Itoprid erhöht die Wirksamkeit der Behandlung von Opioid-induzierter Verstopfung bei Palliativpatienten: Eine nicht-interventionelle BeobachtungsstudieⅠ

Einleitung: Es wird dringend empfohlen, routinemäßig Abführmittel zur Vorbeugung einer opioidinduzierten Verstopfung (OIC) zu verschreiben. Die Belege für die Wirksamkeit von Prokinetika für diese Indikation sind spärlich. Diese Studie zielt darauf ab, zu überprüfen, ob Itoprid, zusätzlich zur präventiven OIC-Therapie, die Wirksamkeit der Prävention von Opioid-induzierter Verstopfung bei erwachsenen Palliativpatienten erhöht.

Material und Methoden: In einer fragebogenbasierten Beobachtungsstudie erhielten alle Patienten regelmäßig Abführmittel sowie eines der folgenden Mittel: Oxycodon/Naloxon (OXN); Itoprid (ITP); oder Oxycodon/Naloxon + Itoprid (OXN +ITP). Das primäre Maß war die Verringerung der Notwendigkeit der Verwendung von Abführmitteln auf einer Skala von 0–4, bewertet nach 7 Behandlungstagen.

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Ergebnisse: Zweiundneunzig Patienten erfüllten die Einschlusskriterien in den vier Gruppen: OXN (n=12), ITP (11), OXN + ITP (9) und der Kontrollgruppe (Abführmittel nur bei Bedarf) (60). Die Notwendigkeit von Abführmitteln verringerte sich in den Gruppen, in denen Itoprid verwendet wurde, mit einem statistisch signifikanten Unterschied zur Kontrollgruppe, Oxycodon/Naloxon (p=0.009) oder in Kombination. Die OXN verringerte den Abführmittelkonsum nicht (p=0.22).

Schlussfolgerungen: Alle Interventionen schienen bei der Prävention von OIC ähnlich wirksam zu sein. Die Zugabe von Itoprid, jedoch nicht von Oxycodon/Naloxon, führte jedoch zu einer Verringerung der Notwendigkeit der Verwendung von Abführmitteln bei OIC-Patienten und scheint bei diesem oft refraktären Zustand von Nutzen zu sein. Randomisierte, kontrollierte Studien wären wertvoll, um qualitativ hochwertige Evidenz ohne systematische Verzerrung zu erhalten.

EinführungAktion

Opioid-Analgetika sind das Schlüsselelement der Schmerzbehandlung bei Krebspatienten [1–3]. Allerdings kann bereits eine wenige Tage dauernde Opioidbehandlung zu einer schweren Darmfunktionsstörung führen. Opioidinduzierte Verstopfung (OIC) betrifft 42,4 % der onkologischen Patienten im Endstadium und ist neben Schmerzen und Kachexie eines der häufigsten Symptome bei diesen Patienten [4]. OIC wird in den Rom-IV-Diagnosekriterien als neue oder sich verschlechternde Symptome einer Erkrankung definiertVerstopfung bei Beginn, Änderung oder Steigerung einer Opioidtherapie, die zwei oder mehr der Symptome umfassen muss, die eine funktionelle Verstopfung definieren.

Die Kriterien müssen in den letzten 3 Monaten erfüllt sein, wobei die Symptome mindestens 6 Monate vor der Diagnose aufgetreten sein müssen [5, 6]. Allerdings ist ein so langer Beobachtungszeitraum bei den meisten Palliativpatienten nicht durchführbar, da die Überlebenszeit in vielen Fällen deutlich kürzer ist. Aus diesem Grund empfiehlt die Polnische Gesellschaft für Palliativmedizin eine 7-tägige Beobachtungszeit, die für die richtige klinische Entscheidung zur Abführmittelbehandlung ausreicht, was sich im Validierungsprozess als wirksamer Ansatz erwiesen hat [7]. Verstopfung ist eine störende Nebenwirkung von Opioiden, da sie nicht aufhört , nimmt jedoch mit der längeren Dauer der Opioidtherapie zu.

