LECT-2-Amyloidose: Was wissen wir?

ABSTRAKT

Amyloidose ist eine seltene Gruppe von Krankheiten, die durch die abnormale Faltung von Proteinen und die extrazelluläre Ablagerung von unlöslichen Fibrillen gekennzeichnet ist. Sie kann auf ein Organsystem lokalisiert sein oder eine systemische Beteiligung haben. Die Niere ist das häufigste Organ, das an systemischer Amyloidose beteiligt ist, was oft zu Nierenversagen und nephrotischem Syndrom führt. Die beiden häufigsten Arten der renalen Amyloidose sind die von der leichten Kette des Immunglobulins abgeleitete Amyloidose (AL) und die reaktive Amyloidose (AA). Eine neuartige Form der Amyloidose (ALECT2), abgeleitet vom Leukozyten-chemotaktischen Faktor 2(LECT-2)und hauptsächlich die Nieren betreffen, wurde erstmals 2008 von Benson et al. beschrieben. Die Leber wurde später als das zweithäufigste Organ identifiziert, das an der ALECT2-Amyloidose beteiligt ist.LECT-2ist ein einzigartiges Protein, das auch in seiner nicht mutierten Form Amyloidablagerungen bilden kann. Patienten mit ALECT2 weisen im Gegensatz zu anderen Formen der Amyloidose, insbesondere AL und AA, eine minimale Proteinurie auf. Sie können mit leicht erhöhtem Serumkreatinin auftreten. Nephrotisches Syndrom und Hämaturie sind selten. ALECT2 kann in Verbindung mit anderen Arten von Amyloidose sowie Malignomen oder Autoimmunerkrankungen gefunden werden. ALECT2 kann mit Amyloidose im Zusammenhang mit monoklonaler Gammopathie der leichten und schweren Kette verwechselt werden, wenn die Immunfluoreszenz mit Anti-Leichtketten- und Anti-AA-Seren positiv ist. Die anderen beteiligten Organe sind Zwölffingerdarm, Nebenniere, Milz, Prostata, Gallenblase, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm, Nebenschilddrüse, Herz und pulmonale Alveolarsepten, aber durchweg unbeteiligte Organe waren Gehirn und fibröses Fettgewebe. Eine Nierenbiopsie zusammen mit charakteristischen Merkmalen, die in der Immunhistochemie und Massenspektrometrie gefunden wurden, ist diagnostisch für ALECT2. ALECT2 sollte vermutet werden, wenn alle Marker für AL und AA negativ sind. Die richtige Diagnose von ALECT2 kann die Notwendigkeit einer unterstützenden Behandlung im Vergleich zu aggressiveren Interventionen bestimmen.

EINFÜHRUNG

Amyloidose stellt eine Gruppe verschiedener Erkrankungen dar, die durch abnormale Faltung von Proteinen und extrazelluläre Ablagerung von unlöslichen Fibrillen gekennzeichnet sind. Es gibt über 36 bekannte Proteine, die Amyloid bilden können. Die Ablagerung dieser abnormen Amyloidfibrillen in verschiedenen Geweben kann letztendlich zu Organschäden führen. Amyloidose kann sich lokal oder systemisch manifestieren, kann aber jedes Organ betreffen. Die am häufigsten an systemischer Amyloidose beteiligten Organe sind Haut, Herz, Leber, Nieren, Verdauungstrakt und Nervensystem. Die Niere ist jedoch wahrscheinlich das am häufigsten betroffene Organ und kann, wenn sie betroffen ist, zu einem nephrotischen Syndrom und Nierenversagen führen.1 2 Historisch gesehen sind AL und AA die beiden häufigsten Arten von Amyloiderkrankungen, die zu einer Nierenbeteiligung führen. Einige erbliche Formen der Amyloidose werden von Fibrinogen A, Apolipoprotein, Gelsolin und Lysozym abgeleitet, die die Niere betreffen, aber diese sind äußerst selten. Im Jahr 2008 berichteten Benson et al. über einen Fall, bei dem bei einem Patienten mit nephrotischem Syndrom und Nierenversagen, der zur Dialyse führte, eine isolierte Ablagerung von Amyloid im Glomerulus festgestellt wurde.1 Außer der Niere waren keine anderen Organe betroffen, und die Immunhistochemie (IHC ) der Nierenbiopsien für bekannte abnormale Amyloidproteine ​​war negativ. Eine weitere biochemische Analyse der Fibrillen bestätigte, dass sie ein neues renales Amyloidprotein darstellten, das als Leukozyten-chemotaktischer Faktor 2 (LECT-2) identifiziert wurde. Auf die Niere beschränkte Amyloidose ist nicht üblich, und diese neue vorherrschende Nierenerkrankung wurde ALECT2 genannt. Nachfolgende Berichte zeigten, dass ALECT2 bei zuvor nicht identifizierter und nicht klassifizierter renal-limitierter Amyloidose häufig vorkam.2 Die Ablagerung von LECT-2 unterschied sich von anderen Arten von renalem Amyloid, indem sie eine Zoophilie in allen Kompartimenten der Niere, einschließlich Mesangium, glomerulärer Basal, zeigte Membran, Interstitium, Arteriolen und Arterien.2

