Nierenschutzmechanismus von Cistanche: Die Aktivierung des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptors vermittelt Nierenerkrankungen und Nierenzellkarzinom

Die Aktivierung des Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptors vermittelt Nierenerkrankungen und Nierenzellkarzinom

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Abstrakt

DasArylkohlenwasserstoffrezeptor(AhR) ist ein bekannter Liganden-aktivierter zytoplasmatischer Transkriptionsfaktor, der zu zellulären Reaktionen gegen Umweltgifte und Karzinogene beiträgt. AhR wird durch eine Reihe von strukturell unterschiedlichen Verbindungen aus der Umwelt, dem Mikrobiom, natürlichen Produkten und dem Stoffwechsel des Wirts aktiviert, was darauf hindeutet, dass AhR eine ziemlich promiskuitive Ligandenbindungsstelle besitzt. Zunehmende Studien haben gezeigt, dass AhR durch eine Vielzahl von endogenen Liganden aktiviert werden kann und die Expression einer Batterie von Genen induziert. AhR reguliert eine Vielzahl von physiopathologischen Ereignissen, einschließlich Zellproliferation, Differenzierung, Apoptose, Adhäsion und Migration. Diese neuen Rollen haben unser Verständnis der AhR-Signalwege und der Interaktion von endogenen Metaboliten mit AhR unter homöostatischen und pathologischen Bedingungen erweitert. Jüngste Studien haben gezeigt, dass AhR mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) verbunden ist,chronisches Nierenleiden,und Nierenzellkarzinom (RCC). In dieser Übersicht fassen wir aus Darmmikrobiota stammende Liganden zusammen, die AhR-Aktivität bei Patienten mit induzierenchronisches Nierenleiden. CVD, diabetische Nephropathie und RCC können einen neuen diagnostischen und prognostischen Ansatz für komplexe Nierenschäden bieten. Wir heben außerdem Polyphenole aus Naturprodukten als AhRagonisten oder Antagonisten hervor, die die Aktivität regulieren. Ein besseres Verständnis der strukturell unterschiedlichen Polyphenole und der biologischen Aktivitäten von AhR würde es uns ermöglichen, ihren molekularen Mechanismus aufzuklären und potenzielle therapeutische Strategien zu entdecken, die auf die AhR-Aktivierung abzielen.Cistancheist ein bekanntes stärkendes Kraut, das die Nieren nähren und schützen kann. In der Theorie der Traditionellen Chinesischen MedizinCistancheist das beste Kraut für die Nieren.Cistancheist reich an Echinacosid, Acteosid und Flavonoiden. Diese wirksamen Inhaltsstoffe inCistanchekann die Apoptose von Nierenzellen reduzieren und die Proliferation von Nierenzellen erhöhen. Deswegen,Cistancheist ein natürliches Nierenpräparat.

Schlüsselwörter:Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor, Chronisches Nierenleiden, Darmmikrobiota, Urämische Toxine, Nierenzellkarzinom, Naturprodukte, Cistanche

Hui Zhao, Lin Chen, Tian Yang, Ya-Long Feng, Nosratola D. Vaziri, Bao-Li Liu, Qing-Quan Liu, Yan Guo und Ying-Yong Zhao

NiereVerletzungund Krankheiten können verhindert werdenZistanche

Hintergrund

Die Induktion einer Batterie von Genen, die Fremdstoffe metabolisierende Enzyme als Reaktion auf chemische Schäden kodieren, ist eine Anpassungsreaktion in vielen Organismen. DasArylkohlenwasserstoffrezeptor(AhR) ist ein Mediator der toxischen Reaktion von allgegenwärtigen Umweltschadstoffen wie halogenierten aromatischen Kohlenwasserstoffen, polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen und koplanaren polychlorierten Biphenylen [1–3], einschließlich 2,3,7,8-tetrachlordibenzo-p- Dioxin (TCDD), das krebserzeugende und fruchtschädigende Wirkungen hat [4]. AhR wird als Umgebungssensorperiode beschrieben.ArylkohlenwasserstoffrezeptorNuclear Translocator-Single Minded (Per-ARNT-Sim)-Protein, das zu einem Mitglied der Familie der grundlegenden Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren gehört [5].

AhR-Signalisierung und ihre Liganden

AhR-Signalisierung

AhR ist ein Liganden-vermittelter Transkriptionsfaktor, der an der biologischen Entgiftung von Liganden beteiligt ist [6]. Wie in Abb. 1 gezeigt, befindet sich AhR unter basalen Bedingungen im Zytoplasma in einem inaktiven Zustand als Teil eines Komplexes, der mit Stabilisatorproteinen gebildet wird, darunter 2 Moleküle Hitzeschockprotein 90 (HSP90), ein Molekül Cochaperon p23 (P23 ) und ein Molekül X-assoziiertes Protein 2 (XAP2) [1]. Wenn ein Ligand an AhR bindet, wandert der AhR/Ligand/Hsp90/XAP2-Komplex in den Zellkern und dimerisiert mit AhR Nuclear Translocator (ARNT). AhR wird durch eine Konformationsänderung aktiviert, die seine Kernlokalisierungssequenz freilegt. Nachdem AhR durch Proteinkinase C phosphoryliert wurde, wird der AhR-Komplex in den Zellkern transloziert [7]. Im Zellkern setzt der Komplex das Protein frei, damit es über seine Per-ARNT-Sim-Domäne an die ARNT binden kann, was zum AhR-ARNT-Dimer führt. Dieses AhR/ARNT-Heterodimer wird von einer DNA-spezifischen Stelle, 5′-GCGTG-3′, der DRE- oder XRE-Sequenz (dioxin- oder xenobiotic-responsive element) erkannt, die sich innerhalb der Promotoren der Zielgene befindet, und löst deren aus Transkription, wie Cytochrom P450, Familie 1, Mitglied 1A (CYP1A1); Cytochrom P450, Familie 1, Mitglied 2A (CYP1A2); Cytochrom P450, Familie 1, Unterfamilie B (CYP1B1); AhR-Repressor (AhRR); und Cyclooxygenase-2 (COX-2). AhR induziert die Expression von xenobiotischen Enzymen wie Cytochrom-P450-Genen, die für die Entgiftung von toxischen AhR-Liganden benötigt werden [1].

