhang mit Übergewicht) und folglich einer hohen Lebenserwartung in Verbindung gebracht [24,25].

Die MedDiet zeichnet sich durch einen hohen Verzehr von Olivenöl (OO) als Hauptfettquelle – insbesondere natives (VOO) und extra natives (EVOO) – und den hohen Verzehr pflanzlicher Lebensmittel (Gemüse, Obst, Hülsenfrüchte, Kartoffeln, Brot) aus und anderes Getreide (minimal raffiniert), Nüsse und Samen) sowie frische saisonale, lokal angebaute und minimal verarbeitete Lebensmittel. Der Verzehr von Milchprodukten ist mäßig (hauptsächlich Käse und Joghurt), und Fisch (eine ausgezeichnete Quelle für langkettige mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs), insbesondere Omega-3) und Geflügel werden in geringen oder mäßigen Mengen verzehrt. Die MetDiet umfasst den geringen Verzehr von rotem Fleisch und Süßigkeiten sowie einen moderaten Weinkonsum zu den Mahlzeiten. Pro Woche werden nicht mehr als vier Eier verzehrt. Im Allgemeinen beträgt die Kalorienaufnahme in Form von Fett nicht mehr als 30 Prozent der Aufnahme, wobei weniger als 8–10 Prozent auf gesättigte Fette entfallen. Einige bioaktive Verbindungen im MedDiet umfassen Vitamine, Mineralien, Polyphenole, Ballaststoffe, Nitrate, PUFAs und einfach ungesättigte Fettsäuren (MUFAs), die in Kombination oder einzeln gesundheitsfördernd sind [26–28]. Unter den PUFAs ist die essentielle Omega-{8}-Fettsäure Linolsäure (LA). Darüber hinaus sind längere Omega--3-PUFAs wie Eicosapentaensäure (EPA) und Docosahexaensäure (DHA) Derivate der Alpha-Linolsäure. Diese kommen vor allem in Fischölen vor [29]. Aus diesen Gründen ist MedDiet einzigartig und unterscheidet sich von anderen gesunden Ernährungsgewohnheiten [29].

4. Zusammenspiel von mediterraner Ernährung, Alterung und Gebrechlichkeit

4.1. Mittelmeerdiät und Merkmale des Alterns

Der Alterungsprozess wurde mit neun charakteristischen zellulären und molekularen Merkmalen in Verbindung gebracht [5] (Abbildung 1). Jedes davon spielt eine Rolle im Verlauf des natürlichen Alterns; Ihre experimentelle Verschärfung beschleunigt den Prozess, ihre Optimierung verlangsamt ihn und erhöht so die Lebensdauer [30]. Äußere Lebensstilfaktoren wie die Ernährung können den Alterungsprozess modulieren [31,32].

4.1.1. Genomische Instabilität

Alterung erhöht die Anfälligkeit für DNA-Veränderungen, die aus einer Kombination aus oxidativem Stress, epigenetischen Veränderungen, beschädigter DNA und Telomerabrieb resultieren [33]. Nicht reparierte DNA könnte das Risiko von Mutationen erhöhen und den Beginn oder die Entwicklung altersbedingter Krankheiten begünstigen [34,35]. Das MedDiet könnte eine schützende Rolle gegen genomische Veränderungen spielen. Tatsächlich können bioaktive Verbindungen, die in MedDiet enthalten sind, wie Melatonin, Phytosterole, Carotinoide, Polyphenole (wie Resveratrol und Hydroxytyrosol (HT)), Vitamine und Glucosinolate (in Kreuzblütlern), die DNA-Reparatur fördern und die Verkürzung der Telomere abschwächen [ 36,37]. Diese positiven Effekte wurden durch die entzündungshemmenden Wirkungen von MedDiet und die durch MedDiet hervorgerufenen direkten und indirekten (epigenetischen) Modifikationen der Genexpression erklärt [38–41].

