Ist der KDIGO-Zielwert für den systolischen Blutdruck<120 MmHg For Chronic Kidney Disease Appropriate in Routine Clinical Practice?

ABSTRAKT:Eine sorgfältige Behandlung von Bluthochdruck ist wichtigchronische Nierenerkrankung (CKD)Zudas Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzieren, Sterblichkeit undFortschreiten der CKD. Die kürzlich veröffentlichte Leitlinie Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) zum Blutdruckmanagement bei chronischer Nierenerkrankung betont die Bedeutung einer standardisierten Blutdruckmessung und einer strengen Blutdruckkontrolle. Dies ist ein nützliches Dokument, das dazu beitragen wird, die Behandlung von Bluthochdruck bei chronischer Nierenerkrankung weltweit zu verbessern. Die Empfehlung eines systolischen Blutdruckziels von<120 mmHg by KDIGO is controversial. It is based on weak evidence derived mainly from a single randomized controlled trial and its CKD subgroup analysis. Here, we review the current evidence surrounding BP target in CKD. We argue that the target recommended by KDIGO is not generalizable to the majority of people with CKD. Standardized BP measurements are challenging to implement outside specialist hypertension and research clinics, and the target of <120 mmHg BP systolic cannot be extrapolated to routine clinic BP measurements. If applied to routine BP measurement, this target will expose the multimorbid and frail CKD patients to the risk of adverse events including falls and fractures. Furthermore, it will not be achievable in the majority of CKD patients. The target recommended by KDIGO is an outlier among contemporary major international hypertension guidelines and is likely to perplex clinicians. We believe the KDIGO-recommended target systolic BP <120 mmHg for CKD is inappropriate in the majority of CKD patients and it may even be harmful for patients managed in routine clinical practice.

NEUE KRÄUTERFORMULIERUNG FÜR CNI

Für beides ist Bluthochdruck ein wichtiger RisikofaktorHerz-Kreislauf-Erkrankung (CVD)Undchronische Nierenerkrankung (CKD).1 Es leistet auch einen wichtigen Beitrag dazuFortschreiten der CKD.2,3Darüber hinaus ist CKDmit einem hohen Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, und zwar so sehr, dass für einen Patienten mit CKD im Stadium 3 das Risiko, aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu sterben, das einer Nierenerkrankung im Endstadium bei weitem übersteigt.3,4 Daher ist eine sorgfältige Kontrolle des Bluthochdrucks von entscheidender Bedeutung, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei CNI zu verringern und die Erkrankung zu verlangsamen Fortschreiten der CKD.

Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) ist eine globale gemeinnützige Organisation, die evidenzbasierte Leitlinien für die klinische Praxis entwickelt und bei der Umsetzung hilft, um „die Versorgung und Ergebnisse von Patienten mit Nierenerkrankungen weltweit“ zu verbessern. Im März 2021 veröffentlichte sie die Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure (BP) in CKD,5 die eine Aktualisierung ihrer vorherigen Leitlinie aus dem Jahr 20126 darstellt. Ziel war es, die aktuellen Erkenntnisse über optimale Mittel zur Messung des Blutdrucks und zur Behandlung zu bewerten von hohem Blutdruck bei CNI-Patienten, einschließlich diabetischer und nichtdiabetischer CNI, Nierentransplantation und CNI in der pädiatrischen Bevölkerung. Dies ist ein nützliches Dokument mit 92 Seiten, das tief in die Evidenzbasis in den oben genannten Bereichen eintaucht. In der Leitlinie wird empfohlen, dass „Erwachsene mit hohem Blutdruck und chronischer Nierenerkrankung mit einem systolischen Zielblutdruck (SBP) von behandelt werden.“<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." This recommendation has prompted debates among nephrologists across the globe as to how appropriate this target BP is in day-to-day clinical practice. In this article, we have gone through the available evidence and argue that this target is based on tenuous evidence, not generalizable, and raises significant safety concerns.

Beweiskraft

Diese Empfehlung wurde von der Leitlinien-Arbeitsgruppe als Stufe 2 eingestuft, d -Qualitätsnachweise. Diese Empfehlung basiert auf nur einer gut durchgeführten randomisierten kontrollierten Studie (RCT) in der Allgemeinbevölkerung, SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial)7, und ihrer CKD-Untergruppenanalyse.8