Die AhR-Aktivierung vermittelt primär die Expression von Medikamentenstoffwechselgenen der Phasen I und II, einschließlich CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1/6 und Sulfotransferase (SULT)1A1. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass der AhR-Signalweg mit verschiedenen physiologischen Funktionen und Krankheitsprozessen verbunden ist, wie z. B. der Regulierung der T-Zell-Differenzierung und der embryonalen/fötalen Entwicklung, der Vermittlung von oxidativem Stress und Entzündungsreaktionen [8–13]. Die traditionelle AhR-Signalübertragung kann nicht alle zellulären Funktionen erklären, die AhR zugeschrieben werden. Zusätzlich zum kanonischen Genregulationsweg wurde eine nicht-kanonische AhR-Signalübertragung beschrieben, die ein Übersprechen mit anderen Transkriptionsfaktoren umfasst, einschließlich Nuklearfaktor Kappa B (NF-κB), Nuklearfaktor-Erythroid-2-verwandter Faktor 2 (Nrf2), programmierter Todesligand 1 und Aktivatorprotein 1 (insbesondere die RelA-Untereinheit), hypophosphoryliertes Retinoblastomprotein, der Corepressor-Östrogenrezeptor und der Progesteronrezeptor [14–16] (Abb. 1 und 2). Darüber hinaus kann der zytosolische AhR eine Vielzahl anderer zytosolischer Proteine ​​aktivieren, darunter -catenin, Smads, die mitogenaktivierte Proteinkinase (MAPK)-Familie p38, die extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK) und die Jun-NH2--terminale Kinase (JNK) [17] (Abb. 2).

Liganden der aktivierten AhR-Signalgebung

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass eine chronische Exposition gegenüber Umweltchemikalien über die Luft und die Nahrung, insbesondere persistente organische Schadstoffe wie TCDD oder Dioxin, Nebenwirkungen durch die durch Liganden aktivierte Induktion des AhR-Signalwegs verursacht [18–20] (Abb. 1). Darüber hinaus gibt es auch eine Vielzahl von endogenen AhR-Ligandenkandidaten, wie Eicosanoide (z. B. Lipoxin A4, Bilirubin und Lipopolysaccharide) und eine Vielzahl von natürlich vorkommenden Flavonoiden (z. B. Resveratrol und Quercetin). Diese endogenen Metaboliten wurden aufgrund ihrer geringen Affinität für AhR (z. B. Bilirubin und Indirubin) als schwache AhR-Liganden identifiziert. Allerdings kann Bilirubin bei bestimmten Krankheitszuständen wie Gelbsucht ab einer bestimmten Konzentration AhR aktivieren [21]. Humanes AhR bindet bevorzugt an Indirubin im Vergleich zu Maus-AhR [22].

AhR-Aktivierung durch niedermolekulare urämische Toxine Metabonomics, definiert als „die quantitative Messung der dynamischen multiparametrischen Stoffwechselreaktion lebender Organismen auf physiopathologische Stimulation oder genetische Veränderungen“ [23, 24], wird als umfassende Methode dazu eingesetzt adressieren Änderungen in Metaboliten mit niedrigem Molekulargewicht (MW<1000 da)="" following="" disease,="" toxic="" exposure="" or="" variation="" in="" genetic="" function="" [25–28].="" mounting="" studies="" by="" using="" burgeoning="" metabonomics="" have="" demonstrated="" that="" low-molecular-weight="" metabolites,="" such="" as="" cholesterols,="" amino="" acids,="" vitamins,="" lipids,="" carbohydrates,="" minerals,="" and="" other="" compounds,="" play="" a="" critical="" role="" in="" health="" and="" diseases="" [29–33].="" several="" novels="" or="" known="" metabolites="" have="" been="" used="" for="" disease="" diagnosis="" and="" prognosis,="" new="" drug="" discovery,="" and="" toxicity="" evaluation="">