DNA-Schäden aufgrund von oxidativem Stress sind das Ergebnis des Versagens von Reparaturmechanismen für oxidative Schäden aufgrund überschüssiger reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) [42]. Guanin ist ein wichtiges Ziel für die DNA-Oxidation und erzeugt oxidierte Metaboliten. Unter ihnen gilt 8-oxo- 2 0 -desoxyguanosin (8-OHdG) als Marker für oxidativen Stress mit mutagenem Potenzial [43–45]. Urquiaga et al. brachten die MedDiet, einschließlich einer moderaten Einnahme von Rotwein, mit einer Verringerung des 8-OHdG-Spiegels in der Leukozyten-DNA des peripheren Blutes in Verbindung, was sich positiv auf die Kontrolle von oxidativem Stress auswirkt [46]. In ähnlicher Weise waren niedrigere Werte eines anderen Markers für oxidativen Stress, des Desoxyguanosin-Addukts, mit einer stärkeren Einhaltung des MedDiet in der italienischen Kohorte der EPIC-Studie (European Investigation into Cancer and Nutrition) verbunden [47].

Nüsse und gekochte Tomatensauce mit OO unterstreichen die schützende Rolle gegen oxidative DNA-Schäden [48–50]. Dieses Abwehrphänomen wurde in Interventionsstudien in der menschlichen Bevölkerung nach dem Verzehr von Tomaten [51,52], Brokkoli [53,54], Spinat [55,56] und Blaubeeren [57,58] festgestellt. Darüber hinaus ergab eine Studie an Ratten, die mit einer mit VOO angereicherten Nahrung gefüttert wurden, einen Zusammenhang mit einer geringeren Schädigung des genetischen Materials in peripheren Blutzellen im Vergleich zu Ratten, die mit Sonnenblumenöl gefüttert wurden [59]. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass MUFAs und PUFAs eine schützende Rolle gegen oxidativen Stress und DNA-Schäden spielen [60–62]. In einer Subanalyse der PREDIMED-Studie zeigte die Interventionsgruppe mit MedDiet mit MUFA (EVOO) oder PUFA (Walnüsse) im Vergleich zur Kontrolle (fettarme Diät) eine signifikante Verbesserung der kardiovaskulären Ergebnisse und einen geringeren Anteil oxidativer Marker im Urin [63]. Ebenso zeigte eine andere klinische Studie eine bessere Kontrolle von Atherosklerose-Markern bei Personen, die MedDiet einnahmen und OO konsumierten; Allerdings verringerte nur die Gruppe, deren Hauptfettquelle VOO war, den 8-OHdG-Spiegel im Urin [64]. Im Allgemeinen zeigten die Interventionsgruppen MedDiet und OO positive Ergebnisse bei der Regulierung von DNA-Reparaturgenen. In den MedDiet- und OO-Interventionsgruppen wurde eine geringe Expression des Polymerase-k-Gens festgestellt, das ein Protein kodiert, das für die Replikation beschädigter DNA verantwortlich ist [64]. Somit zeigte dieses Ernährungsmuster eine günstige Wirkung auf den Blutdruck, die Insulinsensitivität und die Lipidwerte bei Menschen mit hohem kardiovaskulären Risiko [65–69].

Änderungen der Ernährungsgewohnheiten hin zum mediterranen Muster wurden als positiv für die Reduzierung oxidativer DNA-Schäden bei Krebspatienten angesehen [70]. Darüber hinaus weisen mehrere Studien auf einen umgekehrten Zusammenhang zwischen der Einhaltung der MedDiet und weit verbreiteten Neoplasien wie Brustkrebs, Darmkrebs (CRC), Blasenkrebs oder Prostatakrebs hin [71–73]. Insbesondere wiesen Personen mit CRC und hoher Einhaltung des MedDiet einen niedrigeren histologischen Grad und eine geringere Häufigkeit synchroner Adenome auf als onkologische Patienten mit geringer Einhaltung des MedDiet. Erhöhte Werte von Glutathionperoxidase (mit antioxidativen Eigenschaften) und verringerte 8-OHdG-Werte wurden bei Patienten mit höherer Einhaltung von MedDiet festgestellt [74].

Bei neurodegenerativen Erkrankungen war ein verringertes Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) mit der direkten Wirkung der MedDiet-Komponenten auf die Pathogenese von AD verbunden [75,76]. Die positiven Auswirkungen dieser neurodegenerativen Erkrankung waren hauptsächlich auf den EVOO-Konsum zurückzuführen. Oleuropein (einer der Hauptphenolbestandteile des grünen Olivenmarks) reduzierte die Aktivierung der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-1 und schützte neuronale Zellen vor oxidativen Schäden. Darüber hinaus haben Zhang et al. beobachteten einen altersabhängigen Anstieg von 8-OHdG im menschlichen Gehirngewebe, insbesondere bei Menschen mit AD [77]. Bei Menschen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung wurde ein Anstieg von 8-OHdG in bestimmten Gehirnbereichen festgestellt, was als Biomarker zur Vorhersage der AD-Pathogenese interpretiert werden könnte [78]. Bei der Bewertung oxidativer DNA-Schäden anhand der 8-OHdG-Werte bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, die ein Jahr lang EVOO konsumierten, waren die 8-OHdG-Werte reduziert [79].

