Geschichtete Immunität des sich entwickelnden Thymus

In dieser Ausgabe von Blood unterstreichen Elsaid et al. die zeitliche und räumliche Komplexität der Immunschichtung während der Embryogenese, indem sie zwei unterschiedliche Wellen früher Thymus-Vorläufer (ETPs), die unterschiedlich zur normalen Organogenese und Homöostase des Thymus beitragen, aufwendig zerlegen.1 Das Konzept der „geschichteten Immunität“. „,“ in Form von Wellen verschiedener Immunzellen, die aus entwicklungsbedingt unterschiedlichen Vorläuferpopulationen stammen, wurde ursprünglich für angeborene Lymphozyten beschrieben, einschließlich B1-B-Zellen und gd-T-Zellen.2,3 Zellkompartimente, die durch geschichtete Immunität erzeugt werden Sie erstrecken sich mittlerweile über Teilmengen angeborener B- und T-Zellen hinaus und umfassen geweberesidente Makrophagen,4 angeborene lymphoide Zellen (ILC)5 und Mastzellen.6

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Während der fetalen Entwicklung entstehen vorübergehende Wellen von Vorläuferzellen, die unterschiedliche Immunzellen erzeugen, die bestehen bleiben und zum reifen Immunsystem beitragen. Elsaid et al. demonstrieren elegant, dass zwei unterschiedliche Wellen von ETPs aus HSC-abgeleiteten Vorläufern entstehen und unterschiedlich zur Etablierung angeborener Immunzellen des Thymus und zur mTEC-Reifung beitragen. Die Blockade der ersten, aber nicht der zweiten ETP-Welle durch Anti-IL7Ra-Injektion führt zu deutlich weniger Thymus-LTi-Zellen, Vg51-gd-T-Zellen und reifen mTECs.

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Diese Ergebnisse wurden bei Neugeborenen nach vollständiger Thymektomie wiederholt. Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass die anfängliche ETP-Welle speziell zur Bildung angeborener Immunzellkompartimente im sich entwickelnden Thymus beiträgt und für die Reifung von AIRE-exprimierenden mTECs erforderlich ist. AGM, Aorta-Gonade-Mesonephros; dHSC, definitives HSC; drHSC, entwicklungsbeschränktes HSC; EMP, erythro-myeloischer Vorläufer; GM, Granulozyten/Monozyten; pHSC, primitives HSC.

Eine der offenen Fragen im Zusammenhang mit der geschichteten Immunität ist die Definition der einzigartigen Wechselwirkungen zwischen Wellen entwicklungsregulierter Immunzellen und den sich entwickelnden Geweben, die sie besiedeln. Wichtig ist, dass diese Wechselwirkungen dazu dienen, sowohl die Identität und Funktion geweberesidenter Immunzellen als auch die gesamte Gewebehomöostase zu definieren. Wenn diese Wechselwirkungen fehlreguliert sind, können sie zu Immun- und Gewebestörungen führen. Die Autoren tragen zu diesem Thema bei, indem sie Unterschiede im Differenzierungspotential und der Etablierung angeborener Immunzellen zwischen der ersten (Embryonaltag 13 [E13]) und der zweiten (E18) ETP-Welle im sich entwickelnden Thymus definieren. Einzelzellkulturtests zeigten ein eingeschränktes Differenzierungspotenzial zwischen E13-ETPs im Vergleich zu E18-ETPs, wobei erstere nur Lymphoidgewebe-Induktorzellen (LTi) und T-Zellen erzeugten. Darüber hinaus ergaben In-vitro-Experimente mit fetalen Thymusorgankulturen, die in vivo rekapituliert wurden, dass die Bildung von LTi- und Vg51-gd-T-Zellen speziell E13-ETPs und nicht E18-ETPs zugeschrieben wurde, was unterstreicht, dass die Bildung angeborener Thymus-Immunzellen zeitlich reguliert ist. In Übereinstimmung mit ihrem begrenzten Differenzierungspotenzial ergab die Einzelzell-Transkriptionsanalyse, dass E13-ETPs transkriptionell auf LTi und invariante T-Zell-Profile vorbereitet zu sein scheinen. Wichtig ist, dass diese Daten auf eine bisher unbeachtete Quelle der LTi-Zellenbildung außerhalb der fetalen Leber (FL) hinweisen, die derzeit als Hauptquelle für LTi-Zellen während der fetalen Entwicklung gilt. Darüber hinaus wurde durch Experimente, in denen die erste Welle von Die Entwicklung des Thymus wurde entweder mit einem monoklonalen Anti-IL7Ra-Antikörper oder durch eine neonatale Thymektomie blockiert. Insgesamt deuten diese Daten stark darauf hin, dass ein funktionsfähiger Thymus von der zeitlich regulierten Schichtung von ETPs mit einzigartigen Differenzierungspotentialen abhängt (siehe Abbildung).