Eine nachlassende Nierenfunktion führt zur Retention verschiedener Metaboliten [41–45], die im Blut und in verschiedenen Geweben zurückgehalten werden, anstatt von den Nieren ausgeschieden zu werden [46]. Somit trägt insbesondere die Retention dieser Metaboliten zu einer Vielzahl von Erkrankungen beichronisches Nierenleidenund Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) [47–50].Chronisches Nierenleidenführt zur Retention eines der wichtigsten Stoffwechselprodukte, sogenannter urämischer gelöster Stoffe. 2003 klassifizierte die European Uremic Toxin Work Group 90 urämische Verbindungen [51]. Die Zahl der Verbindungen/Metaboliten wurde inzwischen erweitert [51]. Urämische Toxine werden klassischerweise nach den physikalisch-chemischen Merkmalen kategorisiert, die ihre Clearance durch Dialyse beeinflussen: schwach wasserlösliche Moleküle (MW<500 da),="" larger="" middle="" molecules="" (mw="">500 Da) und proteingebundene Moleküle [52]. Proteingebundene urämische gelöste Stoffe werden durch herkömmliche Dialyse schlecht entfernt. Unter den urämischen Toxinen sind von Tryptophan abgeleitete urämische Toxine von besonderem Interesse, da sie an der kardiovaskulären Toxizität beteiligt sind und sich als potente AhR-Liganden erwiesen haben [53, 54]. Tryptophan ist eine essentielle Aminosäure, die in der Nahrung vorkommt. Wie in Abb. 3 gezeigt, kann Tryptophan zu 95 % über den Kynurenin-Weg verstoffwechselt werden, der durch die geschwindigkeitsbestimmenden Enzyme Tryptophan-2-3--Dioxygenase (TDO) und Indolamin-2-3--Dioxygenase vermittelt wird ( IDO) [55]. TDO wird stark in der Leber exprimiert. IDO hat zwei Isoenzyme, IDO1 und IDO2. Die IDO1-Expression wurde in den meisten Geweben nachgewiesen [55]. Die Aktivität von IDO, die von Tryptophan zu Kynurenin führt, wird durch das Tryptophan/Kynurenin-Verhältnis widergespiegelt [56]. Serum-Tryptophan wird verringertchronisches NierenleidenPatienten, während Metaboliten aus dem Kynurenin-Weg, einschließlich Kynurenin, Kynurensäure, 3--Hydroxykynurenin, Anthranilsäure und Chinolinsäure, erhöht sind. Zwei weitere Stoffwechselwege von Tryptophan sind der Serotoninweg, der Melatonin produziert, und der Indolstoffwechselweg, der Indolverbindungen produziert, einschließlich Indoxylsulfat (IS), Indol-3-essigsäure (IAA) und Indoxyl{{2} }d Glucuronid (IDG) (Abb. 3). Auf dem indolischen Weg wird Tryptophan durch Darmmikrobiota in Indol umgewandelt und in den Blutkreislauf aufgenommen [57] (Abb. 3). Beispielsweise metabolisiert aus Escherichia coli produzierte Tryptophanase Nahrungs-Tryptophan zu Indol und seinen Derivaten [58]. In der Leber wird aus Bakterien stammendes Indol über humanes SULT1A1 weiter zu IS metabolisiert [59]. Darüber hinaus wird Indol durch mikrosomales CYP2E1 zu IS oxidiert [60]. IAA wird direkt im Darm durch den Tryptophanstoffwechsel oder endogen im Gewebe durch Tryptamin produziert [60]. Zum Beispiel wandeln die von Arthrobacter produzierte Tryptophan-Monooxygenase und die von Clostridium sporogenes produzierte Tryptophan-Decarboxylase Tryptophan in die AhR-Liganden IAA bzw. Tryptamin um [61–63]. In einem gesunden Zustand führt die menschliche Darmmikrobiota mehrere Aktivitäten im Körper aus. Darmmikrobiota leben in einer kommensalen Beziehung mit ihrem Wirt, schützen vor Krankheitserregern, modulieren das Immunsystem und regulieren den endogenen Lipid- und Kohlenhydratstoffwechsel, wodurch das Ernährungsgleichgewicht aufrechterhalten wird [64]. Eine zunehmende Zahl neuerer Studien hat gezeigt, dass Veränderungen der Darmmikrobiota mit einer Vielzahl von Krankheiten wie Krebs, Fettleibigkeit, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, entzündlichen Darmerkrankungen und Nierenerkrankungen in Verbindung stehen [65]. Es wird zunehmend anerkannt, dass der Stoffwechsel der Darmmikrobiota zur Bildung enormer urämischer Toxine beiträgt [66–69].

Obwohl urämische Toxine zu verschiedenen Krankheiten beitragen, die mit einer Vielzahl von Wirkungsmechanismen verbunden sind, wurden einige Metaboliten, wie aromatische Kohlenwasserstoffmetaboliten und Indolderivate, als endogene AhR-Liganden nachgewiesen und könnten somit eine AhR-Aktivierung hervorrufen [70]. Weitere Studien zeigten, dass AhR mikrobielle Angriffe und bakterielle Virulenzfaktoren wahrzunehmen scheint, was einen neuen AhR-Liganden darstellt [71]. Zunehmende Hinweise haben auch gezeigt, dass aus dem Tryptophanstoffwechsel stammende urämische Toxine wie IS, IAA und IDG als die wichtigsten endogenen AhR-Liganden anerkannt sind und somit eine AhR-Aktivierung auslösen können [72, 73] (Abb. 3). IS, IAA und IDG können die AhR-Signalgebung durch direkte Bindung an den AhR/Hsp90/XAP2-Komplex aktivieren. Sowohl IS als auch IAA regulieren acht AhR-Gene hoch, einschließlich CYP1A1 und CYP1B1 [74].

IS wurde als eines der wichtigsten urämischen Toxine beschrieben. Eine Reihe von Indolderivaten, darunter Tryptophan, Indol, IS, IAA und Indol 3--Methanol als AhR-Liganden, wurde untersucht [59]. IS hat sich als potenter endogener Ligand erwiesen, der humanen AhR in primären menschlichen Hepatozyten selektiv auf nanomolarer Ebene aktiviert und die Transkription mehrerer AhR-Gene vermittelt, darunter CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, UGT1A1, UGT1A6, Interleukin 6 und Serum-Amyloid A1. Darüber hinaus übt IS im Vergleich zu Maus-AhR eine 500--fach größere Potenz bei der Transkriptionsaktivierung von menschlichem AhR aus [59]. Strukturfunktionsbefunde haben gezeigt, dass die Sulfatgruppe ein wichtiger Faktor für eine effektive AhR-Aktivierung ist. Ligandenkonkurrenz-Bindungsanalysen haben gezeigt, dass IS ein direkter AhR-Ligand ist [59]. Frühere Studien haben gezeigt, dass IS die Endothelproliferation unterdrückt, die Wundheilung hemmt und oxidativen Stress auslöst [72]. IS wurde mit kardiovaskulärer Mortalität und klassischen Risikofaktoren in Verbindung gebrachtChronisches NierenleidenPatienten. Basale AhR-Spiegel regulieren die Podozytenfunktion unter normalen Umständen, und die Hochregulierung der AhR-Aktivierung in Podozyten durch IS trägt zur glomerulären Schädigung bei [75]. Aktiviertes AhR durch IS löst sowohl in vivo als auch in vitro einen proinflammatorischen Phänotyp, eine Podozytenschädigung und eine glomeruläre Schädigung aus [75]. Eine andere Studie berichtete, dass ein erhöhter IS den Eisenstoffwechsel bei Adenin-induzierten beeinflussteChronisches NierenleidenMäusen, indem sie an der Hepcidin-Regulation über AhR und oxidative Stresswege teilnehmen [76]. Darüber hinaus vermittelte die Aktivierung von AhR die IS-vermittelte hochregulierte Expression des Monozyten-Chemoattractant-Proteins -1 (MCP-1) in humanen Nabelvenen-Endothelzellen (HUVECs) [77]. IAA ist ein weiteres wichtiges urämisches Toxin. IAA aktiviert den AhR/p38MAPK/NF-κB-Signalweg, der die COX-2-Expression induziert, und IAA erhöht die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies sowohl in vivo als auch in vitro [78]. Daher könnten Serum IS oder IAA ein unabhängiger Indikator für kardiovaskuläre Ereignisse und Mortalität seinchronisches NierenleidenPatienten.

