Einblick in die Möglichkeit der SARS-CoV-2-Omicron-Variante des Immunschutzes und Variantenunabhängige potenzielle therapeutische Möglichkeiten, Teil 2

4. Mechanismen der durch den COVID-19-Impfstoff hervorgerufenen Immunantworten

Für prophylaktische und therapeutische Zwecke gegen SARS-CoV-2-Infektionen wurden mehrere Impfstoffe entwickelt und verabreicht. Vier Impfstoffe wurden von der US-amerikanischen Food and Drugs Administration (FDA) für den Notfallgebrauch zugelassen, darunter BNT162b2 von Pfizer-BioNTech, mRNA1273 von Moderna und Ad26.COV2.S von Johnson & Johnson (J & J) sowie ChAdOx1 von AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Auch andere Impfstoffe sind im Einsatz und viele weitere befinden sich noch in der Entwicklung. In klinischen Studien wurde festgestellt, dass die meisten Impfstoffe die Immunität stärken und, was noch wichtiger ist, COVID-Infektionen, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle reduzieren [70,71,72, 73].

Diese Impfstoffe nutzen mRNA des S-Proteins als Vorlage für das SARS-CoV-2-Virus. Pfizer und Moderna verwenden beide Lipid-Nanopartikel (LNPs) [77,78], und J & J und AstraZeneca verwendeten Adenoviren [75,79,80] als wirksame und vielseitige Transportvehikel. Extrazelluläre mRNA wird durch RNase im Gewebe leicht verdaut, weshalb Nackt-RNA-Impfstoffe nicht erfolgreich sind [81]. Das Adenovirus verfügt über doppelsträngige DNA, die in mRNA transkribiert und schließlich in ein Protein übersetzt wird. Der Wirkstoff aller Impfstoffe ist mRNA. Die Impfstoffe von J&J und AstraZeneca beginnen einen Schritt früher als Pfizer und Moderna. Das Endziel ist jedoch dasselbe, nämlich die Herstellung von S-Protein. Da die spezifischen Mechanismen der impfstoffinduzierten Immunantwort gegen COVID-19 derzeit noch nicht vollständig verstanden sind, habe ich allgemeine Mechanismen der impfstoffinduzierten Immunität gegen Virusinfektionen beschrieben, die möglicherweise auch für SARS-CoV-2-Infektionen gelten . Ein schematisches Diagramm, das einen Überblick über die Immunantwort des Impfstoffs gibt, ist in Abb. 1 dargestellt.

Die Beziehung zwischen mRNA und Immunität beinhaltet die Rolle der mRNA im Immunsystem. Während einer Immunantwort produzieren Immunzellen eine Vielzahl von Signalmolekülen und Proteinen, darunter viele Arten von mRNA. mRNA spielt eine wichtige regulatorische Rolle bei der Immunantwort. Sie kann die Genexpression von Zellen regulieren und dadurch den Verlauf und das Ergebnis der Immunantwort beeinflussen.

Insbesondere kann mRNA auf verschiedene Weise an der Regulierung der Immunantwort beteiligt sein, wie zum Beispiel:

1. mRNA, die Signalmoleküle kodiert: Immunzellen können über mRNA eine Vielzahl von Signalmolekülen synthetisieren, wie z. B. Zytokine und Chemokine, die die Aktivitäten anderer Immunzellen beeinflussen und dadurch Immunreaktionen fördern oder hemmen können.

2. Transkriptionsregulation: mRNA kann durch Transkriptionsregulation auch das Ausmaß der zellulären Genexpression beeinflussen und dadurch die Immunantwort beeinflussen. Bestimmte mRNAs regulieren beispielsweise die antivirale Reaktion von Immunzellen.

3. Translationsregulation: Der Transkriptions- und Translationsprozess von mRNA kann auch durch Immunzellen reguliert werden. Beispielsweise können in Immunzellen spezifische mRNAs selektiv in Proteine ​​übersetzt werden und so den Verlauf der Immunantwort steuern.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mRNA eine wichtige regulatorische Rolle im Immunsystem spielt und den Verlauf und das Ergebnis der Immunantwort beeinflussen kann, wodurch die Widerstandsfähigkeit des Körpers gegen Krankheitserreger beeinträchtigt wird. Daher wird die Untersuchung des Regulationsmechanismus von mRNA und ihrer Funktion bei der Immunität dazu beitragen, das Funktionsprinzip des Immunsystems zu verstehen und neue Ideen für die Behandlung und Prävention von Krankheiten zu liefern. Unter diesem Gesichtspunkt müssen wir auf die Verbesserung unserer Immunität achten. Cistanche kann die Immunität deutlich verbessern. Cistanche ist reich an einer Vielzahl antioxidativer Substanzen wie Vitamin C, Carotinoiden usw. Diese Inhaltsstoffe können freie Radikale abfangen und die Oxidation reduzieren. Stress, verbessern die Widerstandskraft des Immunsystems.

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COVID-19-Impfstoffe werden intramuskulär in die Deltamuskeln verabreicht, um nur minimale Nebenwirkungen und die meisten immunogenen Reaktionen zu erzielen [82,83,84]. Der Deltamuskel enthält viele Zellen, wie Muskelzellen, Fibroblasten, Immunzellen (hauptsächlich dendritische Zellen, DCs und Makrophagen) und natürliche Killerzellen (NK) (Abb. 1A). Bei den Impfstoffen J & J und AstraZeneca bindet das Adenovirus an die Oberfläche der Wirtszelle und wird anschließend in ein Endosom internalisiert, das die Virushülle spaltet und die DNA freisetzt. Diese DNA gelangt in den Zellkern und wird in mRNA umgeschrieben.

Diese mRNA verlässt dann den Zellkern und gelangt in das Zytoplasma. Wie bei Adenovirus-basierten Impfstoffen bindet die mit LNPs umhüllte mRNA an die Zelloberfläche und wird internalisiert, wodurch anschließend die LNPs-Hülle abgebaut und die mRNA in das Zytoplasma freigesetzt wird (Abb. 1B). Freie mRNA im Zytoplasma bindet an das Ribosom, eine kleine Maschine, die genetisches Material aufnimmt und das im genetischen Material kodierte Protein synthetisiert. Eine Säugetierzelle kann etwa 10 Millionen Ribosomen enthalten und verbraucht bis zu 60 Prozent ihrer Energie für die Herstellung eines Proteins, und es werden 80 verschiedene Arten von Proteinen synthetisiert [85]. Im Fall von COVID-19-Impfstoffen wird es das S-Protein produzieren. Nach der Synthese von S-Proteinen geben die Zellen diese nicht wieder heraus, wie dies bei den hormonsekretierenden Zellen der Fall ist. Innerhalb der Zelle werden S-Proteine ​​einer anderen winzigen Zellmaschine namens Proteasom zugeführt, die sie in kleinere Stücke zerlegt. Die kleinen Stücke von S-Proteinen werden auf spezielle Proteine ​​geladen, die als Haupthistokompatibilitätskomplexe bezeichnet werden. Es gibt zwei Arten von MHC, z. B. MHC I und MHC II.