Insgesamt scheint es, dass das mediterrane Muster potenziell positive Auswirkungen auf die genomische Instabilität hat.

4.1.2. Telomer-Abnutzung

Telomere sind Nukleotidsequenzen an den Enden von Chromosomen, die mit zunehmendem Alter zunehmend kürzer werden. Sie gelten als Biomarker des Alterns. Chronischer oxidativer Stress ist mit der Abnutzung der Telomere verbunden [80]. Darüber hinaus stimuliert eine Entzündung die Verkürzung der Telomere, indem sie die Replikationsrate hämatopoetischer Stammzellen erhöht, um den im Entzündungsprozess erzeugten Bedarf an Leukozyten zu decken [81]. Obwohl die Länge der Telomere vererbt wird, wird sie durch äußere Faktoren wie Rauchen, Fettleibigkeit und eine sitzende Lebensweise beeinflusst. Die Verkürzung der Telomere wiederum erhöht das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Mortalität, insbesondere im frühen Alter [82,83].

Eine stärkere Einhaltung der MedDiet war mit längeren Telomeren und einer höheren Telomerase-Aktivität verbunden [84,85], was mit einem geringeren Ausmaß an Entzündungen und oxidativem Stress zusammenhängen könnte [84,86]. Canudas et al. stellten einen positiven Zusammenhang zwischen der Einhaltung von MedDiet und der Telomerlänge in den Blutzellen fest, mit Ausnahme von Proben, die Männern entnommen wurden [87]. Es ist jedoch zu beachten, dass es sich bei den eingeschlossenen Studien um Querschnittsstudien handelte und daher kein Kausalzusammenhang nachgewiesen werden konnte. Dennoch kann dieses Ergebnis mit den beiden bisher durchgeführten prospektiven Studien verglichen werden [88,89]. Die Arbeit von Meinilä et al. untersuchten prospektiv 1046 niederländische Probanden mit einem Durchschnittsalter von 61 Jahren über einen Zeitraum von 10 Jahren und konnten keinen Zusammenhang zwischen dem männlichen Geschlecht und der Einhaltung der MedDiet feststellen. In derselben Studie kam es bei Frauen zu einer schnelleren Verkürzung der Telomere [89]. Zu diesem Thema wurde bisher nur eine klinische Studie von García-Calzón et al. gefunden; Hierbei handelte es sich um eine Teilanalyse der PREDIMED-Navarra-Studie, in der 520 Personen untersucht wurden, darunter 55 Prozent Frauen im Alter von 55–80 Jahren. Drei Interventionsgruppen wurden nach dem Zufallsprinzip einer Kontroll- oder fettarmen Diät zugeordnet, und es gab zwei MedDiet-Gruppen, eine mit EVOO und die andere mit gemischten Nüssen. In der Querschnittsanalyse zu Studienbeginn war eine bessere Einhaltung von MedDiet nur bei Frauen mit längeren Telomeren verbunden. Die Zuordnung zur MedDiet-Nuss-Gruppe war jedoch mit einem höheren Risiko einer Telomerverkürzung 5 Jahre nach der Intervention verbunden, ohne Unterschiede für die mit EVOO ergänzte Gruppe [88]. Es gab keine einheitliche Erklärung für diese Ergebnisse, obwohl Kohortenvariablen wie ethnische Zugehörigkeit, Genetik oder Geschlecht in Zusammenhang stehen könnten. In der Arbeit von Gu et al. wurde ein positiver Zusammenhang zwischen der Einhaltung von MedDiet und der Telomerlänge bei nicht-hispanischen weißen Menschen gefunden [90]. Dieser Zusammenhang wurde bei Afroamerikanern oder Hispanics nicht gefunden [90]. In einer anderen Subanalyse der PREDIMED-Navarra-Studie wurde jedoch gezeigt, dass der Pro12Ala-Polymorphismus im Peroxisome Proliferator-Activated Receptor 2 (PPAR 2)-Gen mit MedDiet interagierte, um eine Verkürzung der Telomere zu verhindern [91].