Andere Toxine aus dem Tryptophanstoffwechsel, die als AhR-Liganden beschrieben werden, stammen aus dem Kynurenin-Stoffwechselweg. Kynurensäure kann den AhR-Signalweg bei Patienten mit induzierenchronisches Nierenleiden[79]. Darüber hinaus weisen 5/6 Nx-Ratten im Vergleich zu Kontrollratten hohe Kynurenin- und 3--Hydroxykynurenin-Spiegel im Serum und eine signifikant hochregulierte AhR- und CYP1A1-mRNA-Expression im Knochengewebe auf [80]. Insbesondere sind der Kynureninspiegel im Serum, das Kynurenin/Tryptophan-Verhältnis im Serum und die AhR- und CYP1A1-mRNA-Expression bei 3-Monate alten 5/6 Nx-Ratten niedriger als bei 1-Monate alten 5/6 Nx-Ratten Ratten [80].

AhR-Aktivierung vermittelt Nierenschäden Der AhR-Signalweg wird in aktiviertChronisches NierenleidenPatienten mitChronisches Nierenleideneinem hohen Maß an urämischen Toxinen ausgesetzt sind, was ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht. Mehrere urämische Toxine wie IS, IAA und IDG sind Agonisten von AhR. Die neueste Studie zeigte, dass AhR bei Patienten mit aktiviert wurdechronisches NierenleidenStadium 3 bis 5D [81]. Das AhR-Aktivierungspotential (AhR-AP) korreliert stark mit der eGFR- und IS-Konzentration. Die Expression von Blut-AHR-Zielgenen, einschließlich CYP1A1 und AhRR, wird hochreguliertChronisches NierenleidenPatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen [81]. Weitere Studien zeigten, dass 5/6 nephrektomierte (5/6 Nx) Mäuse einen Anstieg des Serum-AhR-AP und eine Induktion der CYP1A1-mRNA-Expression im Herzen und in der Aorta aufwiesen, die bei AhR–/– fehltenChronisches NierenleidenMäuse [81]. Erhöhte Serum-AhR-AP-Spiegel und hochregulierte CYP1A1-mRNA-Spiegel in den Aorten und Herzen von WT-Mäusen wurden nach serieller IS-Injektion beobachtet, jedoch nicht bei AhR-/--Mäusen [81]. Zusammengenommen legen diese Ergebnisse nahe, dass der AhR-Signalweg sowohl bei Mäusen als auch bei Patienten mit aktiviert wirdchronisches Nierenleiden.

Eine andere Studie zeigte, dass indolische urämische gelöste Stoffe die Gewebefaktorexpression über einen AhR-abhängigen Signalweg bei Patienten mit hochreguliertenchronisches Nierenleiden(Stadium 3-5D) im Vergleich zu gesunden Kontrollen, was einen "dioxinähnlichen" Effekt hervorruft. Erhöhte Gewebefaktoren korrelierten positiv mit Serum-IS- und IAA-Konzentrationen bei Patienten mitchronisches Nierenleiden(Stufen 3-5D) [74]. In HUVECs regulierte IS- und IAA-Behandlung die Expression von acht AhR-Genen weiter hoch: CYP1A1, CYP1B1, CYP1A2, transformierender Wachstumsfaktor -3, Prostaglandin-G/H-Synthase und -Cyclooxygenase, CDD-induzierbare Poly(ADP-Ribose)-Polymerase, Chemokin (C-C-Motiv)-Rezeptor 7 und AhRR, der Repressor von AhR [74]. Die Beteiligung der AhR-Aktivierung an der Gewebefaktorproduktion wurde durch siRNA-Hemmung und mit dem AhR-Inhibitor Geldanamycin aufgeklärt [74]. Diese Befunde wurden in peripheren mononukleären Blutzellen verstärkt. Auch die Expression und Aktivität von Gewebefaktoren wurde durch TCDD verstärkt. Darüber hinaus korreliert der IS-Spiegel bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) signifikant sowohl mit der AhR als auch mit den Gewebefaktoraktivitäten [82]. IS aktiviert den AhR-Weg in primären glatten Gefäßmuskelzellen der menschlichen Aorta, und AhR interagiert direkt mit Gewebefaktoren und stabilisiert diese. Der AhR-Antagonist hemmt den Gewebefaktor, verstärkt die Ubiquitinierung und den Abbau von Gewebefaktoren und hemmt Thrombosen und endovaskuläre Verletzungen [82]. Darüber hinaus reagieren Monozyten auf IS durch AhR-Signalgebung und regulieren folglich die Tumornekrosefaktor-Alpha-Expression bei ESRD-Patienten hoch [83]. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass die Aktivierung von AhR ein Schlüsselmechanismus ist, der mit schädlichen Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung stehtchronisches Nierenleiden.

Der Knockout von AhR führt jedoch sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu veränderten renalen und hepatischen Phänotypen [84]. AhR-Knockout-Mäuse zeigen Veränderungen der Leberfunktion und des offenen Ductus venosus der Leber. AhR-Knockout-Ratten zeigen Veränderungen im Harntrakt, einschließlich bilateraler Nierendilatation (Hydronephrose), sekundärer tubulärer und uroepithelialer degenerativer Veränderungen und bilateraler Harnleiterdilatation (Hydrureter) [84]. Eine andere Studie zeigte, dass aromatische Kohlenwasserstoffe die Nierenzellfunktion kompensieren können, indem sie in die Mitochondrienfunktion und die Glutathion-Homöostase eingreifen und sowohl in mesenchymalen als auch in epithelialen Populationen an der Nephrotoxizität gegenüber dieser heterogenen Klasse von Chemikalien beteiligt sind [85]. Darüber hinaus kann die AhR-Stimulation einen neuartigen renoprotektiven Effekt darstellen, der wahrscheinlich die Mobilisierung und Rekrutierung von Tregs und Stammzellen zur verletzten Niere beinhaltet [86].