SPRINT randomisierte 9.361 nicht-diabetische Personen, die älter als 50 Jahre waren und mindestens einen CVD-Risikofaktor aufwiesen, in die Intensivtherapie (SBP,<120 mmHg) and standard (<140 mmHg) arms. The study was terminated early after an average follow-up of 3.36 years because of substantial CVD and mortality benefits in the intensive BP arm. Participants in the intensive arm were found to be at 25% lower relative risk of the primary outcome-a composite of myocardial infarction, acute coronary syndrome, stroke, congestive heart failure, or CV death. There was a 27% relative risk reduction of all-cause death.7 The CKD subgroup (n=2646) analysis, which was respectful, showed a 28% relative risk reduction of all-cause death but no risk reduction in the composite primary CVD outcome or the composite kidney outcome (drop in eGFR of ≥50% from baseline or end-stage kidney disease). Furthermore, there was a more rapid decline in the estimated glomerular filtration rate (eGFR) over the first 6 months in the intensive BP group, which continued, albeit at an attenuated rate, beyond the sixth month.8

SPRINT war nicht für Untergruppenanalysen ausgelegt7 und endete vorzeitig. Im intensiven BP-Arm bestand ein erhöhtes Risiko einer akuten Nierenschädigung. Obwohl es keine formale Effektmodifikation durch CKD gab, war die Risikoreduktion (–18 %) des primären CV-Ergebnisses in der CKD-Untergruppe weniger ausgeprägt als in der Population ohne CKD (–30 %). Die Leitlinien-Arbeitsgruppe erklärte: „Das Risiko-Nutzen-Verhältnis für Nierenergebnisse im intensiven SBP-Arm ist in dieser Untergruppe möglicherweise nicht so günstig wie in der Untergruppe mit höherem Ausgangs-eGFR.“7 Eine Post-hoc-Analyse von SPRINT mit Blick auf eGFR und das Risiko -Nutzenprofil einer intensiven Blutdruckkontrolle bei nicht-diabetischen Patienten ergab, dass der CV-Vorteil einer strengen Blutdruckkontrolle durch eine niedrigere eGFR abgeschwächt wird, während sie die Wirkung auf den AKI nicht verändert. Bei den 968 Patienten mit eGFR<45 ml/min/1.73 m2, there was no reduction in CV risk in the intensive BP group compared with the standard BP group (hazard ratio [HR], 0.92 [95% CI, 0.62–1.38]), whereas it increased the risk of AKI (HR, 1.73 [95% CI, 1.12–2.66]).9

Die einzige Studie, die das in SPRINT getestete niedrige Blutdruckziel (SBP,<120 mm Hg) with standard BP control (<140 mmHg) in diabetic patients was the ACCORD trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes).10 This trial failed to show any benefit of intensive BP control except a reduction in the risk of developing nonfatal stroke. Moreover, ACCORD included a few participants with significant CKD. Rightly, the guideline work group stated, "There is little evidence from ACCORD alone to guide a recommendation for patients with diabetes and CKD."7 Three recent systematic reviews and meta-analyses looked at the benefit of intensive BP control in CKD. The first one compared intensive BP control (<130/80 mmHg) with standard BP control (<140/90 mmHg) on major renal outcomes in patients with CKD without diabetes. It included 9 major hypertension trials with 8127 participants, including SPRINT, which looked at the progression of CKD. Over a median of 3.3 years of follow-up, there was no additional benefit of intensive BP control on renal outcomes.11 The second carried out a meta-analysis of 18 randomized clinical trials (including SPRINT and ACCORD) comprising 15924 patients with CKD, more intensive BP lowering (achieved mean SBP, 132 versus 140 mmHg) was associated with significantly lower (HR, 0.86 [95% CI, 0.63–0.99]) risk of mortality compared with less intensive BP control.12 The most recent of these studies pooled individual data on 4983 participants from 4 major hypertension and CKD trials, including SPRINT and ACCORD, testing the impact of intensive BP target (SBP, <130 mmHg) compared with the standard target (SBP, <140) on all-cause mortality. On primary analysis, there was no significant difference between the groups in the primary outcome of all-cause mortality or the secondary outcomes of CV composite endpoint and CV mortality.13 After excluding those with eGFR >60 ml/min pro 1,73 m2 und eine intensive glykämische Behandlung schien ein geringeres Gesamtmortalitätsrisiko in der Intensiv-BP-Gruppe zu bestehen (HR, 0,79 [95 %-KI, 0,63). –1.00]). In diesen Metaanalysen wird die<120 mmHg threshold was not tested, probably because ACCORD and SPRINT, that is, the two sole large trials testing such a threshold, produced highly heterogeneous results.

