Ist orales Testosteron die neue Grenze der Testosteronersatztherapie?

Transdermale Therapie

Transdermale Testosteronmodalitäten werden auf die Haut aufgetragen, was im Vergleich zu injizierbaren Verabreichungssystemen eine kontinuierliche und gleichmäßigere Freisetzung des Hormons ermöglicht. Gelformulierungen wie Androgel oder Axiron enthalten Alkohol und werden für die Anwendung auf der Epidermis in allen Bereichen außer dem Hodensack empfohlen.

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Der Alkoholgehalt ermöglicht eine schnelle Auflösung des Gels auf der Haut. Die Anwendung im Hodensack ist aufgrund erhöhter 5-Alpha-Reduktase-Spiegel kontraindiziert, die aufgrund der Umwandlung von Testosteron in 5-DHT zu einer Prostatahyperplasie führen können [13]. Testosteron kann auch transdermal mit einem Pflaster verabreicht werden. Diese Pflaster imitieren das tageszeitliche Muster der Testosteronausschüttung, das in der menschlichen Physiologie zu beobachten ist.

Der Testosteronspiegel erreicht nach der Anwendung nach 2-6 Stunden seinen Höhepunkt und fällt innerhalb von 24 Stunden wieder ab, sodass eine erneute Anwendung innerhalb von 24 Stunden erforderlich ist. Wie bei der Testosteron-Gel-Methode können transdermale Pflaster überall auf der Haut angebracht werden, mit Ausnahme des Hodensacks, des Gesäßes oder der Knochenstelle. Es wird empfohlen, die Anwendungsstelle regelmäßig etwa einmal pro Woche zu wechseln, um das Risiko einer unerwünschten dermatologischen Reaktion zu verringern.

Serumtestosteronspiegel

Veränderungen des Serumtestosteronspiegels durch eine Testosteronergänzung sind in der verfügbaren Literatur zur Untersuchung von Hypogonadismus gut untersucht. Bei Verwendung transdermaler Methoden dauert es in der Regel etwa 4-12 Wochen, bis der Serumtestosteronspiegel auf den akzeptablen Bereich von 400-700 ng/dl ansteigt [14]. In einer prospektiven, offenen Studie von J. Rodriguez-Tolra et al. erhielten 50 hypogonadale Männer täglich 50 mg Testosterongel. Der Gesamt- und der freie Testosteronspiegel wurden nach 12 und 24 Monaten Therapie gemessen. Der Gesamttestosteronspiegel der Teilnehmer betrug zu Beginn (294 ± 104) ng/dl und das freie Testosteron betrug (51,9 ± 14,4) pg/ml.

Die Messungen nach 12 Monaten für Gesamttestosteron und freies Testosteron betrugen (555 ± 291) ng/dl bzw. (121,2 ± 83,7) pg/ml. Nach 24 Monaten betrugen die Messwerte (553 ± 25 0) ng/dl Gesamttestosteron und (115,4 ± 49,0) pg/ml freies Testosteron [15]. Wang et al. führte außerdem eine Studie mit 222 Probanden durch, bei der 73 Teilnehmer täglich 50 mg Testosterongel, 78 Teilnehmer 100 mg Testosterongel und 76 täglich ein Testosteronpflaster erhielten.

Die Gruppe mit 50 mg/Tag T-Gel verzeichnete nach 180 Behandlungstagen einen Anstieg des Gesamttestosterons von (237 ± 15) ng/dl auf (555 ± 34) ng/dl. Die Gruppe mit 100 mg/Tag T-Gel verzeichnete nach 180 Tagen einen Anstieg des Gesamttestosterons von (248 ± 16) ng/dl auf (713 ± 30) ng/dl. In der Patch-Gruppe stieg der Wert von (237 ± 16) ng/dl zu Studienbeginn auf (408 ± 25) ng/dl nach 180 Tagen [16].

Körperzusammensetzung

In der zuvor erwähnten Studie von J. Rodriguez-Tolra et al. wurde die Gesamtknochenmassendichte im 12. und 24. Monat auch in der Lendenwirbelsäule, im Femur, im Trochanter und im Ward-Dreieck mithilfe eines DEXA-Scans gemessen. Die Studie zeigte eine signifikante Verbesserung der Knochendichte in allen gemessenen Bereichen. Bei 50 mg/Tag Testosterongel zeigte die Lendenwirbelsäule (L1-L4) einen Anstieg der BMD um 4,5 Prozent, während der Trochanter einen Anstieg um 3,2 Prozent aufwies.