Der IS-Serumspiegel liegt bei chronischen Hämodialysepatienten zwischen 7 und 343 μM (Mittelwert: 120–140 μM) [87]. IS zirkuliert in albumingebundener und freier Form. Bei Hämodialysepatienten sind etwa 90 Prozent des IS an Serumproteine ​​gebunden, was darauf hindeutet, dass der IS-Spiegel im freien Serum 12 μM beträgt, ein wirksamer Spiegel, der weitgehend zur Induktion der AhR-Aktivität in kultivierten Zellen führt [88]. Bei nephrektomierten Ratten ist der Te-IS-Spiegel in der Niere am höchsten und in Lunge, Leber und Herz niedriger [89]. Ratten mit chronischem Nierenversagen zeigten sechsfach höhere IS-Konzentrationen im Nierengewebe und 71 μM IS im Nierenhomogenat. Wenn diese Befunde den Nierengewebe-IS-Level bei Patienten mit ESRD widerspiegeln, wäre zu erwarten, dass AhR vollständig aktiviert werden könnte und dass die AhR-Aktivierung die Expression von AhR-Zielgenen wie CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 und COX weiter verstärken würde{{ 17}}. Eine andere Studie zeigte, dass die CYP1A2-Proteinexpression in Niere und Leber bei Ratten mit chronischem Nierenversagen stark hochreguliert war [90]. Darüber hinaus kann TCDD bei Mäusen Hydronephrose vermitteln [91]. Die TCDD-Toxizität wird ausschließlich durch AhR induziert und könnte somit Hinweise auf die hemmenden Wirkungen einer erhöhten AhR-Aktivität liefern, die durch hohe IS-Spiegel vermittelt wird.

Freies IS, nicht albumingebundenes IS, kann AhR aktivieren. Eine Studie untersuchte die Wirkung von albumingebundenem und freiem IS auf die AhR-Aktivierung unter Verwendung von IS-Werten, die in verschiedenen Stadien von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung beobachtet wurden. Ein AhR-gesteuerter Reporter-Assay zeigte, dass beide IS-Formen eine dosisabhängige AhR-Transkription in vaskulären glatten Muskelzellen vermittelten [82]. IS-Level, die denen entsprechen, die in den frühen Stadien von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung gefunden wurden, erhöhten auch die AhR-Transkription, die dosisabhängig durch den AhR-Antagonisten CB7993113 gehemmt wurde. In ähnlicher Weise regulierte IS die Expression der endogenen AhR-Zielgene CYP1A1, CYP1A2 und AhRR hoch, die alle durch den AhR-Antagonisten außer Kraft gesetzt wurden [82]. Allerdings haben nur wenige Studien die Wirkung von IS auf die AhR-Aktivität in proximalen Tubuluszellen der Niere untersucht. Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass eine hochregulierte AhR-Aktivität in der Niere mit dem hohen IS-Spiegel bei Nierenerkrankungen assoziiert sein kann.

Der AhR-Weg ist bei diabetischer Nephropathie aktiviert Diabetische Nephropathie ist zu einem großen globalen Gesundheitsproblem geworden. Es wurde berichtet, dass die Serum-AhR-Transaktivierungsaktivität bei Typ-2-Diabetikern mit diabetischer Nephropathie mit Mikroalbuminurie, Mikroalbuminurie und ESRD höher ist als bei Patienten mit Normoalbuminurie [92]. Serum-AhR-Liganden korrelieren mit der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR), dem Serumkreatininspiegel, dem systolischen Blutdruck, dem glykierten Hämoglobin und der Diabetesdauer. Eine hohe AhR-Transaktivierungsaktivität ist ein unabhängiger Risikofaktor bei diabetischer Nephropathie [92]. Eine Studie an Streptozotocin-induzierten diabetischen Mäusen zeigte, dass AhR-Mangel die Induktion von COX-2/Prostaglandin E2, NADPH-Oxidaseaktivität, oxidativem Stress, Lipidperoxidation und N-Ɛ-Carboxymethyllysin reduzierte [93]. N-Ɛ-Carboxymethyllysin verbesserte signifikant die AhR/COX-2-DNA-Bindungsaktivität, Protein-DNA-Reziprozität, Genregulation und ECM-Akkumulation in proximalen tubulären Nierenzellen und Mesangialzellen, die durch siRNA-AhR-Transfektion rückgängig gemacht werden könnten [93]. Darüber hinaus wurde angegeben, dass eine menschliche Nierenfunktionsstörung, die als Folge einer diabetischen Nephropathie auftritt, zu hohen Serum-IS-Spiegeln führt [59].

AhR ist mit dem RAS assoziiert

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt eine Schlüsselrolle beim Fortschreiten der chronischen Nierenerkrankung. Mehrere Studien haben gezeigt, dass AhR mit dem RAS assoziiert ist. Zum Beispiel reduziert IS die Expression des Mas-Rezeptors in den Aorten von normotensiven und hypertensiven Ratten [94]. Eine weitere Studie zeigte, dass IS die Expression des Mas-Rezeptors über AhR/NF-κB herunterreguliert und die Zellproliferation und Gewebefaktorexpression in glatten Muskelzellen der menschlichen Aorta vermittelt. Ang-(1-7) unterdrückte die IS-vermittelte Gewebefaktorexpression und Zellproliferation durch Hemmung von phosphoryliertem ERK1/2 und NF-κB [94]. Darüber hinaus ist die Expression des Mas-Rezeptors in den Nieren von Ratten mit chronischer Nierenerkrankung herunterreguliert [95]. IS induziert die Herunterregulierung der Expression des Mas-Rezeptors über den OAT3/AhR/STAT3-Signalweg in proximalen tubulären Zellen [95]. Die IS-vermittelte Herunterregulierung des Mas-Rezeptors ist an der Hochregulierung des transformierenden Wachstumsfaktors Beta 1 in proximalen Tubuluszellen beteiligt. Eine andere Studie zeigte, dass IS die aortale Expression von Proreninrezeptor und Renin/Prorenin über organische Anionentransporter 3--induzierte Aufnahme, Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und AhR- und NF-κB-p65-Aktivierung in vaskulären glatten Muskelzellen induzierte [96]. Die Te IS-induzierte Aktivierung des Prorenin-Rezeptors fördert die Expression von Gewebefaktoren und die Zellproliferation in vaskulären glatten Muskelzellen [96].