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Es ist bemerkenswert, dass die Autoren bei ihrem Versuch, die frühesten Ursprünge von ETP zu analysieren, mehrere Ansätze zur Abstammungsverfolgung verwendeten, um den Ursprung verschiedener Abstammungslinien zu testen. Unter Verwendung eines etablierten Il7raCreRosa26YFP-Abstammungsverfolgungsmodells zur Erkennung des frühesten Vorläufers von IL7R1-ETPs zeigten die Autoren, dass YFP1-exprimierende Zellen, die durch IL7R-Expression markiert sind, zwar bereits bei E9.5 im Dottersack (YS) nachgewiesen werden können, Wie bereits berichtet,7 fehlte diesen IL7R-markierten Vorläufern in der Ex-vivo-Kultur das lymphoide Potenzial. Dies steht in krassem Gegensatz zu den gleichen (IL7R1) YS Kit1-Vorläufern bei E10.5, die unter den gleichen Bedingungen leicht T-Zell-Untergruppen erzeugten. Interessanterweise zeigte die Transkriptionsprofilierung von E9.5-YFP1- und YFP2-Zellen, dass sich diese beiden Populationen in der Transkriptexpression nicht signifikant unterschieden und nur 6 von 47 YFP1-Zellen IL7Ra-Transkripte koexprimierten. Kürzlich wurde eine vorübergehende Expression der IL7ra-Botschaft und der Oberflächenexpression in geweberesidenten Makrophagen beschrieben,8 was auf eine Entkopplung der konventionellen lymphatischen Abstammungsbindung und des Differenzierungspotentials während der fetalen Hämatopoese hindeutet. Wichtig ist, dass die Feststellung des Autors einer vorübergehenden Expression eines Lymphoid-assoziierten Abstammungsmarkers ohne begleitendes Lymphoidpotential unser Verständnis des Differenzierungspotentials und der Abstammungsbindung in Frage stellt und die Bedeutung nicht nur der Transkriptionsprofilierung, sondern auch der In-vivo-Testung des Abstammungsbeitrags unterstreicht.

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Die Autoren haben zu Recht anerkannt, dass das konstitutive Il7raCreRosa26YFP-Linienverfolgungsmodell aufgrund der YFP-Expression in nachgeschalteten Vorläufer- und reifen Zellen nicht in der Lage ist, den Ursprung embryonaler lymphoider Zellen genau zu verfolgen. Um diesen Punkt anzugehen, verwendeten sie auch ein Csf1rMeriCreMerRosa26YFP-Abstammungsverfolgungsmodell, um den Ursprung der ersten ETP-Welle während der Embryogenese besser zu definieren. Da ETPs nur beim 4-Hydroxytamoxifen-Puls bei E10,5 markiert wurden, der mit der Entstehung der hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) und der Comarkierung von FL-Stamm- und Vorläuferpopulationen zusammenfiel, nicht aber beim Puls bei E8,5, schlagen die Autoren überzeugend vor dass ETPs ausschließlich von HSC2 und nicht von YS2 abgeleitet sind. Es ist jedoch wichtig, den Vorbehalt zu beachten, dass die Schicksalskartierung zwar ein sehr leistungsfähiger Ansatz ist, viele Modelle zur Abstammungsverfolgung jedoch sowohl unvollkommen als auch überlappend sind. Der Einsatz der Pulsmarkierung innerhalb verschiedener Entwicklungsfenster kann und kann auf unterschiedliche Ursprünge hinweisen, je nachdem, wann genau die Markierung induziert wird und wie die Daten interpretiert werden. Es besteht weiterhin Bedarf, spezifischere molekulare Marker verschiedener embryonaler Vorläufer zu identifizieren, um die verschiedenen Wellen der Immunentwicklung während der Embryogenese genauer unterscheiden zu können. Nichtsdestotrotz stellt die von Elsaid et al. vorgestellte Arbeit einen wesentlichen Beitrag zum Verständnis der Mechanismen dar, die der entwicklungsbedingten Immunschichtung zugrunde liegen, und wie die geschichtete Immunität zur Bildung eines funktionierenden Immunsystems beiträgt.

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Offenlegung von Interessenkonflikten: Die Autoren geben an, dass keine konkurrierenden finanziellen Interessen bestehen.

VERWEISE

1. Elsaid R, Meunier S, Burlen-Defranoux O, et al. Eine Welle bipotenter T/ILC-beschränkter Vorläufer formt die embryonale Thymus-Mikroumgebung zeitabhängig. Blut. 2021;137(8):1024-1036.

2. Herzenberg LA, Kantor AB, Herzenberg LA. Vielschichtige Evolution im Immunsystem. Ein Modell für die Ontogenese und Entwicklung mehrerer Lymphozytenlinien. Ann NY Acad Sci. 1992;651(1):1-9.

3. Ikuta K, Kina T, MacNeil I, et al. Auf der Ebene der hämatopoetischen Stammzellen findet ein Entwicklungswechsel im Reifungspotential der Thymuslymphozyten statt. Zelle. 1990;62(5): 863-874.

4. Ginhoux F, Guilliams M. Geweberesidente Makrophagen-Ontogenese und Homöostase. Immunität. 2016;44(3):439-449.

5. Schneider C, Lee J, Koga S, et al. Geweberesidente angeborene lymphoide Zellen der Gruppe 2, differenziert durch geschichtete Ontogenese und perinatales In-situ-Priming. Immunität. 2019;50(6): 1425-1438.e5.

6. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. Die Kartierung des Schicksals des hämogenen Endothels zeigt den dualen Entwicklungsursprung von Mastzellen. Immunität. 2018;48(6): 1160-1171.e5.

7. Boiers C, Carrelha J, Lutteropp M, et al. Lymphomyeloischer Beitrag eines immungeschwächten Vorläufers, der vor der Bildung definitiver hämatopoetischer Stammzellen entsteht. Zellstammzelle. 2013;13(5):535-548.

8. Leung GA, Cool T, Valencia CH, Worthington A, Beaudin AE, Forsberg EC. Der Lymphoid-assoziierte Interleukin-7-Rezeptor (IL7R) reguliert die Entwicklung von geweberesidenten Makrophagen. Entwicklung. 2019;146(14): dev176180.