Obwohl MHC I von allen Zellen exprimiert wird, ist die Expression von MHC II hauptsächlich auf DCs und Makrophagen beschränkt [86,87,88]. Diese Zellen nehmen ein fremdes Antigen auf, präsentieren es auf ihrer Oberfläche und interagieren dann mit anderen Immunzellen, den sogenannten „professionellen“ Antigen-präsentierenden Zellen (APCs). Die kleinen Stücke von S-Proteinen werden über einen Kanal namens Transporter-assoziierte Antigenverarbeitung (TAP) zum endoplasmatischen Retikulum (ER) transportiert, wo sie auf entstehendes MHC I geladen werden. Das mit MHC I beladene S-Protein gelangt zur Zellmembran und wird kontrolliert auf der Zelloberfläche präsentiert (Abb. 1B). Sobald sie auf der Zelloberfläche präsentiert werden, erkennen zytotoxische T-Zellen (CD8 plus) den MHC I-Komplex und binden daran. Bei der Bindung an den MHC I-Komplex über den T-Zell-Rezeptor (TCR) und das CD8-Protein wird die T-Zelle aktiviert (Abb. 1C). In Gegenwart von IL2 sezernieren CD8-Plus-Zellen Perforine und Granzyme, was zur Apoptose und zum Abbau von Muskelzellen führt. Beim Zellzerfall werden S-Proteine ​​und einige mRNAs aus den Zellen freigesetzt. S-Proteine ​​und mRNA werden sofort von APCs, insbesondere Makrophagen und DCs, phagozytiert. Nach der Phagozytose bilden Makrophagen um das S-Protein herum ein Vesikel, das Phagosom genannt wird. Das Phagosom ist mit dem Lysosom verbunden, das mit saurem Bleichmittel gefüllt ist, das S-Protein abbaut. Nach dem erneuten Abbau werden die S-Proteine ​​in das ER geladen, das den MHC II bildet. Der MHC II-S-Proteinkomplex verlässt das ER und gelangt in das Phagolysosom, wo S-Proteine ​​in kleine Stücke zerlegt werden. Die MHC II- und S-Proteinkomplexe wandern zur Zelloberfläche und werden reguliert angezeigt (Abb. 1D). Nun verbindet sich der Komplex in Immunzellen (Makrophagen) mit naiven T-Zellen oder T-Helferzellen (CD4 plus), um eine Aktivierung auszulösen. Die aktivierten naiven T-Zellen wandeln sich entweder in die T-Helferzelle 1 (Th1) oder die Th2-Zelle um (Abb. 1E).

Allerdings sind die Entscheidungsträger der Th1- und Th2-Wege noch unbekannt. Es gibt mehrere Hypothesen, um die Wege zu postulieren. Die PAMP- und Zytokin-Milieu-Hypothesen beinhalten, welche Art von Rezeptor an den Krankheitserreger/das Antigen bindet, um zu bestimmen, welche Art von Immunantwort auftreten wird. Angesichts der Tatsache, dass die Aktivierung angeborener Immunzellen, insbesondere Makrophagen und DCs, durch Pathogen-assoziierte molekulare Muster (PAMPs) erfolgt. Das PAMP wird direkt von den Mustererkennungsrezeptoren (PRRs) und Toll-like-Rezeptoren (TLRs) des Wirts erkannt. Wenn TLRs an Krankheitserreger binden, versuchen Makrophagen/DCs, den Th1-Signalweg auszulösen. Wenn PRRs andererseits an der Bindung an Krankheitserreger beteiligt sind, kann der Th2-Signalweg ausgelöst werden [89,90]. Darüber hinaus wird die Entscheidungsfindung auch durch Gewebefaktoren beeinflusst. Wenn ein Krankheitserreger vorhanden ist, wird das Gewebe natürlich geschädigt und es kommt zu einer lokalen Entzündung, und durch den Entzündungsprozess werden lokale Zytokine und Chemokine freigesetzt, wie beispielsweise ILs, TNFs und Hitzeschockproteine, aber nicht darauf beschränkt. Die naiven T-Zellen wissen nicht, ob es sich um den Th1- oder den Th2-Weg handelt.

Wenn Makrophagen mit den naiven T-Zellen verbunden werden, erfolgt eine Kostimulation abhängig von der Art der T-Zell-Rezeptoren (TCR und PRR) oder den verfügbaren Zytokinen und Chemokinen. Diese Verbindungszellen, Makrophagen oder DCs entscheiden, welche Zytokine dann den Signalweg beeinflussen [90]. Wenn beispielsweise zu diesem Zeitpunkt IL12 in die Umwelt freigesetzt wird, wechselt die naive T-Zelle in den Th1-Weg, und wenn IL4 freigesetzt wird, wechselt die naive T-Zelle in den Th2-Weg. Es gibt eine andere Theorie namens Schwellenhypothese. Dies ist wichtig, da der Weg durch die Impfstoffdosis oder eine Menge vorhandener Krankheitserreger bei dieser Interaktion von Makrophagen mit naiven T-Zellen ausgewählt wird. Es bestimmt auch, warum die Immunantwort einer Person humoral und nicht zellvermittelt ist [90,91]. Diese Hypothese besagt, dass bei geringerer Menge des Antigens normalerweise keine Reaktion erfolgt. Wenn die Antigenmenge oder die Pathogenbelastung mittelmäßig ist, wird der Th2-Weg genutzt, der ein humoraler Immunitätsweg ist. Wenn die Pathogen-/Antigenlast zu hoch ist, wird der Th1-Signalweg ausgewählt, bei dem es sich um einen zellvermittelten Immunitätspfad handelt. Es könnte von der Dosis des Impfstoffs/Erregers abhängen, welche Art von Immunantwort aktiv wird.

In Gegenwart von IL 4 und IL 5 aktiviert die Th2-Zelle B-Zellen, um Plasmazellen umzuwandeln, die antigenspezifische Antikörper produzieren und absondern. Die Antikörper wandern durch das Blut überall hin, neutralisieren den spezifischen Krankheitserreger und sorgen so für eine humorale Immunantwort. Und in Gegenwart von IL2 und IL21 aktiviert die Th1-Zelle zytotoxische T-Zellen, um Perforine und Granzyme abzusondern, die die infizierten Zellen direkt abtöten und so die zellvermittelte Immunantwort auslösen (Abb. 1E). Beide Wege produzieren auch spezialisierte langlebige Zellen, sogenannte Gedächtnis-B- und -T-Zellen, für den zukünftigen Schutz.