Es wurde auch festgestellt, dass das C-Telopeptid abnahm, was darauf hindeutet, dass die Knochenzerstörung verlangsamt wurde [15]. Messungen der fettfreien Körpermasse und der Fettmasse wurden von Wang et al. aufgezeichnet. In der T-Gel-Gruppe mit 50mg/Tag ergab sich ein Anstieg der fettfreien Körpermasse um (1,59 ± 0,39) kg sichtbar nach 180 Tagen. Die Gruppe mit T-Gel 100 mg/Tag nahm nach 180 Tagen um (3,03 ± 0,35) kg zu. In der T-Pflaster-Gruppe kam es nach 180 Tagen zu einer Gewichtsveränderung von (0,99 ± 0,38) kg.

In Bezug auf die Körperfettmasse verzeichnete die Gruppe mit T-Gel 50mg/Tag einen Rückgang um (0,90 ± {{10}},32 ) kg, die Gruppe mit T-Gel 100 mg/Tag verzeichnete einen Rückgang um (1,05 ± 0,22) kg und die Gruppe mit T-Pflaster verzeichnete keine Veränderung (0,01 ± 0,2) kg. Diese Ergebnisse wurden nach 90 Tagen beobachtet und nahmen in den T-Gel-Gruppen nach 180 Tagen ab [16].

Lebensqualität

Wir haben Informationen über die Auswirkungen von transdermalem Testosteron auf Faktoren der Lebensqualität, einschließlich Stimmung und sexuelle Funktion, gesammelt. Laut einer Metaanalyse von Pankaj Jain et al. war die transdermale Testosterontherapie wirksamer als orale und injizierbare Modalitäten, wenn man ihre Auswirkungen auf die erektile Dysfunktion betrachtete.

Bei der transdermalen Pflasterverabreichung ergab sich eine Rücklaufquote von 80,9 Prozent im Vergleich zu 51,3 Prozent bei intramuskulärer Verabreichung und 53,2 Prozent bei oraler Nahrungsergänzung. Die Autoren durchsuchten verschiedene Datenbanken nach 73 Artikeln, die die Auswirkungen einer Testosteronersatztherapie auf erektile Dysfunktion untersuchten, um neue Forschungen anzuregen. Es wurde vermutet, dass diese Diskrepanz in den Rücklaufquoten auf die Größe der Studien zurückzuführen sein könnte; Die transdermale Studie hatte 42 Teilnehmer, wohingegen die intramuskulären Studien eine viel größere Teilnehmerzahl aufwiesen [17].

In einer separaten Metaanalyse von Giovanni Corona et al. zeigte eine Studie mit mehr als 700 Patienten, die eine transdermale Verabreichungsmethode verwendeten, eine signifikante Verbesserung der sexuellen Funktion des Patienten [18].

Nebenwirkungen

Testosteron-Gele werden aufgrund ihrer einfachen Anwendung und Patientenpräferenz häufiger als Behandlungsmethode für Hypogonadismus eingesetzt. Es bestehen jedoch ernsthafte Bedenken hinsichtlich ihrer Verwendung. Wang et al. fanden heraus, dass bei 5,5 Prozent der mit Testosteron-Gel behandelten Probanden und bei 66 Prozent der Probanden in der Testosteron-Pflaster-Gruppe über Hautreizungen berichtet wurde [16].

Außerdem ist es wichtig zu beachten, dass Frauen und Kinder den Kontakt mit Kleidung oder Haut vermeiden sollten, die aufgrund berichteter Nebenwirkungen wie einer vorzeitigen Pubertät aufgrund der sekundären Übertragung Gelrückstände aufweisen könnten. Cavender et al. führte eine Fallstudie durch, in der ein solcher Vorfall bei einem 10-Monate alten Mann auftrat. Der Patient hatte aufgrund der Übertragung von Testosteron vom Vater des Patienten, der sich einer Behandlung wegen Hypogonadismus mit einem topischen Gel unterzogen hatte, eine vorzeitige Pubertät entwickelt.

Die Symptome des Patienten ließen nach, nachdem die Behandlung seines Vaters auf eine bukkale Modalität umgestellt worden war [19]. Eine weitere Fallstudie von Brachet und Heinrichs ergab, dass ein 5-jähriger Patient nach langfristiger Testosteronexposition durch sekundäre zwischenmenschliche Übertragung aus Testosterongel eine zentrale vorzeitige Pubertät entwickelt hatte, wie durch einen GnRH-Test festgestellt wurde. Die sekundäre Exposition des Patienten hatte bereits in der Gebärmutter begonnen [20].