OIC ist schwer zu behandeln und die Wirksamkeit herkömmlicher Abführmittel ist gering [2, 3, 8]. In 85–95 % der Fälle beeinträchtigt Verstopfung die gesundheitsbezogene Lebensqualität, wobei zwei Drittel davon von leichter bis mittelschwerer Intensität sind [9]. Verstopfung stellt auch eine zusätzliche finanzielle Belastung für das Gesundheitssystem dar [10]. Eine schlecht reagierende OIC ist ein erhebliches Hindernis für eine wirksame Schmerzbehandlung. Jeder zehnte Patient benötigt einen Wechsel des Analgetikums, und die Hälfte der Patienten mit Verstopfung erhält aufgrund gastrointestinaler Nebenwirkungen eine suboptimale Analgesie [11]. Mit Opioiden behandelte Patienten nutzen häufiger eine Behandlung gegen Verstopfung als diejenigen, die keine Opioide erhalten [12].

Sowohl von der European Association for Palliative Care als auch von der European Society for Medical Oncology wird dringend empfohlen, Abführmittel zur Behandlung oder Prophylaxe opioidinduzierter Verstopfung routinemäßig zu verschreiben [2, 13]. Die Intensität des vorbeugenden Abführmittelgebrauchs sollte darauf abzielen, mindestens drei Stuhlgänge pro Woche zu erreichen und die Intensität der subjektiven Symptome zu kontrollieren [7].

Eine alternative Präventionsmethode könnte die Verwendung von Opioidantagonisten wie retardiertem Naloxon in Kombination mit Oxycodon sein [14]. Evidenz von sehr geringer Qualität deutet darauf hin, dass Naloxon in Kombination mit Oxycodon im Vergleich zu Oxycodon allein bei Erwachsenen das Verstopfungsrisiko ohne eine Zunahme der Schmerzen verringert mit malignen Erkrankungen und Opioid-induzierter Verstopfung [15].

Alle Opioide lösen Verstopfung aus, wenn auch in unterschiedlichem Ausmaß. Hohe Tramadol-Dosen wirken weniger verstopfend als kleine Morphin-Dosen [16,17]. Die Häufigkeit von Verstopfung nach Oxycodon oder Morphin ist ähnlich [18]. Parenterale Opioide beeinträchtigen die Darmperistaltik weniger als orale [19]. Transdermales Fentanyl und Buprenorphin führen seltener zu Darmstörungen, obwohl dies die häufigste Nebenwirkung ist [20–22].

In großen Kohortenbeobachtungsstudien unterschieden sich transdermale Opioide jedoch nicht von oralen Opioiden hinsichtlich der Häufigkeit von Verstopfung [23, 24]. Darmfunktionsstörungen resultieren sowohl aus der zentralen als auch aus der peripheren Wirkung von Opioiden.Der zentrale Mechanismus besteht in der Aktivierung von Neuronen im Rückenmark, was zu einer langsameren Darmpassage und einer verminderten Sekretion führt.

OIC wird jedoch hauptsächlich durch die Aktivierung lokaler μ-Opioidrezeptoren im Darm induziert, die im Magen, Dünndarm und Dickdarm, hauptsächlich im Plexus myentericus und submucosa, sowie auf Immunzellen der Lamina propria vorhanden sind [25]. Der Einfluss von Opioiden lässt sich letztendlich auf drei gastrointestinale Effekte zurückführen: eine Verringerung der Flüssigkeitssekretion, eine Unterdrückung peristaltischer Kontraktionen und eine Förderung nicht-vortriebsbezogener Motilitätsmuster sowie einen Krampf aller Schließmuskeln [26]. Die Austrocknung des Darminhalts führt zur Entstehung von Kotsteinen, die durch den angespannten Analsphinkter nur schwer entleert werden können. Der Darm wird durch diese harten Stuhlmassen überlastet und ausgedehnt [25, 26].