In Studien mit Plasmaproben von Personen mit zwei Dosen COVID-19-mRNA-Impfstoffen [92] und Patienten mit einer früheren SARS-CoV-2-Infektion wurde über eine verringerte humorale Immunantwort gegen die Omicron-Variante berichtet [93]. . Dies bedeutet nicht, dass es auch die T-Zell-vermittelte Immunität unterdrückt. Es wurde berichtet, dass diese Impfstoffe eine robuste T-Zell-vermittelte Immunantwort hervorrufen, die zu einem erheblichen Schutz vor Krankenhausaufenthalten oder Tod beiträgt [60,94,95,96] und wahrscheinlich eine zentrale Rolle bei der Kontrolle von SARS-CoV spielt{{ 13}} Infektion, einschließlich Omicron, aber ihre Bedeutung wurde bisher relativ unterschätzt. Ebenso verfügt die angeborene Immunität über ein schnelles und breites Wirkungsspektrum, das auch eine wichtige Rolle bei der Verhinderung von Morbidität, Krankenhausaufenthalten und sogar dem Tod von Patienten spielt. Impfstoffe können auf viele Endpunkte hin untersucht werden, sie können natürlich bis zu einem gewissen Grad Infektionen, Übertragungen, Krankenhausaufenthalte und Todesfälle verhindern, und nichts ist 100-prozentig.

5. Kann Omicron der Immunität entgehen, die durch Impfungen oder frühere Infektionen entsteht?

Mit dem Auftreten neuer Varianten von SARS-CoV-2 aufgrund der Mutation können Antikörper, die durch bestehende Impfstoffe erzeugt werden, die Fähigkeit verlieren, verschiedene Varianten zu neutralisieren (148,149). Eine zentrale Frage ist nun: Inwieweit entziehen sich Mutationen in Omicron-Varianten der Immunität gegen Impfstoffe und/oder frühere Infektionen? Der bisherige Beweis für die Immunflucht, die genetische Sequenz von SARSCoV-2, unterschied sich um etwa 50 Prozent bzw. 79 Prozent von seinen Cousins, dem Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus (MERS-CoV) und SARSCoV [97]. Eine Änderung von 50 bps bei Omicron bedeutet, dass sich 0,167 Prozent der genetischen Sequenz von ihrem Vorfahren unterscheiden, eine prozentuale Änderung, die zu gering ist, um der Immunität zu entgehen. Ein anderer Beweis ist, dass Masern- und Polioviren hohe Mutationsraten aufweisen, was zeigt, dass 95 Prozent der Menschen immer noch Antikörper haben, die diese Viren durch Impfung sehr gut neutralisieren [98,99]. Den Masernimpfstoff gibt es seit 70 Jahren und den Poliovirusimpfstoff seit einem Jahrzehnt.

Wie oben erwähnt, wurde das S-Protein, der Vermittler des Wirtszelleintritts und das Hauptziel neutralisierender Antikörper, als einziges Immunogen zur Herstellung von Impfstoffen verwendet [15,16,22] und das S-Protein von Omicron enthält im Vergleich 32 Mutationen Im Vergleich zum Wildtyp befindet sich die Hälfte davon in RBD (Abb. 2B und Tabelle 1). Angesichts der Tatsache, dass die meisten Mutationen kaum oder gar keine Auswirkungen auf das Verhalten des Virus haben. Je nachdem, wo sich Mutationen im Virusgenom befinden, können sie jedoch das Verhalten des Virus beeinflussen, beispielsweise die Infektiosität und Virulenz. Die gesamte Sequenz des Wildtyp-SARS-CoV-2-S-Proteins enthält 1273 Aminosäuren, 1271 im Delta und 1270 im Omicron, und wird von 3831 bps kodiert [100,101]. Ein Teil des S-Proteins, der einem Antikörper ausgesetzt ist und an den der Antikörper bindet, wird Epitop genannt. Die 1270 Aminosäuren bilden ein Protein mit dreidimensionaler (3D) Struktur, S-Protein in Omicron, und enthalten verschiedene Epitope (Abb. 2).

Anhand dieser 3D-Struktur des S-Proteins können wir uns vorstellen, dass nicht jedes einzelne Epitop dieses Proteins für die Antikörperbindung zur Verfügung steht. Es ist vernünftig anzunehmen, dass sich einige Epitope falten und nach innen bewegen, so dass weniger Epitope nach außen für die Antikörperbindung freigelegt werden. Im Allgemeinen werden etwa sechs bis neun Aminosäuren zu einem Epitop zusammengefasst, das von einem Antikörper erkannt und gebunden werden kann. Wenn wir davon ausgehen, dass das S-Protein des Omicron 1270 Aminosäuren hat, würden wir, wenn wir sie durch 6 dividieren, linear 211 Epitope ergeben. Es ist bekannt, dass Epitope, insbesondere auf B-Zellen und T-Zellen, linear und konformativ sind, ihre genauen Proportionen sind jedoch noch nicht bekannt [102]. Wenn ein Virus oder ein Impfstoff in unseren Körper eindringt, produziert das Immunsystem verschiedene Arten von Antikörpern, die an verschiedene Epitope binden. Die Antikörper können in Klasse 1, Klasse 2 und Klasse 3 eingeteilt werden. Sie zielen auf eine etwas andere Stelle des S-Proteins ab und neutralisieren dann das SARS-CoV-2.

Beispielsweise verändert eine Mutation namens E484K die Form der Stelle, die Antikörper der Klasse 2 identifizieren, wodurch sie weniger wirksam werden. Omicron weist an dieser Stelle eine E484A-Mutation und ähnliche Veränderungen an den Stellen der anderen beiden Antikörperklassen auf (Tabelle 1). Zweiunddreißig (32) bps des Omicron S-Proteins haben sich verändert, nicht jede einzelne bp-Änderung führt dazu, dass jeder einzelne relevante Antikörper versagt. Manche Veränderungen sind still, auch elektrochemische, elektromagnetische, phänotypische oder Formänderungen, nichts passiert und bleibt gleich. Der Punkt ist, dass wir zwischen 200 und 300 Epitopen einen Wechsel von 32 bps haben. Diese 32 bps-Änderungen können etwa 5–8 Epitope bewirken. Einige davon werden sich überschneiden. Aber in großen 3D-Bildern werden viele Epitope gefunden. Wenn jemand eine frühere Infektion hatte, hätte er darüber hinaus nicht nur Epitope für das S-Protein, sondern auch Antikörper gegen andere Oberflächenproteine, einschließlich Membran- (M), Hüllproteine ​​(E), Nukleokapsidproteine ​​(N) usw sogar nicht-funktionelle Proteine. Es stehen viel mehr Epitope zur Verfügung, an die ihre Antikörper zu binden versucht haben. Wenn das Virus also einige Mutationen aufweist, die der Immunität nicht entkommen können, entgeht es einem kleinen Teil des Immunsystems.

