Nieren-Lungen-Crosstalk während ARDS: Mitochondriale DAMPS beteiligen sich am Gespräch
Mar 27, 2022
Das akute Atemnotsyndrom (ARDS) ist gekennzeichnet durch Hypoxämie und bilaterale radiologische Lungeninfiltrate als Reaktion auf einen lokalen oder systemischen Insult. Infektionen sind die häufigste Ursache für ARDS, einschließlich einer viralen Infektion mit SARSCoV2. Die anhaltende COVID19-Pandemie hat die Letalität und Morbidität von ARDS deutlich gemacht. Obwohl einige Patienten mit ARDS an refraktärer Hypoxämie und unzureichender Sauerstoffversorgung sterben, stirbt ein größerer Prozentsatz an progressivem Multiorganversagen (1). Schädliches Übersprechen zwischen Organen trägt bei Patienten mit ARDS zum Multiorganversagen bei, obwohl die Mechanismen, durch die dies auftritt, noch unvollständig verstanden sind.
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENERKRANKUNGEN VERBESSERN
Nierenverletzungist bei Patienten mit ARDS häufig und mit einer erhöhten Sterblichkeit verbunden (2). Die Hauptstütze der Therapie des ARDS ist die unterstützende Behandlung mit mechanischer Beatmung. Leider kann die mechanische Beatmung zu Nierenschäden und Patienten, die eine mechanische Beatmung benötigen, mit akuten Nierenschäden führenNierenverletzung (AKI) haben eine höhere Sterblichkeit im Vergleich zu denen ohneNierenverletzung(3). Obwohl AKI meistens als Folge einer Lungenschädigung während ARDS angesehen wird, ist das Übersprechen zwischen diesen Organen bidirektional und eine Lungenschädigung kann sich als Komplikation von AKI entwickeln. Lungenödem durch Volumenüberlastung ist die erkennbarste pulmonale KomplikationNieren-Dysfunktion, aber in den letzten Jahren wurde klar, dass es andere Mechanismen gibt, die zu einer Lungenschädigung nach AKI beitragen (4). Frühere Studien haben unvoreingenommene Ansätze verwendet, wie z. B. Transkriptom-Profiling von Lungengewebe, um die Mechanismen der AKI-induzierten Lungenschädigung zu untersuchen (4); Unser Verständnis darüber, wie sich eine Lungenschädigung nach AKI entwickelt, bleibt jedoch unvollständig.
Schlüsselwörter:Nierenverletzung; Nierentransplantation; Niere; Nieren; Nierenfunktionsstörung
CISTANCHE WIRD DIE NIEREN-/RENALE DIALYSE VERBESSERN
In dieser Ausgabe des Journals stellen Hepokoski et al. (5) bauen auf dieser Literatur auf und untersuchen Mechanismen der Lungenschädigung nach AKI unter Verwendung von ungezielter Metabolomik in einem Modell vonNieren-Ischämie-Reperfusion (I/R)-Verletzung. Sie führten ein metabolomisches Profiling der Lunge durch,Niereund Plasma nach der Induktion einer Lungenschädigung durch ischämische AKI und fanden eine Zunahme von Metaboliten im Zusammenhang mit der Fettsäureoxidation (FAO) in beiden Organen und im Plasma. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die mitochondriale Funktion in der Lunge und im Plasma beeinträchtigt istNieren-Ich/R. Diese metabolischen Veränderungen werden von der Akkumulation von mitochondrialen Schäden assoziierten molekularen Mustern (mtDAMPs) einschließlich mitochondrialer DNA (mtDNA) und mitochondrialem Transkriptionsfaktor A (TFAM) im Plasma und bronchoalveolärer Lavage begleitet. Interessanterweise, wenn mtDAMPs von Ischämie isoliert werdenNierenunverletzten Mäusen verabreicht wurden, wurden ähnliche Anstiege der FAO-Metaboliten in der Lunge beobachtet. Diese Daten identifizieren einen potentiell neuen Mechanismus, durch den eine primäre ischämische Verletzung desNiereführt zur Freisetzung von mitochondrialen DAMPs, die wiederum zur Entstehung von Lungenschäden beitragen.