Dies erklärt, warum große Abführmittel unwirksam sind [13]. Andererseits werden bei OIC osmotische und stimulierende Abführmittel empfohlen. Allerdings ist ihre Wirksamkeit gering, da sie den durch den Opioidrezeptor vermittelten Mechanismus der Darmfunktionsstörung nicht angeht, so dass bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten keine ausreichende Linderung der Symptome erreicht wird [27]. Darüber hinaus kann die langfristige Anwendung von Abführmitteln mit einer Schädigung des Darms verbunden sein Muskelfunktion des Darms; Ernährungsdefizite im Hinblick auf den Verlust von Wasser, Vitaminen und Mineralien; und Nierensteine ​​oder Nierenversagen, zusätzlich zur Veränderung der Wirkung anderer Arzneimittel [28].

Eine alternative oder ergänzende Methode könnte also die Zugabe von Prokinetika sein, die die Wirksamkeit von Abführmitteln oder Opioidantagonisten erhöhen könnten. Die klinischen Beweise für diesen Effekt sind jedoch spärlich, mit Ausnahme des 5-HT4-Rezeptoragonisten Prucaloprid [29]. Metoclopramid wirkt nicht auf den Darm und sollte daher nicht als Verstopfungsmittel angesehen werden. Itoprid ist ein Dopamin-D2-Antagonist mit Acetylcholinesterase-hemmender Wirkung.

Es hat eine stimulierende Wirkung auf die Peristaltik des Dickdarms und treibt den Lumeninhalt des Dickdarms an, anders als Cisaprid und Mosaprid, und ist daher möglicherweise ein nützliches Medikament zur Behandlung funktioneller Verstopfung [30]. Polnische Richtlinien empfehlen den Einsatz von Prokinetika wie Itoprid zur Behandlung von Verstopfung [14]. Daher verwenden einige Palliativmediziner es off-label, nicht nur bei Dyspepsie, sondern auch zur Behandlung von Verstopfung.Ziel dieser Studie war es, zu überprüfen, ob Itoprid bei der Behandlung von Opioid-induzierter Verstopfung bei erwachsenen Palliativpatienten im klinischen Umfeld wirksam ist.

Die primären Ergebnisse waren:

• die mittlere Änderung der Notwendigkeit der Verwendung von Abführmitteln auf einer Skala von 0–4, bewertet nach 7 TagenBehandlung; eine negative Zahl bedeutet eine Abnahme,

• die durchschnittliche Anzahl der Stuhlgänge,• die durchschnittliche Intensität der Darmsymptome,

• the frequency [%] of constipation, defined as at least one of the following: – the last defecation > 2 days, – the number of days with defecation < 4, – any subjective bowel symptom with intensity >2 im Maßstab 0–4 (wie unten auf S. 4 c–h).

Die sekundären Ergebnisse waren:

• die Häufigkeit (%) der Patienten mit Stuhlgang erst nach Einlauf (oder manueller Stuhlentleerung) nach 7 Behandlungstagen,

• Nebenwirkungen.

Material und Methoden

Diese offene Beobachtungsstudie wurde an erwachsenen Palliativpatienten mit Verstopfung durchgeführt, die starke Opioide erhielten und vor der Beobachtung nicht mit Itoprid behandelt worden waren. Alle Patienten erhielten regelmäßig Abführmittel und zusätzlich Oxycodon/Naloxon (OXN-Gruppe), Oritoprid (ITP-Gruppe) oder Oxycodon/Naloxon + Itoprid (OXN + ITP-Gruppe).