In Bezug auf PUFAs war Omega-3 besser als Omega-6, da bei einer Kohorte von Menschen über 65 Jahren mit leichter kognitiver Beeinträchtigung, die mit dieser Art von Fettsäure ergänzt wurden, eine abgeschwächte Telomerverkürzung gezeigt wurde [92]. In ähnlicher Weise zeigte die klinische Breitas-Simoes-Studie eine Abschwächung der Telomerabnutzung bei kognitiv nicht beeinträchtigten älteren Menschen, die ihre übliche Ernährung zwei Jahre lang mit Walnüssen (einer Quelle für Omega-{4}-PUFAs) ergänzten [36]. Allerdings war die LA-Supplementierung bei einer Population von 299 älteren Menschen mit kürzlichem Myokardinfarkt mit einer erhöhten Länge der Leukozyten-Telomere verbunden, und es wurde kein Zusammenhang mit anderen PUFAs festgestellt [93]. Generell lässt sich der Schluss ziehen, dass eine gesunde Ernährung, in der PUFAs enthalten sind, von Vorteil ist.

Die Länge der Telomere wird mit mehreren Krebsarten in Verbindung gebracht. Der Befund kurzer Telomere bei CRC legt nahe, dass die Verkürzung der Telomere zur Tumorentstehung und zur genetischen Instabilität prämaligner Zellen beiträgt. Es wurde gezeigt, dass stark kurze Telomere in gesunden Zellen Seneszenz oder in prämalignen Zellen eine genomische Instabilität verursachen [83,94,95]. Tatsächlich wurden eine veränderte Telomerlängenhomöostase und nicht reparierte DNA-Schäden als entscheidend für den Ausbruch, das Fortschreiten und die Prognose von CRC angesehen [95]. In dieser Hinsicht könnte die MedDiet vor allem als präventive Therapie nützlich sein, da mehrere Studien den Zusammenhang zwischen einer guten Einhaltung der MedDiet und der Erhaltung der Telomere zeigen [84,91].

Darüber hinaus wurde die Verkürzung der Telomere mit neurodegenerativen Erkrankungen in Verbindung gebracht [96,97]. Guo et al. schlugen vor, dass die Telomerlänge einen ursächlichen Einfluss auf das Risiko einer AD aufgrund von oxidativem Stress und Entzündungen hat [97]. Darüber hinaus wurde die Verkürzung der Telomere mit kognitiven Beeinträchtigungen, Amyloid-Pathologie und Tau-Protein-Hyperphosphorylierung bei AD in Verbindung gebracht [96]. In dieser Hinsicht hemmt das Oleuropein-Aglycon aus OO die Proteinaggregation bei AD [98]. Darüber hinaus könnte die Mittelmeerdiät dank antioxidantienreichem Gemüse wie Nüssen und Samen eine Verkürzung der Telomere nach oxidativen Schäden verhindern [99]. Resveratrol (ein in Weintrauben vorkommendes Antioxidans) erzeugte in einer Studie an einem Mausmodell für AD neuroprotektive Wirkungen [100].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine verstärkte Einhaltung der MedDiet den Telomerabrieb abschwächen könnte. Diese positiven Auswirkungen könnten jedoch auf bestimmte Untergruppen der Bevölkerung beschränkt sein. Weitere Studien sind erforderlich, um die aufgeworfenen Kontroversen zu klären.

4.1.3. Epigenetische Effekte

Die Epigenetik umfasst vererbte genomische Veränderungen, die ohne direkte DNA-Schädigung auftreten. Junge, gesunde Menschen behalten ein kompaktes Chromatin und eine optimale epigenetische Regulierung biologischer Prozesse bei. Allerdings begünstigt das Altern die Anhäufung von Chromatinschäden, die die Genomintegrität beeinträchtigen und die Zellfunktion verändern [101]. Die DNA-Methylierung (mDNA) gilt als einer der bekanntesten epigenetischen Marker. mDNA wird als Uhr für die Berechnung des biologischen Alters verwendet [102]. Das lange eingestreute Kernelement (LINE-1) wurde als Marker für globale mDNA verwendet, da es die häufigste repetitive Sequenz im menschlichen Genom ist und 1/3 der mDNA in LINE-1 vorkommt [103,104 ]. Insbesondere tritt die Hypomethylierung von LINE-1 im Alter auf und ist mit mehreren Krebsarten und Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden [105]. Darüber hinaus spielt oxidativer Stress über den Kohlenstoffkreislauf eine Rolle in der mDNA [42]. Je mehr ROS vorhanden ist, desto größer ist der DNA-Schaden. Schließlich wird die DNA zur Selbstverteidigung einer Hypomethylierung unterzogen [106]. Als epigenetische Diät wird in diesem Zusammenhang eine an Antioxidantien reiche Ernährung, wie beispielsweise die Mittelmeerdiät, vorgeschlagen.