Bei der Betrachtung transdermaler Gele besteht große Sorge vor einer Übertragung durch Kontakt, die insbesondere bei Kindern zur Virilisierung führen kann [21]. Bestimmte transdermale Gele erlauben es dem Patienten nicht, die Applikationsstelle stundenlang zu waschen, was die Wahrscheinlichkeit einer Übertragung erhöht [22]. Bei den zuvor erwähnten Untersuchungen von Wang et al. wurden keine signifikanten Veränderungen in den Leberfunktionstests festgestellt. Studie zum Vergleich der T-Gel-Anwendungen von 50 mg, 100 mg und T-Pflaster; Allerdings zeigten die gemessenen PSA-Werte während der Behandlung signifikante Veränderungen.

In der Studie wurde ein signifikanter Anstieg des mittleren Serum-PSA-Spiegels in der 100 mg T-Gel-Gruppe festgestellt, der von (0.89±0.{{12} }8) ng/ml bei der ersten Messung am Tag 0 bis (1,19 ±0,12) ng/ml am Tag 9{{20}}. Die 50 mg/Tag-Gruppe zeigte einen Ausgangs-PSA-Wert von (0,88 ± 0,08) ng/ml, der auf (1,19 ± 0,12) ng/ml anstieg. In der T-Pflaster-Gruppe wurde keine signifikante Veränderung der PSA-Werte festgestellt; Die Ausgangswerte betrugen (0,89 ± 0,10) ng/ml und am Tag 90 betrugen die PSA-Werte (0,88 ± 0,09) ng/ml [16].

Orale Therapie

Androgene können aufgrund der schlechten Bioverfügbarkeit aufgrund des ausgedehnten First-Pass-Metabolismus in der Leber traditionell nicht oral verabreicht werden [23]. Das einzige zur oralen Verabreichung verfügbare Estertestosteronpräparat ist Testosteronundecanoat. Die größte Aufnahme von Testosteronundecanoat erfolgt bei gleichzeitigem Verzehr von Mahlzeiten mit hoher Fettkonzentration.

Dies ist auf einen „hydrophoben Ester mit langer aliphatischer Kette“ zurückzuführen, der „die bevorzugte Absorption in Chylomikronen begünstigt, die in die gastrointestinalen Lymphgefäße gelangen und den First-Pass-Metabolismus in der Leber weitgehend umgehen“. Trotz der Zugabe eines Esters gelten mehrere hohe Tagesdosen von 160 mg oder 240 mg aufgrund der variablen und inkonsistenten Bioverfügbarkeit und der kurzen Wirkdauer von Undecanoat als am wirksamsten [24]. Nach der Zusammenstellung von Studien, die zur oralen Testosterontherapie durchgeführt wurden, wurden folgende Ergebnisse ermittelt:

Serumtestosteron

Werte: In einer Einfachblindstudie von Zhang et al. wurden 160 Männer im Alter von mindestens 50 Jahren mit einem Gesamttestosteronspiegel im Serum am Morgen von < 230 ng/dL oder einem morgendlichen freien Testosteronspiegel von < 230 ng/dL vorgestellt<64.9 pg/mL. If the serum total morning testosterone level was between 230 and 345 ng/dL, participants were placed in either a treatment or placebo group. The treatment group received 120-160 mg of testosterone undecanoate (TU) orally daily, based on serum testosterone levels, while the placebo group received vitamin e/c capsules. 

Die Forscher fanden heraus, dass die Serum-Gesamttestosteronkonzentrationen vor und nach der Intervention (230 ±21) ng/L bzw. (395±34) ng/dl betrugen und die freien Testosteronkonzentrationen vor und nach der Intervention (3) betrugen 0.0±5,0) pg/ml und (62,1±9,0) pg/ml [25]. Die mittleren Gesamttestosteron- und freien Testosteronkonzentrationen im Serum aller Patienten blieben nach der sechsmonatigen Nachuntersuchung im Referenzbereich erwachsener Männer und lagen deutlich über den entsprechenden Ausgangswerten [25].

Park et al. führten eine ähnliche Studie durch, bei der 33 Teilnehmern mit Hypogonadismus in einer einfach verblindeten, placebokontrollierten Studie orales Testosteronundecanoat verabreicht wurde. Die Auswahl der Patienten erfolgte nach einem ähnlichen Kriterium wie in der obigen Studie. 27 erhielten zweimal täglich 80 mg Testosteronundecanoat, während sechs Placebos erhielten. Im Hinblick auf den Gesamttestosteronspiegel im Serum kam es nach dreimonatiger Therapie zu einem Anstieg von (260 ± 130) ng/dl auf (400 ± 180) ng/dl, was als statistisch signifikant angesehen wurde [26].