Eine Netzwerk-Metaanalyse von 26 Hypertonie-Studien (einschließlich SPRINT, ACCORD undalle wichtigen CKD-BP-Studien) bewertete die Wirksamkeitsergebnisse bei Schlaganfall, Myokardinfarkt, Tod,Herz-Kreislauf-Todh, Herzinsuffizienzund Sicherheitsergebnisse schwerwiegender Nebenwirkungen, einschließlich Angioödem, Hypotonie, Synkope, Bradykardie/Arrhythmie oder Hypo/Hyperkaliämie. Die Versuchsarme wurden in 5 SBP-Zielkategorien eingeteilt:<160, <150, <140, <130, and <120 mmHg. There was no difference in death, cardiovascular death, or heart failure when comparing any of the BP targets. The point estimates favored lower BP targets (<120 and <130 mmHg) when compared with higher BP targets (<140 or <150 mmHg). However, there were significantly higher incidence rates of serious adverse effects with lower BP targets. On-treatment SBP target of <130 mmHg achieved optimal balance between efficacy and safety.14 This has been further supported by a recent trial, which tested whether intensive BP control (SBP, 110–130 mmHg) is superior to standard BP control (130–150 mmHg) in reducing the risk of CV events in 9624 Chinese patients (19% diabetic, 196 patients with eGFR <60 mL/min per 1.72 m2), aged between 60 and 80 years. The mean achieved BP in the two groups was 127.5 and 135.3 mmHg, respectively. There was a 26% relative risk reduction (HR, 0.74 [95% CI, 0.60–0.92]) of primary composite CV endpoint, without an increase in adverse events except for more hypotension in the intensive BP control arm. Importantly, there was no difference between the groups in terms of renal outcomes.15

Zusammen mit den oben dargelegten Beweisen würden wir argumentieren, dass es nicht genügend Beweise gibt, um die Empfehlung zu stützen, dass „Erwachsene mit hohem Blutdruck und chronischer Nierenerkrankung mit einem systolischen Zielblutdruck (SBP) von“ behandelt werden sollten<120 mmHg, when tolerated, using a standardized office BP." The quality of evidence underpinning this recommendation is perhaps low rather than moderate, that is, "the true effect of intensive BP control may be substantially different from the estimate of the effect."

GENERALISIERBARKEIT

Gemäß Protokoll schloss SPRINT einzelne Personen aus<50 years of age, those with diabetes or proteinuria ≥1 g/ day, adult polycystic kidney disease, glomerulonephritis treated with or likely to be treated with immunosuppressive therapy, and those with eGFR <20 mL/min per 1.73 m2. The mean eGFR in SPRINT was 48 mL/min per 1.73 m2, and it included a few patients with CKD stage 4. Of the cases of CKD that were excluded in SPRINT, diabetes is the commonest cause of CKD accounting for 42% of cases across the world. Glomerulonephritis accounts for ≈20% followed by adult polycystic kidney disease (around 10%).16,17 We have also seen that the ACCORD trial did not show any benefit of intensive BP control on CVD and death, except a reduction in nonfatal stroke, in people with diabetes. Therefore, strictly speaking, the KDIGO-recommended target SBP <120 mmHg may not apply to the vast majority of patients with CKD the nephrologists care for.