Bisher haben mehrere Studien die Einhaltung von MedDiet mit der LINE-1-Hypomethylierung in Verbindung gebracht. Insbesondere zwei klinische Studien belegen eine umgekehrte Beziehung zwischen diesen beiden Faktoren [107,108]. In der Arbeit von Agodi et al. hatten Frauen im gebärfähigen Alter mit geringer Einhaltung der MedDiet-Methode, insbesondere solche mit geringerem Obstkonsum, ein höheres Risiko einer LINE-1-Hypomethylierung [109]. Dieser Befund hängt möglicherweise mit der Tatsache zusammen, dass Obst ein folatreiches Lebensmittel ist und Folsäure ein wichtiger Spender von Methylgruppen ist. Andere spezifischere Bestandteile des MedDiet, wie Nüsse und EVOO, können Methylierungsänderungen in mehreren peripheren Genen weißer Blutkörperchen im Zusammenhang mit Diabetes, Entzündungen und Signaltransduktion hervorrufen, was potenzielle gesundheitliche Vorteile haben kann [110]. In ähnlicher Weise könnte MedDiet dazu beitragen, den Prozess der Karzinogenese zu verzögern, der mit DNA-Methylierungsprozessen zusammenhängt, da mehrere Studien niedrigere LINE-1-Methylierungsniveaus bei verschiedenen Arten von Tumoren, wie Darmkrebs oder Brustkrebs, gezeigt haben [111,112].

In Bezug auf CVD ist die von Muka et al. unterstützten den Vorschlag, dass globale mDNA gemäß wiederholter LINE-1-Hypomethylierung unabhängig von etablierten kardiovaskulären Risikofaktoren umgekehrt mit dem CVD-Risiko assoziiert ist [105]. Generell ist die LINE-1-Hypomethylierung mit einem ungünstigen kardiovaskulären Risikoprofil verbunden, da sie mit Diabetes, Fettleibigkeit, niedrigeren HDL-Cholesterinspiegeln, erhöhten Gesamtcholesterinspiegeln und Entzündungen in Verbindung steht [113,114].

Allerdings trägt die Expression von RNA (Ribonukleinsäure) zur epigenetischen Modulation der Genexpression bei, die die zelluläre Funktionalität verändert. In diesem Zusammenhang wurde die Überexpression von miR-155-3p mit der Karzinogenese in Verbindung gebracht [115]. Ping Li et al. stellten eine erhöhte Expression von miR-155-3p beim CRC-Tumorwachstum fest [116]. Darüber hinaus zeigte Let-7b, ein Regulator der Histon-H2B-Ubiquitinierung, eine wahrscheinliche Antitumorwirkung [117]. In Bezug auf diese Linie haben Li et al. zeigten, dass let-7b-3p das Tumorwachstum und die Metastasierung bei Lungenkrebs hemmte, was mit der geringen Expression dieses Moleküls und der schlechten Prognose bei Patienten mit Lungenadenokarzinom korreliert [118]. Als präventive Therapiestrategie könnte eine gute Einhaltung der MedDiet die Expression von miR-155-3p verringern und die Expression von let-7b-3p erhöhen, was das Risiko und die Entwicklung von Krebs verbessert [ 119].

Bei neurodegenerativen Erkrankungen, die mit dem Alter einhergehen, spielen epigenetische Veränderungen bei AD eine wichtige Rolle [120]. Insbesondere handelt es sich bei mDNA um einen stark kontrollierten Mechanismus, an dem die Nicotinamidadenindinukleotid (NAD)-abhängige Deacetylase Sirtuin 1 (SIRT1) beteiligt ist, der eine veränderte Methylierung verhindert [121]. In diesem Zusammenhang haben Luccarini et al. zeigten, dass Quercetin und andere EVOO-Polyphenole den SIRT1-Signalweg aktivieren, was auf therapeutische und präventive Vorteile schließen lässt [122,123].