In einer kürzlich von Swerdloff et al. durchgeführten offenen Studie wurden 221 männliche Patienten im Alter zwischen 18-65 Jahren mit konsistentem Gesamt-T<300 ng/dL and a history of hypogonadism-like signs or symptoms were randomly assigned to either an oral testosterone undecanoate group or a 2% topical testosterone solution group. 

Die Gruppe mit oralem Testosteronundecanoat begann die Studie mit einer Dosis von 237 mg Testosteronundecanoat zweimal täglich vor dem Frühstück und Abendessen, um ein Zeitfenster von 12- Stunden zu ermöglichen. Basierend auf den durchschnittlichen Testosteronspiegeln, die an den Tagen 21 und 56 der Studie gemessen wurden, konnten die Dosen auf 316 mg und dann 396 mg geändert oder auf 198 mg und 158 mg Testosteronundecanoat gesenkt werden.

Am Ende der 105-tägigen Studie wiesen 87,3 Prozent der Patienten der Gruppe mit oralem Testosteron Undecanoat Serumtestosteronspiegel von 489 ± 128 ng/dl auf [27]. Aus diesen Erkenntnissen lässt sich mit Sicherheit schließen, dass die orale Verabreichung von Testosteronundecanoat im Hinblick auf den Testosteronspiegel im Serum eine wirksame Methode ist, um Patienten mit Hypogonadismus auf therapeutische physiologische Werte zu bringen.

Körperzusammensetzung

Veränderungen der Knochenmineraldichte, der Skelettmuskelmasse und der Fettmasse während einer oralen Testosterontherapie sind allgemein bekannt. Bouloux et al. fanden heraus, dass orales Testosteron Undecanoat die Knochenmineraldichte in der Lendenwirbelsäule (L1-L4) und im Trochanter bei 160 mg/Tag im Vergleich zu Placebo signifikant erhöhte. Nach 12 Monaten Therapie kam es zu einer (1,68 ± 3,35) prozentigen Veränderung der Lendenwirbelsäule und einer (1,37 ± 4,00) prozentigen Veränderung des Trochanter.

Sie berichteten auch über eine dosisabhängige Reaktion sowohl auf die Muskelmasse als auch auf die Körperfettmasse; 160 mg/Tag orales TU führten zu einem Anstieg der fettfreien Körpermasse um 1,3 kg, während 240 mg/Tag zu einem Anstieg um 1,7 kg führten. Die Körperfettmasse wurde nach 12-monatiger Behandlung mit oraler TU 160 bzw. 240 mg/Tag um 1,4 bzw. 1,2 kg reduziert [28]. Eine Studie von Wittert et al. betonte die Wirksamkeit von oralem Testosteron auf die Körperzusammensetzung.

Nach sechsmonatiger Therapie bestehend aus 160mg/Tag oraler TU nahm die fettfreie Körpermasse um (0,91 ± 0,03) kg ab Die Testosterongruppe nahm in der Placebogruppe um (1,04 ± 0,07) kg zu. Die Fettmasse nahm in der Placebogruppe um (0,85 ± 0,19) kg zu und sank in der Testosterongruppe um (0,2 ± 0,1) kg [29].

Lebensqualität

Darüber hinaus stellten wir fest, dass Lebensqualitätsfaktoren wie sexuelle Funktion, Stimmung und Geisteszustand bei oraler Therapie gut dokumentiert wurden. Dieselbe Studie von Park et al. fanden heraus, dass die Behandlung mit Testosteron Undecanoat die sexuelle Dysfunktion im Vergleich zum Ausgangswert und zum Placebo signifikant verbesserte.

Die Teilnehmer der Behandlungsgruppe berichteten von einer gesteigerten Libido, einer verminderten erektilen Dysfunktion und einer geringeren Ejakulationsschwierigkeit. Auch in Bezug auf Stimmung und Geisteszustand berichtete die Behandlungsgruppe im Durchschnitt über eine deutlich verminderte Nervosität oder Depression, gesteigerten Appetit sowie gesteigertes Gedächtnis und Konzentration [26]. In ähnlicher Weise zeigt eine Studie von Haren et al. zu den Auswirkungen der Verabreichung von Testosteronundecanoat über 12 Monate bei älteren Männern mit Hypogonadismus ergaben sich signifikante Verbesserungen der Lebensqualität; Die Behandlungsgruppe berichtete von einer verminderten Traurigkeit/Mürrischkeit und einer verbesserten Erektionsstärke [30].