SICHERHEIT DES NIEDRIGEN BP-ZIELS

Die KDIGO-Blutdruckleitlinie empfiehlt, dass der Blutdruck bei Menschen mit chronischer Nierenerkrankung auf standardisierte Weise gemessen werden sollte. Ein standardisierter Büro-Blutdruck besteht im Wesentlichen aus einem Durchschnitt von 2 oder 3 Blutdruckmessungen, die mit einem validierten Gerät nach mindestens 5 Minuten Ruhe in einer ruhigen Umgebung durchgeführt wurden. Die KDIGO-Leitlinie schlägt vor, dass Patienten vor der Messung mindestens 30 Minuten lang Koffein, Sport und Rauchen meiden sollten. Außerdem wird empfohlen, sicherzustellen, dass der Patient seine Blase vor der Messung entleert hat.5 Im Gegensatz dazu umfasst die routinemäßige Blutdruckmessung in der Praxis (auch Gelegenheits-Blutdruckmessung genannt) keine Vorbereitung vor der Messung. SPRINT und andere neuere Bluthochdruckstudien verwendeten standardisierte Blutdruckwerte, da diese gut mit Blutdruckmessungen außerhalb der Praxis korrelieren. Wir glauben, dass die KDIGO-Empfehlung, den Blutdruck auf standardisierte Weise zu messen, angemessen ist. Bei jeder Blutdruckmessung sollte versucht werden, den Blutdruck auf standardisierte Weise zu messen. In der klinischen Praxis verlassen sich Nephrologen jedoch in den meisten Fällen auf routinemäßige Blutdruckmessungen in der Praxis. Die Messwerte in der Praxis sind oft deutlich höher als standardisierte Blutdruckmessungen und ambulante oder häusliche Blutdruckmessungen, hauptsächlich aufgrund des Weißkitteleffekts,18 der über 50 % der Patienten mit behandelter Hypertonie betrifft, wobei der durchschnittliche Unterschied zwischen Klinik- und ambulanten Blutdruckmessungen 20 mmHg beträgt. 19 Darüber hinaus korrelieren standardisierte Blutdruckmessungen gut mit Endorganschäden.20 Eine Studie, die die Übereinstimmung zwischen dem Blutdruck in SPRINT und dem in der klinischen Routinepraxis aus elektronischen Gesundheitsakten ermittelten Wert untersuchte, zeigte, dass zwischen beiden eine geringe Übereinstimmung mit großen Übereinstimmungsintervallen bestand im Bereich von −30 bis +45 mmHg. Interessanterweise war der Unterschied in der Intensivbehandlungsgruppe höher als in der Standardbehandlungsgruppe (mittlerer Unterschied 7,3 gegenüber 4,6 mmHg).21 Im Zusammenhang mit CKD ist der standardisierte Blutdruck in der Praxis im Durchschnitt 12,7 mmHg niedriger als der routinemäßige Blutdruck in der Praxis. mit großen Übereinstimmungsgrenzen (−46,1 bis 20,7 mmHg).22 Die großen Übereinstimmungsgrenzen zwischen routinemäßigen und standardisierten Blutdruckmessungen unterstreichen den Unterschied zwischen einzelnen Patienten. Folglich kann kein Korrekturfaktor zur Schätzung des standardisierten Blutdrucks auf den Routine-Blutdruck angewendet werden. Passenderweise stellte die Leitlinien-Arbeitsgruppe fest, dass die Anwendung des SBP-Ziels potenziell gefährlich sein könnte<120 mmHg nonstandardized BP measurements to office BP measurements, the most frequently used metric in nephrology clinics across the world, as there is a risk of overtreatment.

Zu den potenziellen Gefahren eines niedrigen Ziel-Blutdrucks, insbesondere bei routinemäßiger Blutdruckmessung, gehören ein erhöhtes Risiko für posturale Hypotonie, wiederkehrende Stürze und Frakturen, akute Nierenschäden, Schlaganfall bei Patienten mit geringerer Karotisreserve und ein schneller Rückgang der eGFR bei Patienten mit renovaskulärer Erkrankung Krankheit.23 CNI-Patienten haben ein viel höheres Risiko für diese Ereignisse als die Allgemeinbevölkerung, da viele von ihnen älter, gebrechlich und multimorbid sind.14 Die menschlichen und gesellschaftlichen Kosten von Stürzen sind enorm. Zu den menschlichen Kosten zählen Schmerzen, Verletzungen, Kummer, Vertrauensverlust und ein höheres Sterberisiko. Jeder Dritte mit einer Hüftfraktur stirbt innerhalb eines Jahres, obwohl die meisten Todesfälle nicht direkt auf Frakturen zurückzuführen sind, sondern auf die zugrunde liegende Krankheit, auf die der Sturz hinweisen kann. Im Vereinigten Königreich kosten Stürze den britischen National Health Service (NHS) 2 Milliarden Pfund pro Jahr und 4 Millionen Betttage.24 In den Vereinigten Staaten lagen die gesamten persönlichen Gesundheitsausgaben für ältere Erwachsene im Jahr 2014 zwischen 48 Millionen US-Dollar in Alaska bis 4,4 Milliarden US-Dollar in Kalifornien. Die Medicare-Ausgaben, die auf den Rückgang bei älteren Erwachsenen zurückzuführen sind, reichten von 22 Millionen US-Dollar in Alaska bis zu 3,0 Milliarden US-Dollar in Florida.25

Der AKI bei SPRINT war vermutlich mild und reversibel und wurde auf einen hämodynamischen Effekt zurückgeführt. Wir wissen jedoch nicht, welche langfristigen Auswirkungen ein AKI/eGFR-Rückgang bei intensiver Blutdrucksenkung hat, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung.26 Dies liegt insbesondere daran, dass die Nachbeobachtungszeiträume in Studien zur intensiven Blutdruckkontrolle relativ kurz sind. In SPRINT war der AKI bei Patienten mit eGFR signifikant höher<45 mL/min per 1.73 m2 than in those with higher eGFR9; there were few participants with stage 4 CKD. Monitoring for electrolyte disturbances and AKI may also be less frequent in routine clinical practice compared with clinical trials. Therefore, the guideline should have highlighted the importance of close follow-up of these patients.