Daher ist es wahrscheinlich, dass eine altersbedingte epigenetische Interaktion vorliegt, die von einer gesunden mediterranen Ernährung profitieren könnte.

4.1.4. Proteostase

Proteostase oder Proteinhomöostase bezieht sich auf die Arbeit eines komplexen Netzwerks von Signalwegen, die für die Zellfunktion und -lebensfähigkeit wesentlich sind und die richtige Konzentration, Faltung und Wechselwirkung von Proteinen von der Synthese bis zum Abbau sicherstellen [5]. Insbesondere Chaperone und zwei proteolytische Systeme (das Ubiquitin-Proteasom und das Lysosomen-Autophagie-System) sind für die Aufrechterhaltung der Proteostase verantwortlich [124]. Der fortschreitende Verlust der zellulären Proteinhomöostase wird während des Alterns festgestellt, und bei den langlebigsten Arten werden Proteome gefunden, die stabiler oder resistenter gegen Veränderungen sind [125].

Die altersbedingte Verschlechterung der Proteostase beeinträchtigt die Chaperonfunktionalität aufgrund des zellulären Energiedefizits, das der Seneszenz innewohnt [126]. Darüber hinaus verändern sich Autophagie und Proteasom mit zunehmendem Alter, was Einfluss auf die Proteostase hat [127,128]. In dieser Hinsicht wurden experimentelle Interventionen, die die autophagieaktivierenden Eigenschaften verbesserten, mit einem gesünderen Altern in Verbindung gebracht [129]. Ernährungsgewohnheiten könnten für die Optimierung der Proteostase von Vorteil sein. Tatsächlich können MedDiet-Polyphenole wie Resveratrol die Autophagie direkt aktivieren [129]. Ebenso wurde Oleuropein durch ein Protein-Säugetierziel von Rapamycin (mTOR) und den Adenosinmonophosphat-aktivierten Proteinkinase (AMPK)-abhängigen Mechanismus als Autophagie-Verstärker hervorgehoben [130]. Darüber hinaus könnten die antioxidativen Eigenschaften dieser MedDiet-Komponenten den Überschuss an oxidierten Proteinen abschwächen, der mit Seneszenz und altersbedingten Krankheiten einhergeht [131].

Altersbedingte Erkrankungen wie neurodegenerative Erkrankungen (insbesondere AD und Parkinson-Krankheit, PD) wurden mit der Verschlechterung der Proteostase in Verbindung gebracht [132]. Bei AD kam es zu einer abnormalen Aggregation von hyperphosphoryliertem Tau-Protein, wodurch unlösliche neurofibrilläre Knäuel entstanden, die an der Neurodegeneration beteiligt waren [133,134]. Darüber hinaus sammelte sich Amyloid-beta (A)-Peptid an und bildete Plaques, die neuronale Zellen schädigten [135]. Was die Parkinson-Krankheit betrifft, so waren in den Neuronen von Menschen mit Parkinson Aggregate unlöslicher Synuclein-Proteinfibrillen vorhanden, die neurotoxisch waren [136]. Insgesamt ist dieser Verlust der Proteostase bei neurodegenerativen Erkrankungen eng mit Entzündungen und zellulärer Seneszenz verbunden [13,137]. Shannon et al. schlugen MedDiet aufgrund seiner modulierenden Wirkung auf die Proteinhomöostase als Mechanismus zur Verhinderung von Neurodegeneration vor [30]. Durch die Verbesserung der Autophagie könnte OO die Auswirkungen toxischer Gefäßmittel abschwächen und so die Prävention einer spät einsetzenden AD begünstigen [29]. Insbesondere könnte Oleocanthal die Polymerisation des Tau-Proteins reduzieren [138]. Die Wechselwirkung zwischen Oleocanthal und Tau-Proteinen induziert eine Tau-Umlagerung, die möglicherweise die antifibrillogene Wirkung von Oleocanthal erklärt [139]. So wurde gezeigt, dass eine Oleocanthal-Intervention bei Mäusen die Ausbeute an der Aktivität von Transportproteinen der Blut-Hirn-Schranke erhöht, die A-Peptide (P-Glykoprotein und Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandtes Protein 1) entfernen. Somit war der Prozentsatz der abgebauten A-Peptide in der behandelten Gruppe höher [140]. Die positive Wirkung von Oleocanthal bei Mäusen war auf menschliche Zelllinien übertragbar, da nach 72-stündiger Verabreichung von Oleocanthal eine Verbesserung des A-Transports durch A-sekretierende Zellen beobachtet wurde [141]. Darüber hinaus reduzierte Resveratrol die -Sekretase-Aktivität und die A-Peptid-Aggregation in AD-Mausmodellen und wirkte als Neuroprotektivum bei AD und PD [142].