In der von Swerdloff et al. durchgeführten Studie wurde bei Patienten in der oralen Therapiegruppe ein signifikanter Rückgang negativer Stimmungen und ein signifikanter Anstieg positiver Stimmungen, sexuellen Verlangens, wöchentlicher sexueller Aktivität (mit und ohne Partner) und sexueller Aktivität festgestellt Energie mit einem Partner [27]. Die allgemeine Lebensqualität männlicher Patienten verbesserte sich in mehreren Studien.

Nebenwirkungen

Die allgemeinen Nebenwirkungen einer Testosteronergänzung wurden umfassend untersucht, es liegen jedoch unterschiedliche Daten zu oralem Testosteron selbst vor. Orales Testosteron kann auf viele Arten zubereitet werden, um eine zuverlässige Systemabsorption zu gewährleisten. Methyltestosteron, 17-alkyliertes Testosteron, wird über das Pfortadersystem absorbiert und kann zu Hepatotoxizität führen.

Testosteronundecanoat ist jedoch ein nicht alkylierter Testosteronester, der über das intestinale Lymphsystem absorbiert wird und das Pfortadersystem umgeht, was zu einer geringen bis gar keinen Hepatotoxizität führt. Park et al. verzeichneten normale AST- und ALT-Spiegel bei TU-Verwendung, die zeigten, dass keine unerwünschten Auswirkungen auf die Leber auftraten, was als sehr gut verträgliche Modalität gilt.

Schlussfolgerungen

Unsere Forschung hat gezeigt, dass die besprochenen Modalitäten nahezu die gleiche Wirksamkeit bei der Anhebung des Testosteronspiegels im Serum auf physiologische und therapeutische eugonadale Werte haben. Sie haben auch eine ähnliche Wirksamkeit bei der Verbesserung der Körperzusammensetzung und der Lebensqualität bei Stimmungs- und Sexualfunktionsmessungen gezeigt. Daher basiert die Verschreibung jeder Modalität auf dem jeweiligen Nebenwirkungsprofil.

Die Hauptbeschwerde von Patienten, die an einer IM-Testosterontherapie teilnehmen, ist der Schmerz an der Injektionsstelle, der zu einer verminderten Compliance des Patienten führt. Eine transdermale Testosterontherapie, beispielsweise mit Gels und Pflastern, vermeidet dieses Schmerzproblem an der Injektionsstelle und hat sogar den Vorteil, dass die Anzahl der Klinikbesuche, die ein Patient machen muss, reduziert wird. Sie können jedoch auch andere potenziell schwerwiegende Folgen und Nebenwirkungen mit sich bringen.

Orales Testosteronundecanoat hat sich weltweit, auch in Europa, als gleichwertige Alternative zur Geltherapie erwiesen; Wir haben festgestellt, dass orales Testosteronundecanoat minimale Nebenwirkungen hat, die durch eine Änderung der Dosierung unterdrückt werden können. Die einfache Anwendung bei Gels oder oraler Verabreichung ermöglicht eine höhere Patientencompliance.

Allerdings besteht im Vergleich zu oralen Gelen das Risiko einer zwischenmenschlichen Testosteronübertragung, wie in verschiedenen Fallstudien festgestellt wurde, und eines Anstiegs des PSA-Spiegels, der bei der oralen Behandlung nicht beobachtet wurde. Basierend auf der jüngsten Zulassung durch die FDA sind wir der Meinung, dass mehr Forschung zur oralen Verwendung von Testosteron zur hypogonadalen Behandlung in den USA betrieben werden sollte, da es im Vergleich zu den anderen Modalitäten gleich wirksam ist, die einfache Anwendung zu einer erhöhten Patientencompliance führt und mild ist Nebenwirkungsprofil.

Der Mechanismus von Cistanche verstärkt die Testosteronwirkung

Es wurde festgestellt, dass Cistanche den Testosteronspiegel auf verschiedene Weise steigert. Erstens enthält es Verbindungen, die als Echinacosid und Acteosid bekannt sind und nachweislich die Produktion des luteinisierenden Hormons (LH) in der Hypophyse steigern. LH regt die Leydig-Zellen in den Hoden an, Testosteron zu produzieren. Cistanche enthält außerdem Polysaccharide und Phenylethanoidglykoside, die nachweislich antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften haben. Dies kann dazu beitragen, oxidativen Stress und Entzündungen in den Hoden zu reduzieren, die die Testosteronproduktion beeinträchtigen können. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Expression von Genen erhöht, die an der Testosteronsynthese beteiligt sind, und die Aktivität von Enzymen verringert, die Testosteron abbauen, wie z. B. {{1} }Alpha-Reduktase. Insgesamt wird angenommen, dass die Kombination dieser Mechanismen zur testosteronsteigernden Wirkung von Cistanche beiträgt.