Der AhR-Signalweg wird bei Harnsystem-assoziierten Krebserkrankungen aktiviert

Der AhR-Signalweg ist an der Karzinogenese beteiligt [97]. Es wurde gezeigt, dass AhR hauptsächlich in den Kernen des fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinoms (RCC) und tumorinfiltrierenden Lymphozyten exprimiert wird und seine Expression mit dem Stadium des pathologischen Tumors und dem histologischen Grad korreliert [98]. Matrix-Metalloproteinasen (MMP) gehören zu einer Familie zinkabhängiger Endopeptidasen und gelten als therapeutische Angriffspunkte für Nierenerkrankungen [99]. Die AhR-Aktivierung reguliert die mRNA-Expression ihrer Zielgene CYP1A1 und CYP1B1 hoch und fördert die Invasion, indem sie die mRNA-Expression von MMP-1, MMP-2 und MMP-9 hochreguliert und die mRNA-Expression von E -Cadherin in menschlichen RCC-Zelllinien, einschließlich 786-O und ACHN [98]. Darüber hinaus regulierte eine siRNA für AhR CYPs herunter und hemmte die Invasion von Krebszellen, begleitet von der Herunterregulierung von MMP in 786-O-Zellen [98]. Diese Befunde weisen darauf hin, dass AhR die RCC-Invasion der Zelle reguliert, die an der Tumorimmunität beteiligt ist. Dieselbe Studiengruppe zeigte, dass die nukleäre AhR-Expression auch signifikant mit dem pathologischen T-Stadium, dem histologischen Grad, der Invasion und der Lymphknotenbeteiligung bei Patienten mit Urothelkarzinom der oberen Harnwege zusammenhängt [100]. Die AhR-Expression gilt als unabhängiger Prädiktor für das krankheitsspezifische Überleben. Durch TCDD induzierte T24-UC-Zellen zeigten die hochregulierte mRNA-Expression von AhR, CYP1A1 und CYP1B1, begleitet von der hochregulierten mRNA-Expression von MMP-1 und MMP-9 und verstärkter T24-Zellinvasion [100]. Darüber hinaus zeigten mit einer siRNA für AhR transfizierte T24-Zellen die herunterregulierte mRNA-Expression von AhR, CYP1A1, CYP1B1, MMP-1, MMP-2 und MMP-9 und wiesen auf eine verringerte Invasionsfähigkeit hin [100]. Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse darauf hin, dass AhR eine wichtige Rolle bei der Invasivität von Krebszellen spielt und als prognostischer Biomarker und potenzielles therapeutisches Ziel für Patienten mit Harnwegskrebs dienen kann.

Naturstoffe wie AhR-Agonisten oder -Antagonisten bei Nierenerkrankungen und Nierenzellkarzinom

Organische Anionen transportierende Polypeptide und organische Anionentransporter spielen eine Schlüsselrolle bei der renalen urämischen Toxinausscheidung. Solute Carrier Organic Anion Transporter Family Member 4C1 (SLCO4C1) ist das einzige organische Anionen transportierende Polypeptid, das auf der basolateralen Seite von humanen proximalen tubulären Nierenzellen exprimiert wird, und es moduliert die urämische Toxinausscheidung. Humane SLCO4C1-Überexpression in Rattennieren fördert die renale urämische Toxinausscheidung und senkt Kardiomegalie, Bluthochdruck und Nierenentzündung bei Nierenversagen [101]. Statin induziert die SLCO4C1-Expression über AhR durch Bindung an das XRE in seiner Promotorregion [101]. Die Verabreichung von Statinen fördert die Ausscheidung von urämischen Toxinen und lindert Organschäden in einem Ratten-Nierenversagensmodell. MicroRNAs spielen eine wichtige Rolle im zellulären Abwehrmechanismus. Es wurde berichtet, dass miR-125b durch Nrf2 transkriptionell aktiviert wird und ein Inhibitor des AhR-Repressors in Cisplatin-induzierten Mäusen sein könnte, der zum Schutz der Niere vor akuter Nierenschädigung beiträgt [102].

Naturprodukte in der Klinik gelten als alternative Therapie zur Vorbeugung und Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten weltweit [103–107]. Naturstoffe stellen auch weiterhin eine vielseitige und einzigartige Quelle für neue bioaktive Leitkandidaten für die Wirkstoffforschung dar [108–115]. Zahlreiche Studien haben eine Vielzahl von Naturstoff-abgeleiteten Verbindungen gezeigt, die AhR direkt aktivieren oder hemmen können [116–119]. Bereits in den 1970er Jahren berichteten mehrere Studien, dass die Liganden von AhR aus Pflanzenextrakten oder aus Pflanzen gewonnenen Materialien die CYP1A1-Aktivität vermitteln [120, 121]. Wie in Abb. 3 gezeigt, haben Mitglieder der Familie der Kreuzblütler wie Brokkoli, Rosenkohl, Weißkohl und Blumenkohl reichhaltige Quellen für Glucobrassicin oder Glucosinolat-Konjugate, die Indol-3-Carbinol (I3C) und Indol{{ 16}}Acetonitril (I3AC) durch enzymatische Spaltung beim Kauen [122, 123]. I3C und I3AC können an AhR binden und es aktivieren. Indolo[3,2,-b]carbazol (ICZ) und 3,3′-Diindolylmethan (DIM) sind zwei wichtige saure Kondensationsprodukte von I3C. ICZ hat im Vergleich zu anderen Naturstoffen eine höhere Affinität zum AhR-Liganden [124]. 3,3′-Diindolylmethan ist ein etablierter AhR-Agonist [124]. Glucosinolat-Konjugate können AhR in Mäusen und Menschen aktivieren [121, 125]. Nach dem Verzehr werden Glucosinolate hydrolysiert, wobei I3C, ICZ, DIM und ([2-(Indol-3- ylmethyl)-indol-3-yl]indol-3-ylmethan (LTr1)) übertragen werden. , die als AhR-Agonisten dienen [121]. Diese Verbindungen sind an der AhR-Expression im Darm beteiligt, die für die Aufrechterhaltung angeborener lymphoider Zellen und intraepithelialer Lymphozyten benötigt wird. Diese Ergebnisse zeigen einen wichtigen Zusammenhang zwischen Ernährungsfaktoren, AhR und intestinaler Immunität. In der Folge zeigten Studien dass mehrere Verbindungen aus Naturprodukten wie I3C, Curcumin, Quercetin, Resveratrol, 7,8-Dihydrorutacarpin, Dibenzoylmethan und Carotinoide (Canthaxanthin, Astaxanthin und -apo-8′-Carotinal) könnten kompetitiv an AhR binden und/oder die Expression von AhR-abhängigen Genen vermitteln [116, 117, 123, 126].