Tabelle 3 zeigt, dass die Wirksamkeit/Wirksamkeit des Impfstoffs für die Omicron-Variante in allen Zeitintervallen nach Grundimmunisierung und Auffrischungsimpfung geringer war als für die Delta-Variante. Konkret sinkt 14–28 Tage nach der Auffrischungsdosis die Wirksamkeit des mRNA-Impfstoffs gegen Omicron von 93 Prozent auf 74 Prozent, aber der Impfstoff kann immer noch das Risiko einer Krankenhauseinweisung und eines Todes durch Omicron-assoziiertes COVID verringern-19 [103, 104,105 ]. In einer aktuellen Studie haben Nielsen et al. [106] stellte Daten aus landesweiten dänischen Quellen zusammen und bestimmte die Impfstoffwirksamkeit (VE) der primären COVID-19-Impfserie gegen SARS-CoV-2-Reinfektion, COVID-19-Krankenhausaufenthalt und Mortalität. Diese Studie zeigte, dass Impfstoffe in Zeiten mit den SARS-CoV-2-Varianten Alpha, Delta und Omicron immer noch wirksam gegen eine erneute SARS-CoV-2-Infektion sind und zwischen 71 Prozent, 94 Prozent und 60 Prozent liegen –62 Prozent und hält bis zu 9 Monate. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer Studie aus Katar, die einen VE von 55,1 Prozent gegen eine erneute Infektion mit Omicron nach zwei Dosen eines COVID-19-mRNA-Impfstoffs und 77,3 Prozent nach drei Dosen zeigte [107,108].

Darüber hinaus zeigten mehrere Studien, die sich mit der humoralen Immunität gegen Omicron befassten, dass die erhöhten Werte an neutralisierenden Antikörpern aufgrund einer Auffrischungsdosis oder einer Kombination natürlicher Infektionen zunehmen, sodass die Antikörperneutralisierung gegen Omicron in diesen Gruppen mehr oder weniger der Neutralisierung entspricht, die gegen die Delta-Variante beobachtet wurde diejenigen, die eine Auffrischungsimpfung erhalten [53,109,110,111,112,113]. Darüber hinaus wurde kürzlich gezeigt, dass BNT162b2 und mRNA-1273 Omicron und frühere Varianten mit deutlich erhöhten kreuzreaktiven, breit neutralisierenden Antikörpern 9–12 Tage nach der zweiten Dosis neutralisieren [114]. Mäßige Konzentrationen neutralisierender Antikörper können Personen vor schweren Krankheiten schützen. Daher versuchen Forscher immer, die Antikörperkonzentrationen zu extrapolieren, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu bestimmen. Allerdings waren die Antikörperspiegel bei hospitalisierten COVID-19-Patienten recht unterschiedlich [115]. Wir wissen, dass die überwiegende Mehrheit der Patienten COVID-16-Infektionen auch mit sehr niedrigen Antikörperspiegeln erfolgreich abwehren kann, und dieser Punkt weist natürlich auf andere Aspekte des Immunsystems hin, insbesondere auf die T-Zell-vermittelte Immunität. BioNTech und Pfizer behaupteten, dass zwei Dosen des Impfstoffs immer noch vor schweren Erkrankungen schützen sollten, da die überwiegende Mehrheit der Oberflächenstrukturen des Omicron-S-Proteins, auf die T-Zellen abzielen und die normalerweise nach der Impfung auftreten, nicht von Mutationen im Omicron betroffen sind [116 ].

Eine kürzlich auf Bioinformatik basierende Studie, die die T-Zell-Epitope von Omicron untersuchte, zeigte, dass die meisten der vorhergesagten Omicron-S-Protein-T-Zell-Epitope in dieser Variante nicht mutiert sind, was darauf hindeutet, dass die bestehende T-Zell-Immunität von Omicron durch Impfung oder natürliche Infektion nicht beeinträchtigt wird [117] . Darüber hinaus haben mehrere neuere Studien gezeigt, dass die T-Zell-Immunität immer noch Schutz gegen die durch Impfung oder natürliche Infektion hervorgerufene Omicron-Variante bietet [114,117,118,119,120]. Eine aktuelle Metaanalyse der Daten von 14.826.0342 Teilnehmern in 13 Studien ergab, dass der COVID-19-Impfstoff Infektionen durch die Omicron-Variante wirksam reduziert [121]. Am auffälligsten ist, dass bei Ungeimpften die Wahrscheinlichkeit, ins Krankenhaus eingeliefert zu werden, fünfmal höher ist und dass die Wahrscheinlichkeit einer erneuten Infektion mit Omicron fünfmal höher ist als bei primär geimpften Personen [95,122]. Es ist bemerkenswert, dass vor Die bestehende Immunität, einschließlich humoraler, zellvermittelter und angeborener Immunität, die durch Impfstoffe oder frühere Infektionen verursacht wird, ist immer noch stark abwehrend gegen Omicron-bedingtes COVID-19. Natürlich können wir das nicht zu 100 Prozent sagen, aber es scheint bemerkenswert schützend zu sein.

6. Variantenunabhängige Therapien

Obwohl Impfstoffe eine große Rolle bei der Verhinderung der Ausbreitung von COVID-19 und der Reduzierung von Krankenhausaufenthalten und Mortalität spielen, können Patienten mit geschwächtem Immunsystem und zugrunde liegenden Komorbiditäten nicht durch Impfung allein geschützt werden. Darüber hinaus weisen Impfstoffe ein gewisses Maß an variantenabhängiger Aktivität auf, was auf neue Herausforderungen bei der Prävention und Kontrolle von Omicron und/oder dem Auftreten neuer Varianten-assoziierter COVID-19-Infektionen hinweist-19 [123]. Daher ist es neben Impfstoffen wichtig, potenzielle Therapeutika zu identifizieren, die auf die Pathophysiologie abzielen und unabhängig von der Genetik von SARS-CoV-2 und seinen Varianten wirken. Im Folgenden habe ich mehrere Medikamente aufgelistet, die eine starke antivirale, antioxidative und antizytokinhemmende Wirkung haben.