Die Kontrollgruppe (CTRL) verwendete bei Bedarf nur Abführmittel. Die Einschlusskriterien waren: lesbare und vollständige Dokumentation, Alter größer oder gleich 18 Jahre, häusliche Hospiz- oder stationäre Hospiz- oder Palliativambulanz, mindestens zwei Besuche in 7–8 Jahren Tagesintervalle (Tag 0 und Tag 7), starke Opioide 7 Tage vor Tag 0 bis Tag 7, kein Itoprid bis Tag 0.

Strukturierter Fragebogen

Die Palliativmediziner verwendeten einen Fragebogen, um die in ihrer medizinischen Dokumentation gesammelten Daten zu melden. Der Fragebogen umfasste folgende Punkte:

1) Datum.

2) Ort (zu Hause, ambulant, Palliativstation im Krankenhaus, stationäres Hospiz).

3) ECOG-Leistungsstatus, beurteilt durch einen Arzt.

4) Darmsymptome in den letzten 7 Tagen, vom Patienten beurteilt:

a) der letzte Stuhlgang [Tage],

b) die Anzahl der Tage mit Stuhlgang[Tage],

c) die Schwierigkeit des Stuhlgangs auf einer Skala von {{0}}–4, wobei 0 – keine Schwierigkeit („normaler Stuhlgang“), 1 – leicht („eher normal“), 2 – mäßig, 3 – signifikant /oft, 4 – extremer Schwierigkeitsgrad/immer,

d) zu wenig Stuhlgang auf einer Skala von {{0}}–4, wobei 0 – normaler Stuhlgang, 1 – gelegentlich (leichte Intensität), 2 – ziemlich oft (mäßige Intensität), 3 – sehr oft , 4 – immer,

e) zu harter Stuhlgang auf einer Skala von 0–4 (siehe oben),

f) das Gefühl eines unvollständigen Stuhlgangs auf einer Skala von {{0}}–4, wobei 0 – kein Symptom, 1 – leichte Intensität/manchmal, 2 – mäßige Intensität/ziemlich oft, 3 – erhebliche Intensität/sehr oft , 4 – extreme Intensität/immer,

g) Pressen oder Drücken, um den Stuhlgang zu verhindern, auf einer Skala von 0–4 (siehe oben),

h) die Notwendigkeit der Verwendung von Abführmitteln auf einer Skala von {{0}}–4, wobei 0 – keine Abführmittel verwendet, 1 – von Zeit zu Zeit (gelegentlich), 2 – häufig verwendet, 3 – Stuhlgang erst danach die Verwendung regelmäßiger Abführmittel, 4 – Stuhlgang nur nach einem Einlauf oder manueller Stuhlentleerung.

5) Die täglichen Opioiddosen werden auf das orale Morphinäquivalent umgerechnet (Tabelle I).

6) Itoprid verwendete 50 mg dreimal täglich (ja/nein).

7) Nebenwirkungen.

Alle Praktiker hatten vor der Datenerfassung an einem Spezialisierungskurs zur Symptomkontrolle teilgenommen. Sie kannten die polnischen Leitlinien zur Prävention und Behandlung von Verstopfung bei Palliativpatienten. Das Ziel der Abführmittelbehandlung bestand nach diesen Leitlinien darin, den Stuhlgang bei Patienten, die Opioide einnahmen, mindestens dreimal pro Woche (vorzugsweise jeden zweiten Tag) sicherzustellen [14].

Datenquelle

Die Daten wurden im Jahr 2018 von 16 Palliativmedizinern in 10 (häuslichen, stationären und ambulanten) Palliativzentren für erwachsene Patienten erhobenin Polen. Die Studie wurde von der bioethischen Kommission genehmigt. Die Größe der Untergruppen war eines der Ergebnisse und konnte nicht mithilfe statistischer Methoden geschätzt werden. Wir gingen davon aus, dass mindestens 100 gesammelte Fragebögen ausreichen sollten, um das Verschreibungsverhalten hinsichtlich der Vorbeugung von Verstopfung zu überprüfen.

statistische Analyse

Für die statistische Analyse nichtparametrischer Daten wurden Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-U-Tests angewendet. Die Frequenzanalyse wurde unter Verwendung des c2-Tests und des exakten Fisher-Tests durchgeführt. P-Werte unter 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Die Daten wurden mit Statistica 13 (StatSoft) analysiert.