Polyphenole sind im Pflanzenreich weit verbreitete Verbindungen [127]. Es ist durch die Verwendung einer klassischen chemischen Struktur eines Phenolrings gekennzeichnet. Entsprechend der Menge an Phenolringen in Verbindungen und dem verwendeten Ansatz werden Polyphenole in 5 Kategorien eingeteilt: Flavonoide, Phenolsäuren, Stilbene, Lignane und Tannine [128]. Flavonoide und Phenolsäuren sind die am häufigsten vorkommenden Polyphenole in der täglichen Ernährung und können basierend auf dem Oxidationsgrad des Sauerstoffheterozyklus weiter in mehrere Kategorien unterteilt werden, darunter Flavonole, Flavonole, Flavanone, Flavone, Isoflavone, Proanthocyanidine und Anthocyane [128]. Flavonoide aus Naturstoffen stellen die größte Kategorie von AhR-Liganden dar [117, 129, 130]. Flavonoide wie Kaempferol, (–)-Epigallocatechingallat, Luteolin, Myricetin, Epigallocatechin, Morin, Galangin, Eriodictyol, Tangeritin, Apigenin und Naringenin sind hauptsächlich AhR-Antagonisten, aber einige von ihnen, einschließlich Chrysin, Baicalein, Quercetin, Diosmin , Icariin, Tangeritin und Tamarixetin, sind AhR-Agonisten [116, 117, 126]. Neben dem Zusammenspiel mit AhR sind viele Flavonoide auch Substrate für CYP1A1. Diese Flavonoide sind in Heilpflanzen, Früchten, Gemüse und Tees weit verbreitet, und die Flavonoidkonzentrationen im menschlichen Blut liegen im niedrigen mikromolaren Bereich, Konzentrationen, die ausreichen, um AhR zu hemmen/aktivieren [116]. Daher ist es nicht überraschend, dass die Extrakte vieler Naturprodukte AhR-agonistische und/oder antagonistische Aktivität aufweisen. Daher umfassen Naturprodukte üblicherweise AhR-Liganden oder Naturprodukte, die in AhR-Liganden umgewandelt werden können, und als solche sind Flavonoide die größte Klasse von natürlichen AhR-Liganden, die für Menschen und Tiere verfügbar sind. Immer mehr Beweise haben gezeigt, dass Polyphenole, insbesondere Flavonoide, als Modulatoren von AhR weithin zur Regulierung des intestinalen Immunsystems und zur Tumorbehandlung verwendet werden [116–118, 131, 132], aber nur mehrere Studien haben berichtet, dass Naturstoffe AhR regulieren bei Nierenschäden.

Aristolochiasäuren, wie Aristolochiasäure I (AAI) und Aristolochiasäure II, mit der Struktur von Nitrophenolthrencarbonsäuren, sind der Hauptwirkstoff von Aristolochia-Arten [133]. Aristolochiasäuren waren für ihre entzündungshemmenden Eigenschaften bekannt, bis in Belgien die erste Ursache der Nephropathie gefunden wurde, die heute als Aristolochiasäure-Nephropathie (AAN) gilt [134].

Die AA-Exposition wurde kürzlich mit endemischer Balkan-Nephropathie in Verbindung gebracht und mit Urothelkrebs in Verbindung gebracht [135, 136]. Der Mechanismus zeigte, dass die AAI-vermittelte Nephrotoxizität mit einem Mangel an leberspezifischer NADPH-Cytochrom-P450-Reduktase assoziiert ist und die Induktion von CYP1A die AAI-induzierte Nierentoxizität signifikant senkt [134]. Baicalin lindert signifikant die AAI-vermittelte Nierentoxizität über AhR-abhängige CYP1A1- und CYP1A2-Induktion in der Leber [137]. Tanshinon I fördert den AAI-Metabolismus und verhindert eine AAI-vermittelte Nierenschädigung durch die Induktion von hepatischem CYP1A1 und CYP1A2 in vivo [138].

Cistancheist eines von neun unsterblichen Arzneimitteln für chronische Nierenerkrankungen

Es ist seit der Antike als erstklassiges nahrhaftes medizinisches Material bekannt. Und es wird seit mehr als 2,000 Jahren als medizinischer Inhaltsstoff in der Menschheitsgeschichte verwendet. kann die Proliferation von Nierenzellen fördern und die Apoptose von Nierenzellen reduzieren.Cistanchehat die Wirkung, die Niere zu stärken, Niereninfektionen zu behandeln, Nephritis und Nierenversagen zu behandeln. Aufgrund seiner Wirksamkeit ist es in der Medizin-, Gesundheits- und Kosmetikindustrie weit verbreitet.

Abschließende Bemerkungen

Ursprünglich wurde AhR als chemisches Sensor-Signalmolekül entdeckt, das die toxischen Reaktionen von Umweltschadstoffen vermittelt. In den letzten Jahren haben zunehmende Studien zu AhR-Liganden eine beispiellose Expansion von exogenen toxischen Reaktionen auf viele biologische und medizinische Bereiche wie Krebs, Immunregulierung, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen bezeugt. Die AhR-Signalübertragung weist eine Vielzahl biologischer Funktionen auf die ihre klassische Transkriptionsfunktion auf die Regulation des zytosolischen Signalwegs erweitert haben und neue endogene Liganden besitzen, die an die AhR-abhängige Genexpression binden und diese aktivieren können. Obwohl die Zahl der kürzlich beschriebenen AhR‐Liganden stark zugenommen hat, sind viele verwandte Studien zu AhR immer noch eine große Herausforderung, und es sollten in Zukunft große Anstrengungen unternommen werden.