6.1. Remdesivir

Remdesivir ist ein antivirales Breitbandmedikament, das gegen verschiedene RNA-Viren wie Coronaviridae, Paramyxoviridae und Filoviridae wirkt [124,125,126,127,128]. Es wurde ursprünglich zur Bekämpfung von Infektionen durch Ebola und verwandte Viren entwickelt [124]. Remdesivir ist ein Prodrug des Adenosinanalogs, das vom Wirt in den aktiven Metaboliten GS-44152, Nukleosidtriphosphat (NTP), umgewandelt wird [129]. Das NTP konkurriert mit Adenosintriphosphat (ATP) um den Einbau in den entstehenden RNA-Strang [130] (Abb. 3). Als Nukleosid-Analogon stoppt Redeliver die virale Replikation, indem es als „falscher Baustein“ fungiert, der dysfunktional ist und somit die Replikation/Transkription beendet (Abb. 3). In einer In-vitro-Studie haben Wang et al. [131] zeigten, dass Redeliver hochwirksam gegen SARS-CoV-2-Infektionen in menschlichen respiratorischen Epithelzellen ist. Basierend auf vorhandenen Daten aus In-vitro-Studien [131] wurden mehrere randomisierte klinische Studien (RCTs) mit Remdesivir an hospitalisierten erwachsenen COVID-18-Patienten an mehreren Standorten abgeschlossen [132,133]. RCTs sind der Goldstandard für die Beurteilung der potenziellen Wirksamkeit von Therapeutika. Eine RCT mit Remdesivir zeigte, dass sowohl eine 10-tägige Kur als auch eine 5-tägige Kur die Genesungszeit bei Patienten verkürzte, die mit COVID ins Krankenhaus eingeliefert wurden-19 [133].

Eine weitere doppelblinde RCT einer 3-tägigen Behandlung mit Remdesivir hatte ein akzeptables Sicherheitsprofil und führte zu einem um 87 Prozent geringeren Risiko für einen Krankenhausaufenthalt oder Tod als ein Placebo innerhalb von 7 Tagen nach Auftreten der Symptome [134]. Basierend auf den Daten der RCTs wurde Remdesivir (VeklurR) erstmals von der US-amerikanischen FDA als erstes antivirales Medikament zur Behandlung von Patienten mit leichten bis mittelschweren COVID-19-Symptomen zugelassen, bei denen es sich um eine Hochrisikogruppe handelt für das Fortschreiten einer schweren COVID-19-Erkrankung-19, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod, die 12 Jahre oder älter sind [135]. Allerdings muss das Medikament intravenös verabreicht werden, was seinen Nutzen drastisch einschränkt, insbesondere in Gebieten, in denen Infusionskliniken möglicherweise nicht ohne weiteres verfügbar sind. Darüber hinaus konnte die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) durchgeführte Solidaritätsstudie keinen solchen Nutzen feststellen [136]. Diese unterstreichen die Notwendigkeit, nach neuen antiviralen Medikamenten zu suchen.

6.2. Molnupiravir

Molnupiravir ist ein antivirales Medikament, das sich kürzlich in randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien zur Behandlung von COVID{1}-Patienten bewährt hat [137]). Molnupiravir ist ein Nukleosidanalogon, das die Häufigkeit viraler RNA-Mutationen durch RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRp) erhöht und verschiedene Virusreplikationen, einschließlich SARS-CoV-2, in Tiermodellen und beim Menschen hemmt [138,139,140, ​​141,142,143]. Wenn Molnupiravir in die Zelle gelangt, wird es in seine aktive Form, -dN4 -Desoxycytidintriphosphat (M), umgewandelt. Das M kann vom SARS-CoV-2-Virus RdRp als Substrat anstelle von Cytidintriphosphat oder Uridintriphosphat verwendet werden. Das RdRp ist ein äußerst wichtiges Enzym für die Replikation des SARS-CoV-2-Virus. Die M-haltige RNA kann als Vorlage verwendet werden und führt dann zu mutierten RNA-Produkten, die die Replikation intakter neuer Viren nicht unterstützen (Abb. 3) [140], wie vom „Fehlerkatastrophen“-Modell vorhergesagt [138, 144,145]. . Da der Wirkungsmechanismus von Molnupiravir unabhängig von Mutationen im Spike-Protein ist, wird erwartet, dass es gegen Omicron wirkt.

Tatsächlich hatte Molnupiravir eine ähnliche Wirksamkeit gegen die Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta- und Omicron-In-vitro-Studie mit VeroE{{0}}GFP-Zellen, obwohl es noch keine klinischen Studien gibt, die die Wirksamkeit von Molnupiravir bei infizierten Personen belegen mit Omicron [146]. Vor der Omicron-Welle (Mai 2021 bis November 2021) wurde eine doppelblinde RCT mit nicht hospitalisierten Erwachsenen mit täglich 800 mg oralen Covid-Medikamenten über einen Zeitraum von 5-Tagen durchgeführt. In der Analyse von 1433 Teilnehmern war der Prozentsatz der Teilnehmer, die bis zum 29. Tag ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder starben, deutlich niedriger: 6,8 Prozent (48 von 709) in der Interventionsgruppe im Vergleich zu 9,7 Prozent (68 von 699) in der Placebogruppe (RR, − 3,1 Prozent; 95 Prozent KI, − 5,9 bis − 0,1) [137] (Tabelle 4). In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass Molnupiravir das Risiko einer Krankenhauseinweisung oder eines Todesfalls bei nicht hospitalisierten erwachsenen Patienten um 50 Prozent senkt [147]. Basierend auf den Daten wurde Molnupiravir von der FDA für den Notfalleinsatz zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 bei Erwachsenen mit positivem Ergebnis direkter SARS-CoV-2-Tests und hohem Risiko zugelassen für das Fortschreiten zu schwerem COVID-19, einschließlich Krankenhausaufenthalten und Tod.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ ist ein Kombinationsprodukt, das Nirmatrelvir [PF-07321332] und Ritonavir enthält. Nirmatrelvir ist ein SARS-CoV-2-Hauptproteaseinhibitor (Mpro-, 3CLpro- oder nsp5-Proteaseinhibitor), ein Schlüsselenzym, das Viren zur Vermehrung im menschlichen Körper benötigen [148]. Die Hemmung von SARS-CoV-2 Mpro macht das Virus unfähig, Polyproteinvorläufer zu verarbeiten, und verhindert so die Virusreplikation (Abb. 3). Wenn sich das Virus kurzzeitig über ACE2-Rezeptoren an die Zellen bindet, gibt es seine virale RNA in das Zytoplasma der Zelle ab. Ribosomen in der RNA produzieren Polyproteinketten. Die langen Proteinketten werden durch Enzyme, sogenannte Proteasen, in kleinere virale Proteine ​​gespalten. Das virale Protein bildet einen Komplex, der dann zur RNA-Replikation führt. Schließlich erfolgt der Zusammenbau und die Freisetzung eines neuen Virus, um den Prozess abzuschließen. Da das in Paxlovid™ enthaltene Nirmatrelvir die Hauptprotease 3CL blockiert und den Abbau des Polyproteins in kleinere Segmente verhindert.