Natürliches pflanzliches Arzneimittel zur Linderung von Verstopfung – Cistanche

Cistanche ist eine Gattung parasitärer Pflanzen, die zur Familie der Orobanchaceae gehört. Diese Pflanzen sind für ihre medizinischen Eigenschaften bekannt und werden seit Jahrhunderten in der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) verwendet. Cistanche-Arten kommen überwiegend in Trocken- und Wüstenregionen Chinas, der Mongolei und anderen Teilen Zentralasiens vor. Cistanche-Pflanzen zeichnen sich durch ihre fleischigen, gelblichen Stängel aus und werden wegen ihrer potenziellen gesundheitlichen Vorteile sehr geschätzt. In der TCM wird angenommen, dass Cistanche tonisierende Eigenschaften hat und häufig zur Ernährung der Niere, zur Steigerung der Vitalität und zur Unterstützung der sexuellen Funktion verwendet wird. Es wird auch zur Behandlung von Problemen im Zusammenhang mit Alterung, Müdigkeit und allgemeinem Wohlbefinden eingesetzt. Obwohl Cistanche in der traditionellen Medizin schon seit langem verwendet wird, ist die wissenschaftliche Forschung zu seiner Wirksamkeit und Sicherheit noch nicht abgeschlossen und begrenzt. Es ist jedoch bekannt, dass es verschiedene bioaktive Verbindungen wie Phenylethanoidglykoside, Iridoide, Lignane und Polysaccharide enthält, die zu seiner medizinischen Wirkung beitragen können.

WecistanchesCistanche-Pulver, Cistanche-Tabletten, Cistanche-Kapseln, und andere Produkte werden mit entwickeltWüsteCistancheals Rohstoffe, die alle eine gute Wirkung bei der Linderung von Verstopfung haben. Der spezifische Mechanismus ist wie folgt: Es wird angenommen, dass Cistanche aufgrund seiner traditionellen Verwendung und bestimmter darin enthaltener Verbindungen potenzielle Vorteile bei der Linderung von Verstopfung hat. Während die wissenschaftliche Forschung speziell zur Wirkung von Cistanche bei Verstopfung begrenzt ist, geht man davon aus, dass es über mehrere Mechanismen verfügt, die zu seinem Potenzial zur Linderung von Verstopfung beitragen können. Abführende Wirkung:Cistanchewird in der Traditionellen Chinesischen Medizin seit langem als Mittel gegen Verstopfung eingesetzt. Es wird angenommen, dass es eine leicht abführende Wirkung hat, die den Stuhlgang fördern und Verstopfung auslösen kann. Dieser Effekt kann auf verschiedene in Cistanche vorkommende Verbindungen zurückgeführt werden, wie z. B. Phenylethanoidglykoside und Polysaccharide. Befeuchtung des Darms: Basierend auf der traditionellen Verwendung wird Cistanche eine feuchtigkeitsspendende Wirkung zugeschrieben, die speziell auf den Darm abzielt. Die Förderung der Hydratation und Schmierung des Darms kann dazu beitragen, die Darmpassage weicher zu machen und die Darmpassage zu erleichtern, wodurch Verstopfung gelindert wird. Entzündungshemmende Wirkung: Verstopfung kann manchmal mit einer Entzündung im Verdauungstrakt einhergehen. Cistanche enthält bestimmte Verbindungen, darunter Phenylethanoidglykoside und Lignane, von denen angenommen wird, dass sie entzündungshemmende Eigenschaften haben. Durch die Reduzierung von Entzündungen im Darm kann es dazu beitragen, die Regelmäßigkeit des Stuhlgangs zu verbessern und Verstopfung zu lindern.