Erstens könnte die strukturelle Identifizierung von AhR-Liganden Einblick in neue exogene und endogene Liganden von AhR geben. Obwohl Fraktionierungsansätze biologischer Proben in der Vergangenheit nicht viele endogene Liganden identifizieren konnten, stellt die neueste Entwicklung schnelle und sensitive metabolomische Hochdurchsatz-Ansätze bereit Wege zur Identifizierung, Isolierung und Charakteristik neuer AhR-Liganden aus Spurenmengen komplexer Matrizes und biologischer Proben. Metabolomik und Lipidomik wurden erfolgreich eingesetzt, um eine Vielzahl neuer endogener AhR-Liganden zu entdecken und zu identifizieren, insbesondere Metaboliten, die aromatische Kohlenwasserstoffe enthalten (urämische Toxine), sowohl in Tiermodellen als auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung [50, 139-143]. Insgesamt wird die Charakterisierung des Spektrums von endogenen AhR-Liganden neue molekulare und biochemische Mechanismen liefern, durch die Liganden eine AhR-Aktivierung induzieren können.

Zweitens wurden Naturprodukte in großem Umfang zur Vorbeugung und Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten weltweit eingesetzt. Forscher deckten einen faszinierenden Trend in der Arzneimittelentwicklung ab dem 2. Jahrhundert auf: eine Rückkehr zur Natur als Quelle neuer potenzieller Wirkstoffe [144,145]. Naturstoffe besitzen ein breites Spektrum an Bioaktivitäten und waren eine kontinuierliche Quelle für neuartige Wirkstoffleitlinien, die zu etwa 46 Prozent der von der Food and Drug Administration zugelassenen Medikamente von 1981 bis 2014 beigetragen haben [146-149]. Die oben genannten Studien haben gezeigt, dass Flavonoide AhR-Antagonisten oder -Agonisten sind. Flavonoide sind in Naturprodukten wie Heilpflanzen, Früchten, Gemüse und Tees weit verbreitet. Bis heute wurden mehr als 15 000 Flavonoide aus Naturprodukten identifiziert[150]. Aufgrund ihrer Bedeutung bei der Regulation der AhR-Aktivität sollten große Anstrengungen unternommen werden, um die Regulation von Flavonoiden auf die AhR-Aktivität weiter zu untersuchen. Ein besseres Verständnis ihrer chemischen Strukturen und biologischen AhR-Aktivität wird von Bedeutung sein, um ihr weiteres Potenzial als Therapeutika und ihren molekularen Mechanismus aufzudecken.

Drittens aktivieren urämische Toxine aus dem Tryptophanstoffwechsel und Dioxine aus Umweltschadstoffen den AhR-Signalweg. Diese Toxine induzieren eine Leukozytenaktivierung und eine endotheliale Dysfunktion, was zu Thrombosen und Entzündungen sowie zu verstärktem oxidativen Stress im Gefäß führt. Urämische Toxine aus dem Tryptophanstoffwechsel, die AhR aktivieren, erklären, wie diese Toxine zu CVD bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung beitragen. Diese Mechanismen der Toxizität von urämischen Toxinen können neue potenzielle therapeutische Ansätze bieten, die auf die AhR-Aktivierung abzielen. Obwohl mehrere Experimente die Beziehung zwischen AhR-Aktivität und verschiedenen Nierenerkrankungen untersucht haben, indem die Zielgene von AhR sowohl in Tiermodellen als auch bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung analysiert wurden, steckt AhR bei Nierenerkrankungen im Vergleich zu Krebs und Immunerkrankungen noch in den Kinderschuhen. Eine große Anzahl von Metaboliten, insbesondere urämische Toxine, wurde durch Hochdurchsatz-Metabolomik identifiziert, obwohl die Anzahl unzureichend ist. Weitere Studien sollten zur Wirkung neuer Metaboliten auf die AhR-Aktivität durchgeführt werden. Darüber hinaus kann der AhR-Weg mit dem Wnt/-Catenin, dem transformierenden Wachstumsfaktor-/knochenmorphogenetischen Protein und Notch-Signalwegen sowie Tyrosinkinaserezeptorwegen, einschließlich des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptors, des Keratinozytenwachstumsfaktorrezeptors und des epidermalen Wachstums, interagieren Faktorrezeptor, bei mehreren Erkrankungen des Menschen [118]. Viele Studien haben gut dokumentiert, dass der transformierende Wachstumsfaktor-/knochenmorphogenetische Protein-, Wnt/-catenin-, Notch-Signalweg und Tyrosinkinaserezeptorwege an chronischer Nierenerkrankung beteiligt sind[151,152]. Nur wenige Studien haben gezeigt, ob AhR mit diesen Signalwegen bei Nierenerkrankungen interagieren kann.

Ungeachtet der vielversprechenden translationalen und klinischen Anwendungen von AhR wurde schließlich der größte Teil des derzeit verfügbaren Wissens über seine physiopathologische Funktion durch die Verwendung von Tiermodellen demonstriert, was zu gewissen Einschränkungen für die direkte Übertragung von Erfolgen auf Patienten geführt hat. Große Anstrengungen werden sich in Zukunft sicherlich auf die Validierung von Daten aus Tierversuchen für die klinische Anwendung konzentrieren, und die Systembiologie, einschließlich Genomik, Transkriptomik, Proteomik, Metabolomik und Lipidomik, wird höchstwahrscheinlich eine wichtige Rolle in Studien zu AhR spielen. Dies sind spannende Bereiche für zukünftige Studien. Es ist sehr wahrscheinlich, dass zukünftige Studien neue diagnostische und prognostische Ansätze für komplexe menschliche Erkrankungen liefern und neue therapeutische Strategien etablieren können, die auf die AhR-Aktivierung abzielen.

ZistanchekannBehandlung von Nierenerkrankungen Verbesserung der Nierenfunktion

Finanzierung

Diese Studie wurde von der NationalNaturaScience Foundation of China (Nr. 81673578, 8187298S5) unterstützt.

Verfügbarkeit von Daten und Materialien

Unzutreffend

Ethik-Zustimmung und Zustimmung zur Teilnahme

Unzutreffend

Zustimmung zur Veröffentlichung

Unzutreffend

Konkurrierende Interessen

Die Autoren debattieren, dass sie konkurrierende Interessen haben

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