Dies verhindert letztendlich die RNA-Replikation und stoppt die weitere Virusproduktion. Ritonavir ist ein CYP3A-Inhibitor, der die Plasmakonzentration von Nirmatrelvir erhöht. Früher wurde Ritonavir in höheren Dosen als HIV-Proteasehemmer eingesetzt [149]. Eine aktuelle In-vitro-Studie legt nahe, dass Mpro-Mutanten von SARS-CoV-2-Varianten weiterhin anfällig für Nirmatrelvir sind. Sie identifizierten die am weitesten verbreiteten Mpro-Varianten, darunter G15S, T21I, L89F, K90R, P132H und L205V, in verschiedenen SARS-CoV-2-Linien, darunter Beta, Lambda und Omicron, und biochemische Tests zeigten dies Nirmatrelvir hat eine vielversprechende Wirksamkeit gegen alle Varianten, was darauf hindeutet, dass Paxlovid™ gegen die Omicron-Variante wirksam sein könnte [150]. In einer von Pfizer Inc. durchgeführten doppelblinden, placebokontrollierten Phase-II/III-Studie wurde festgestellt, dass Paxlovid™ das Krankenhausaufenthalts- und Sterberisiko um 89 Prozent senkt, wenn es innerhalb von 3 Tagen nach Auftreten der Symptome verabreicht wird (Tabelle 4). Bemerkenswerterweise sank die Sterblichkeitsrate mit hoher statistischer Signifikanz (p < 0,0001) [151,152]. Eine aktuelle Metaanalyse von 18.568 Patientendaten aus 41 RCTs zum Vergleich der Wirksamkeit antiviraler Medikamente bei Patienten mit COVID-19 ergab, dass Malnupiravir und Simeprevir-Ritonavir (Paxovid™) das Risiko von Krankenhausaufenthalten und Todesfällen deutlich reduzierten. Paxlovid™ reduziert das Risiko einer Krankenhauseinweisung wirksamer als Malnupiravir [153]. Diese Erkenntnisse wecken neue Hoffnungen, dass Paxlovid™ eine vielversprechende Therapie für COVID-Patienten ist. Darüber hinaus laufen derzeit mehrere klinische Studien zu Paxlovid™, die in Kürze veröffentlicht werden [154, 155,156,157].

Aufgrund der bestehenden potenziellen Wirksamkeit gegen COVID-19 hat die FDA im Dezember 2021 dem antiviralen Medikament Paxlovid™ von Pfizer eine Notfallzulassung für die Behandlung von leichtem bis mittelschwerem COVID-19 bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten erteilt (12 Jahre und älter). Es ist so konzipiert, dass es früh nach der Diagnose innerhalb von 5 Tagen nach Auftreten der Symptome verabreicht werden kann und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung einer schweren COVID-19-Erkrankung, einschließlich Krankenhausaufenthalt oder Tod, besteht. Nirmatrelvir erwies sich bei oraler Dosierung von bis zu 600 mg/kg täglich bei Affen und 1000 mg/kg täglich bei Ratten über einen Zeitraum von 14 Tagen als sicher und gut verträglich und ohne Nebenwirkungen [158]. Paxlovid™ ist das erste orale antivirale Medikament zur häuslichen Behandlung von COVID-19 und gilt als „bahnbrechendes“ Medikament, da es keine intravenöse Infusion wie Remdesivir erfordert.

6.4. Fluvoxamin

Fluvoxamin ist ein von der FDA zugelassenes Medikament für bestimmte psychiatrische Erkrankungen, wie z. B. schwere depressive Störungen, saisonale affektive Störungen, Zwangsstörungen und posttraumatische Belastungsstörungen, aber es scheint auch eine Rolle bei der Reduzierung von oxidativem Stress und Entzündungen zu spielen und sogar ein Zytokinsturm, der zumindest teilweise mit einigen Krankenhausaufenthalten im Zusammenhang mit COVID in Zusammenhang steht-19. Die Hauptfunktion von Fluvoxamin ist als selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) bekannt, der die Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt oder in diesem Bereich wirksam erhöht, was zu einer stärkeren Stimulation dieser Serotoninrezeptoren und schließlich zu einem erregenden Muster an der Stelle führt -synaptischen Rezeptor und lindert schließlich die oben genannten Störungen [159]. Der Wirkungsmechanismus von Fluvoxamin bei COVID-19 ist noch unbekannt, aber es verfügt über starke antioxidative und antizytokinhemmende Wirkungen, die sich positiv auf die Verbesserung der COVID{8}}-Ergebnisse auswirken würden (Abb. 4). Es gibt Hinweise darauf, dass das SARS-CoV-2-Virus oxidativen Stress in den Zellen verursacht.

Darüber hinaus weisen COVID-19-Patienten mit Fettleibigkeit, Diabetes, Herzerkrankungen, Alterung und immunsuppressiven Erkrankungen erhöhte Werte an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und oxidativem Stress auf [160]. Das Inositol-Wiederaufnahmeenzym One Alpha (IRE1), ein mitochondriales Membranprotein, kann den erhöhten ROS-Spiegel in der Zelle erkennen und durch mehrere komplexe Prozesse aktiviert IRE1 im Wesentlichen den Kernfaktor Kappa Beta (NF-κB), der in den Zellkern gelangt und bewirken die Transkription von DNA, um Entzündungsfaktoren einschließlich Zytokinen zu erzeugen, wie beim Zytokinsturm [161,162]. Oxidativer Stress in Verbindung mit dem Zytokinsturm ist ein bekanntes Kennzeichen für schweres COVID-19 [160]. Fluvoxamin ist nicht nur ein SSRI, sondern stimuliert auch den Sigma-1-Rezeptor (SIR), eine mitochondriale Membran, die sich tatsächlich mit IRE1 verbindet und es im Wesentlichen abkühlt und es daran hindert, einen Großteil seiner Aktivität auszuführen, wie z. B. die Stimulierung von NF-κB, was zu einer Reduzierung eines Zytokins führt Sturm [161,163]. Weitere vorgeschlagene Mechanismen, die möglicherweise zur Prävention von COVID beitragen-19, umfassen die Verringerung der Blutplättchenaggregation, die Hemmung der Histaminfreisetzung aus Mastzellen und die Beeinträchtigung des endolysosomalen Virustransports [164,165].