Was CVD betrifft, können Veränderungen der Proteinhomöostase und der Stabilität im Proteom eine gesunde Alterung des Herzens beeinflussen [143]. Die erhöhte Ansammlung fehlgefalteter Proteinaggregate wurde bei CVD durch die Herunterregulierung des HSP70-Chaperons im Gefäßgewebe während des Alterns festgestellt [144,145]. Im Allgemeinen wurde eine verminderte Proteasomaktivität in den atherogenen Plaques älterer Ratten und älterer Patienten festgestellt [124,146]. In diesem Zusammenhang erhöhte Oleuropein die Rate des Proteosomen-vermittelten Abbaus in menschlichen Fibroblastenkulturen, ihre Lebensdauer wurde verlängert und die Seneszenz wurde um 15 Prozent verzögert [147]. Eine an EVOO reiche Ernährung erhöhte auch die Messenger-RNA-Spiegel des Autophagie-Markers LC3 bei älteren Ratten im Vergleich zu Ratten, die mit anderen Nahrungsfettquellen gefüttert wurden [148].

Urra et al. identifizierten eine veränderte Proteostase als ein Kennzeichen von Krebs. Der Hypermetabolismus von Krebszellen und die Überexpression von Onkogenen standen im Zusammenhang mit ER-Stress. Als Reaktion auf diesen Stress wurde die Unfolded Protein Response (UPR) erzeugt [149]. Daher fungierte die UPR als adaptiver Mechanismus während der Krebsprogression [149]. Dennoch verlief die Aktivierung von UPR in verschiedenen Stadien der Krebsentstehung komplex [149]. Die Rolle des UPR in der frühen Phase der Krebsentstehung verhinderte eine onkogeninduzierte maligne Progression [150]. Zellen, die die onkogeninduzierte Apoptose überlebten, erhöhten die UPR-Aktivierungswerte. Daher veränderte die UPR in späteren Stadien der Krebsprogression einen Teil ihrer Funktion und trug zum Tumorwachstum, zur Aggressivität, zur Anpassung an die Mikroumgebung und zur Resistenz gegen die Behandlung bei [149]. Tatsächlich wurde in menschlichen Biopsien von Brustkrebs, Lymphomen oder multiplem Myelom das X-Box-bindende Protein-1 (XBP-1), ein Protein, das die Aktivierung des UPR-Komplexes signalisiert, stark exprimiert und korrelierte mit einer schlechten Prognose [151–154]. Darüber hinaus war der IRE1 -XBP1 UPR-Signalweg mit der Förderung von dreifachem menschlichem Brust- [155], Prostata- [156] und Leberzellkrebs [157] verbunden. In diesem Sinne könnte MedDiet die Fortsetzung dieses Prozesses verhindern. Die Arbeit von Yubero-Serrano et al. beobachteten, dass MedDiet die Expression von Genen im Zusammenhang mit endoplasmatischem Erythrozytenstress wie XBP1 verringerte [158]. Darüber hinaus „kolonisierten“ OO-MUFAs Zelllipidmembranen, was mit einer verringerten Anfälligkeit für ER-Stress und Apoptose verbunden war [159]. Darüber hinaus begünstigten Secoiridoide wie Oleuropein aus EVOO den Umsatz fehlgefalteter Proteine ​​in der Zelle, indem sie die kompensatorische UPR-Aktivität förderten. Dennoch konnten diese bioaktiven Verbindungen das Wachstum hochaggressiver bösartiger Brustzellen hemmen [160,161].

Insgesamt könnte die Prävention neurodegenerativer, kardiovaskulärer und onkologischer Erkrankungen von großem Interesse sein, da einige Komponenten von MedDiet eine proteostaseaktivierende Rolle spielen. Dennoch sind weitere Studien erforderlich, um die Rolle spezifischer MedDiet-Nährstoffe bei der Prävention dieser Pathologien zu klären.

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