Die Mechanismen derNiere-Lungenübersprechen während AKI wurden zuvor mit präklinischen Modellen untersucht. Da I/R und andere Formen vonNierenverletzungmit lokalen und systemischen Entzündungen assoziiert sind, haben mehrere Gruppen untersucht, wie zirkulierende entzündungsfördernde Zytokine zu Lungenschäden führen können. Plasma-Interleukin-6 (IL-6)-Spiegel sind bei Patienten mit AKI und ARDS und in mehreren vorklinischen Modellen von AKI erhöht. Kleinet al. (6) zeigten, dass IL-6--Knockout-Mäuse nach AKI aufgrund von Ischämie oder bilateraler Nephrektomie vor Lungenverletzungen geschützt waren. Andere Gruppen haben gezeigt, dass neutrophile Chemokine wie KC/IL-8 in Mausmodellen von ischämischer AKI und Patienten mit AKI erhöht sind (4). Ein weiterer Mechanismus, durch den die Verletzung eines Organs zu einer entfernten Verletzung eines anderen führen kann, ist die Freisetzung von Molekülen, die als schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) bekannt sind. Meist handelt es sich bei diesen Molekülen um intrazelluläre Proteine, die zu einer Entzündungsreaktion führen, wenn sie nach einer Gewebeschädigung in den extrazellulären Raum freigesetzt werden. Es ist bekannt, dass extrazelluläre mitochondriale Proteine und Nukleinsäuren (dh mtDAMPs) eine Rolle bei der Pathogenese von AKI durch Sepsis spielen (7). Hepokoski und Kollegen sind die ersten, die zeigen, dass mtDAMPs von Verletzten stammenNierewerden in den Kreislauf freigesetzt und tragen zur Entstehung von Lungenschäden bei.
CISTANCHE WIRD NIEREN-/NIERENINFEKTIONEN VERBESSERN
Bei Patienten mit ARDS wurde eine metabolische Dysfunktion, einschließlich einer beeinträchtigten FAO, nachgewiesen (8). Es ist jedoch unklar, ob die von Hepokoski und Kollegen beobachteten Stoffwechselstörungen die unmittelbare Ursache einer Lungenschädigung durch mtDAMPs oder eine Folge dieser Schädigung sind. Die Unterscheidung ist insofern wichtig, als sie Aufschluss darüber geben kann, welche Strategien am wahrscheinlichsten verhindernNiere-induzierte Lungenschädigung. Cui und Kollegen (9) fanden kürzlich heraus, dass Mäuse, die intratrachealem Endotoxin ausgesetzt waren, die FAO in Alveolarepithelzellen beeinträchtigt hatten und dass die Behandlung mit einer Therapie, die FAO hochreguliert (dh Fenofibrat), protektiv war. Ihre Arbeit legt nahe, dass bestimmte Stoffwechselstörungen die unmittelbare Ursache für Lungenschäden sein können und dass die Behandlung mit Medikamenten, die die FAO wiederherstellen, eine praktikable Strategie sein kann, um Lungenschäden im Rahmen von AKI zu verhindern. Als alternative Strategie haben Hepokoski et al. schlagen vor, mithilfe von DNAse direkt auf mtDNA abzuzielen, um die schädliche Kommunikation zwischen ihnen zu unterbrechenNiereund Lunge. An diesem Punkt ist nicht klar, ob die Bekämpfung der gefährlichen Kommunikation oder der Stoffwechselstörungen eine wirksamere Strategie zur Verhinderung von Lungenschäden aufgrund von AKI sein wird.
Die Studie von Hepokoski et al. hat einige Einschränkungen, die es wert sind, erwähnt zu werden. Obwohl das I/R-Modell für direkt relevant istNierenverletzungnach Herzstillstand beobachtet bzwNierentransplantation, erkennen die Autoren an, dass die vollständige Beendigung vonNieren-Blood Fellow wird nicht häufig auf der Intensivstation (ICU) angetroffen. Allerdings Ischämie ausNiereHypoperfusion während Schock ist eine der häufigsten Ursachen für AKI bei Intensivpatienten. Es ist auch schwierig zu wissen, ob mtDAMPs bei der Entwicklung von Lungenschäden bei Patienten mit AKI eine Rolle spielen, da alle bisherigen Daten aus einem Mausmodell stammen. Neben den entzündlichen Wirkungen von I/R hatten die untersuchten Mäuse wahrscheinlich auch eine BeeinträchtigungNieren-Funktion, die möglicherweise zu den in der Lunge beobachteten metabolischen Veränderungen beigetragen hat. Zell- und Organstoffwechsel sind dynamische Prozesse, und die Autoren haben diese Veränderungen zu einem einzigen frühen Zeitpunkt untersucht. Schließlich gibt es Hinweise darauf, dass Stoffwechselstörungen nach I/R anderer Gewebebetten beobachtet werden, was darauf hindeutet, dass dieses Phänomen möglicherweise nicht spezifisch für eine AKI-induzierte Lungenverletzung ist (10). Wir hoffen, dass zukünftige Studien helfen werden, diese Fragen zu beantworten. Dennoch loben wir die Autoren dafür, dass sie zu unserem Verständnis des schädlichen Übersprechens zwischen Niere und Lunge während einer kritischen Erkrankung beigetragen haben, und glauben, dass diese Ergebnisse einen wichtigen Schritt in Richtung einer zielgerichteten Therapie von ARDS darstellen.