Aufgrund dieser vielversprechenden Funktionen entwickelten Wissenschaftler eine RCT, um zu sehen, ob Fluvoxamin die Ergebnisse bei COVID verbessern würde. Das Ergebnis wurde im November 2020 veröffentlicht [166]. In dieser RCT (n=152) wurde festgestellt, dass Fluvoxamin eine klinische Verschlechterung bei erwachsenen ambulanten Patienten verhindert, die mit SARS-CoV infiziert sind-2. Anschließend wurden ähnliche Ergebnisse in einer prospektiven, nicht randomisierten Beobachtungskohortenstudie und Metaanalyse von Fluvoxamin bei ambulanten Patienten (n=113) ​​gefunden, die mit SARS-CoV-2 infiziert waren [167,168]. Da die Stichprobengröße klein war, ermutigten diese Studien nachdrücklich zu weiteren doppelblinden RCTs mit einer großen Stichprobengröße. Anschließend ergab eine doppelblinde RCT mit großer Stichprobe (n=1480), dass die Behandlung mit Fluvoxamin in einer Dosis von 100 mg über 10 Tage die Krankenhausaufenthalte oder Todesfälle bei Patienten mit hoher Risiko ambulanter Patienten im Vergleich zur Placebogruppe (Tabelle 4) [169]. Sie verglichen auch drei Verbindungen: Fluvoxamin, Metformin und Ivermectin. Metformin und Ivermectin zeigten keine positive Wirkung. Fluvoxamin ist möglicherweise der attraktivste Medikamentenkandidat für das Frühstadium von COVID-19. Es weist ein Sicherheitsprofil auf, ist weitverbreitet verfügbar, lässt sich sehr günstig oral verabreichen und kann auch bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden [170]. Eine aktuelle Metaanalyse von 4842 Teilnehmern in acht Studien, in denen Fluvoxamin mit Paxlovid™ oder Malnupiravir kombiniert wurde, zeigte, dass diese neuartigen Medikamente die Mortalitäts- und Krankenhauseinweisungsraten bei Omicron-assoziierten COVID-19-Patienten signifikant wirksam senkten [171].

6.5. Tempol

Kürzlich hat das National Institute of Health (NIH) Tempol als potenziellen therapeutischen Kandidaten für die Behandlung von COVID-19 hervorgehoben. Die hyperinflammatorische Immunantwort, die einem Zytokinsturm zugeschrieben wird, trägt zusammen mit oxidativem Stress zur Pathogenese von COVID-19 bei, die durch eine Endothelzelldysfunktion und Enodtheliitis gekennzeichnet ist, die zu Thrombosen führt, die die Lunge und andere lebenswichtige Organe schädigen und zu Herzschäden führen können Herzinfarkt und Hirnschlag verursachen und schließlich zum Tod führen können [160]. Es wird behauptet, dass Tempol eine „Drei-in-eins“-Wirkung besitzt, etwa entzündungshemmend, antiviral und antioxidativ. Diese Wirkung weckte neue Hoffnungen, dass Tempol eine vielversprechende Therapie für COVID-Patienten sein könnte. Auf der Grundlage der Aktivitäten hat Adamis Pharmaceuticals einen Antrag auf beschleunigte Zulassung von Tempol als potenzielles Medikament für die häusliche Behandlung von COVID-19 bei der FDA eingereicht.

Tempol ist ein redoxzyklisches Nitroxid, das den Metabolismus von ROS fördert und die Bioverfügbarkeit von Stickoxid (NO) verbessert [172,173]. Allerdings führt die verminderte Bioverfügbarkeit von NO zu einer Funktionsstörung der Endothelzellen [174], was zur Freisetzung von Gerinnungsfaktoren beiträgt, die zu Thrombosen führen [160,175]. Tempol verfügt über eine mimetische Aktivität der Superoxiddismutase (SOD), die die Dismutation von Superoxid (O2 − ) in O2 und H2O2 katalysiert. Präklinische Studien mit Tempol haben gezeigt, dass die durch Ischämie/Reperfusion verursachten Krankheiten durch seine Aktivität als Radikalfänger verringert werden [176,177,178]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Tempol den oxidativen Stress verringert, indem es den mit dem Kernfaktor Erythroid 2-verwandten Faktor 2 (Nrf2)-Signalweg aktiviert. Es wurde gezeigt, dass Tempol entzündungsfördernde Zytokine und sogar den Zytokinsturm durch Inaktivierung des NF-κB-Signalwegs verringert [179]. Präklinische Studien mit Tempol haben eine Verringerung der entzündlichen Zytokine verschiedener Zelltypen gezeigt [172,179].

Kürzlich wurden die antizytokinen Wirkungen von Tempol bei COVID-19-Patienten untersucht. Die Autoren fanden in vitro einen signifikanten Rückgang mehrerer T-Zellen und APC-abgeleiteter Zytokine aus den Zellen von COVID-19 [180]. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Tempol COVID-19-Infektionen verringert, indem es das RdRp hemmt und die SARS-CoV-2-Virusreplikation in vitro blockiert [181]. Der vorherige Bericht zeigte, dass Tempol direkt mit dem Eisen-Schwefel-Cluster (Fe-S) reagiert und in der Lage ist, den Fe-S-Cluster zu oxidieren und zu zerlegen [182]. Der in der katalytischen Untereinheit des RdRp vorhandene Fe-S-Cluster ist für die Replikation und Ausbreitung von SARS-CoV-2 essentiell. In einem aktuellen Bericht haben Maio et al. zeigten, dass Tempol und Remdesivir synergistisch die Aktivität des RdRp hemmten und die SARS-CoV-2-Replikation blockierten [181].

Obwohl die meisten Studien präklinisch an Tiermodellen und Zellkulturen durchgeführt werden, geht man insgesamt davon aus, dass Tempol die Produktion von Zytokinen unterdrücken und Organe schützen kann, indem es Entzündungen beruhigt, oxidativen Stress verringert und die Verklumpung von Blutplättchen verhindert [172,179, 180,181,183]. Mehrere RCTs sind dringend erforderlich, um die Rolle von Tempol bei der Reduzierung der SARS-CoV-2-Infektion zu klären. Eine adaptive RCT der Phase 2/3 wurde gestartet, um die Auswirkungen von Tempol auf die Verhinderung von COVID-19-Krankenhausaufenthalten bei Patienten mit SARS-CoV-2-Infektion zu untersuchen (Tabelle 4) [184]. Obwohl die Ergebnisse dieser Studie in Kürze verfügbar sein werden und wertvolle Informationen darüber liefern werden, inwieweit Tempol COVID-19-Patienten zugute kommt, können die starken antiviralen, antizytokinen und antioxidativen Aktivitäten eine potenziell vorteilhafte Strategie bei frühen und schweren Erkrankungen sein SARS-CoV-2-Infektion.

6.6. Vitamin-D

Vitamin D ist ein fettlösliches Vitamin, das in unserem Körper durch Sonneneinstrahlung endogen synthetisiert wird und auch durch Nahrungsergänzung gewonnen werden kann. Es ist bekannt, dass Serumspiegel von 30 ng/ml Vitamin D für die Stärkung der Immunität unerlässlich sind [185], während Werte unter 20 ng/ml als Vitamin-D-Mangel gelten und Werte zwischen 21 und 29 ng/ml als unzureichend gelten [186] . Insgesamt hängt die Entstehung von Krankheiten bei einem Individuum, einschließlich COVID-19, weitgehend von der Immunität des Wirts ab, wie z. B. der angeborenen und adaptiven Immunität, daher ist die Stärkung der Immunität eine sehr wichtige Strategie zur Bekämpfung von Krankheiten. Vitamin D stärkt das angeborene Immunsystem, wodurch die Viruslast reduziert und die Überaktivität des adaptiven Immunsystems sowie der Zytokinsturm reduziert werden, wodurch die COVID-Mortalität gesenkt wird [187]. Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass Vitamin D ein wirksames Therapeutikum gegen SARS-CoV-2-Infektionen ist (Tabelle 4) [187,188,189,190]. Darüber hinaus ist die kombinierte Ergänzung von Vitamin D und L-Cystein, COVID-19, wirksamer bei der Reduzierung des Risikos von oxidativem Stress und Zytokinsturm während einer Infektion [191]. Magnesiummangel wurde auch mit einer verringerten Immunantwort und folglich einer verstärkten Entzündung in Verbindung gebracht [192], und eine Ergänzung mit Vitamin D steigert nachweislich die Immunität [193]. Darüber hinaus hat Vitamin D in Kombination mit NAC-Ergänzungsmitteln ein großes Potenzial zur Reduzierung von oxidativem Stress und zur Stärkung der Immunität gegen SARS-CoV-2-Infektionen [191].

6.7. Vitamin C

Vitamin C ist ein wasserlösliches essentielles Vitamin, dessen Mangel zu oxidativem Stress und Entzündungen sowie einer verminderten Immunität führt. Es wurde berichtet, dass ein normaler Plasmaspiegel bei 50 μmol/L liegt [194], bei einer Hypovitaminose unter ~ 23 μmol/L und einem Mangel unter 11 μmol/L [195]. Daher besteht bei Patienten mit Vitamin-C-Mangel möglicherweise im Allgemeinen ein höheres Risiko für COVID-19 und sie profitieren daher von der Einnahme von Vitamin C. Eine Beobachtungsstudie mit 21 kritisch kranken COVID-19-Patienten, die auf der Intensivstation aufgenommen wurden, ergab dass die überlebenden 11 Patienten einen Plasmaspiegel von 29 μmol/L Vitamin C aufwiesen, während die Nichtüberlebenden 15 μmol/L aufwiesen [196]. Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie mit Vitamin C zeigte einen potenziellen Nutzen für schwerkranke Patienten mit COVID-19 durch eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung [197]. Es wurde festgestellt, dass Vitamin C die Produktion von IFNs erhöht, was die antivirale Reaktion verstärkt [198,199]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Vitamin C Entzündungen und sogar Zytokinstürme reduziert, indem es den NF-κB-Signalweg inaktiviert [200]. Es kann auch die Bildung von extrazellulären Neutrophilenfallen (NET) reduzieren, die mit Gefäßschäden und Blutgerinnung verbunden sind [201]. Darüber hinaus reduziert es oxidativen Stress, was zu einer verbesserten Endothelintegrität und Wundheilung führt, was eine potenziell vorteilhafte Strategie für frühe und schwere SARS-CoV-2-Infektionen sein kann [202,203,204].

7. Fazit

Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass der Grad der Antikörperneutralisierung gegen die Omicron-Infektion im Vergleich zu den Vorfahrenstämmen von SARS-CoV-2 derjenigen, die den Primärimpfstoff erhalten haben oder zuvor mit SARS-CoV infiziert waren-2, abnahm. Allerdings blieben die neutralisierenden Antikörperwerte nach der Grundimmunisierung über 55 Prozent und verbesserten sich mit Auffrischungsdosen auf über 74 Prozent. Im Gegensatz zum Befund der humoralen Immunantwort kamen mehrere Datensätze zur zellulären Immunität zu dem Schluss, dass 70–80 Prozent der CD4-Plus- und CD8-Plus-Reaktionen bei einer Omicron-Infektion, bei Personen, die zuvor infiziert und/oder zuvor geimpft worden waren, erhalten blieben. Eine gut erhaltene T-Zell-Immunität gegen Omicron kann zum Schutz vor schweren Erkrankungen beitragen und möglicherweise das Risiko eines Krankenhausaufenthalts und sogar des Todes verringern. Im wahrsten Sinne des Wortes kann der Impfstoff allein aufgrund des Auftretens verschiedener Varianten von SARS-CoV-2 keinen 100-prozentigen Schutz gegen die Pandemie bieten. Zusätzlich zur Variantenabhängigkeit weisen immungeschwächte Personen auch nach einer Auffrischungsdosis eine deutlich verringerte Wirksamkeit des Impfstoffs auf. Therapeutische Interventionen, die auf oxidativen Stress, Zytokinsturm und Virusreplikation abzielen, dürften bei der Behandlung schwerer oder kritischer COVID-19-Patienten wirksam sein.

Jüngste Beobachtungs-, präklinische und RCTs deuten darauf hin, dass Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamin und Tempol die Antioxidantien, Anti-Zytokin- und antivirale Aktivität gegen Omicron-assoziierte COVID-19-Infektionen beibehalten haben. Wichtig ist, dass bestehende Vorsichtsmaßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit wie das Tragen von Masken, das Vermeiden geschlossener Räume, die Wahrung des physischen Abstands und eine Händehygiene, die gegen frühere Varianten wirksam sind, auch gegen die Omicron-Variante wirksam sein sollten. Darüber hinaus empfehlen wir, jede Nacht mindestens 8 Stunden zu schlafen, Stress und Müdigkeit zu vermeiden, sich ausreichend körperlich zu betätigen, sich ausreichend der Sonne auszusetzen sowie Mikronährstoffe, darunter Vitamine (Vitamin D und Vitamin C) und Mineralstoffe (Magnesium, Zink, Selen), die die allgemeine Immunität stärken und sich positiv auf die Vorbeugung einer Omicron-Infektion auswirken. Insgesamt weisen die vorliegenden Erkenntnisse auf potenzielle Forschungslücken hin und werden bei der Entwicklung von COVID-19-Impfstoffen und antiviralen Medikamenten der neuen Generation zur Bekämpfung von Omicron, seinen Unterlinien oder kommenden neuen Varianten von SARS-CoV-2 helfen. .

Beitragserklärung des Autors

MS Alam ist der alleinige Autor des Artikels.

Finanzierungserklärung

Diese Forschung erhielt keine spezifischen Zuschüsse von Förderstellen im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor.

Erklärung zur Datenverfügbarkeit

Daten im Artikel/Lieferung enthalten. Material/im Artikel referenziert.

Erklärung der Interessenerklärung

Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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