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Obwohl sie ursprünglich als renale begrenzte Amyloidose identifiziert wurde, zeigen neuere Berichte eine Beteiligung der Leber sowie eine subklinische Beteiligung von Milz, Darm, Nebennieren, Lunge, Prostata, Gallenblase, Bauchspeicheldrüse und Nebenschilddrüse.3 Sie scheint Nerven zu schonen und Fett, aber renale Manifestationen überwiegen. Die molekularen Grundlagen und die Pathogenese sind jedoch unklar und nicht genau definiertALECT2hat eine bessere Prognose als AL oder AA. Die ersten Meldungen vonALECT2schlug vor, dass es bevorzugt Patienten mit hispanischer Abstammung betrifft, insbesondere Mexikaner und Mexikaner im Südwesten der USA. Spätere Berichte dokumentierten die Krankheit jedoch auch bei Punjabis, First Nations-Völkern in British Columbia, Ägyptern, Chinesen der Han-Ethnie und amerikanischen Ureinwohnern.3 Die Beschränkung von ALECT2 auf nicht-kaukasische Bevölkerungsgruppen bleibt unklar.

Pathophysiologie

LECT-2wurde erstmals 1996 von Yamagoe et al. identifiziert und als chemotaktischer Faktor für Neutrophile anerkannt.4 Lu et al. zeigten anschließend, dass die Behandlung mit LECT-2 die schützende Immunität durch Verstärkung der Makrophagenfunktionen bei septischen Mäusen verbesserte.5 Es ist jetzt klar dass es ein vielseitiges Protein ist, das an Chemotaxis, Zellproliferation, Entzündung, Immunmodulation und Karzinogenese beteiligt ist.6 Das Protein besteht aus 133 Aminosäuren und drei intramolekularen Disulfidbindungen, die ein einzelnes Zn-Molekül und sein Gen binden, das sich auf Chromosom 5q31 befindet.{{ 8}}q32.7 Dieses Chromosom beherbergt eine Gruppe von Genen, die an immunregulatorischen Zytokinen beteiligt sind.

Bei Patienten mit ALECT2 wurden mehrere Polymorphismen1 8–14 und einige Mutationen15 16 identifiziert. Ein Polymorphismus des G-Nukleotids an Position 172 desLECT-2Gen wurde festgestellt, insbesondere bei Patienten aus Lateinamerika, das mit renaler Amyloidose assoziiert ist, aber der Polymorphismus für das Fortschreiten der Krankheit nicht ausreicht und ein identifizierter zweiter Treffer vermutet wird.17 Ein weiterer Einzelnukleotid-Polymorphismus in derLECT-2Gen ist Val58lle, das häufig in renalem ALECT2 auftritt.17 Ein kürzlich veröffentlichter Bericht legt nahe, dass die Entfernung von einfach gebundenem Zn von LECT-2 für die Fibrillenbildung notwendig zu sein scheint.18 Daher wird postuliert, dass die Entfernung von Zink zusammen mit einer assoziierten Mutation führt zu abnormalenLECT-2und ergibt ALECT2.

Das LECT-2-Protein wird in der Leber produziert und Hepatozyten zeigen eine diffuse Immunfärbung von LECT-2 in ihrem Zytoplasma.19–21 LECT-2 ist ein Hepatozyt, der als Reaktion auf die Ablagerung vermehrt wird von Fett in der Leber. Erhöhte LECT-2-mRNA-Spiegel wurden bei adipösen Patienten mit hepatischer Steatose gefunden.22 Die Aggregation von anormal zirkulierendem LECT-2-Protein führt zu Amyloidose. Die genaue Pathophysiologie ist unklar, aber eine Kombination von genetischen Faktoren oder Mutationen in Verbindung mit Umweltfaktoren (Adipositas) kann zur Hochregulation von führenLECT-2Produktion zwischen Hepatozyten. Das erhöhte instabile/fehlgefaltete LECT-2-Protein in Kombination/Wechselwirkung mit anderen zirkulierenden Faktoren wie Komponenten der extrazellulären Matrix führt letztendlich zu einer abnormalen Fibrillenproduktion. Diese anormalLECT-2Fibrillen lagern sich im Interstitium von Niere und Leber ab und behindern deren physiologische Funktionen.23 Es besteht ein Zusammenhang zwischenLECT-2und die Pathophysiologie von Krankheiten in einer Vielzahl unterschiedlicher Organsysteme, einschließlich der Nieren, des Magen-Darm-Trakts, der Leber, des Skeletts, des Immunsystems, des endokrinen Systems und des Stoffwechsels, der Onkologie, der Lunge und der Gefäße.17

Klinische Manifestationen der renalen ALECT2-Amyloidose

Das Kennzeichen einer anderen Nicht-ALECT2-Amyloiderkrankung wie AL oder Amyloidose des Transthyretins (ATTR) ist die Multiorganbeteiligung, die den Verdacht auf eine systemische Erkrankung aufkommen lässt. Bei diesen Arten von Amyloidose kommt es häufig zu einer Beteiligung von Herz, Nerven, Nieren, dermatologischen und anderen Organsystemen. Bei solchen Amyloidose-Entitäten ist die Notwendigkeit einer Nierenbiopsie geringer.23 Die Diagnose einer Amyloidablagerung bei AL oder ATTR kann über Haut-, Knochenmark- oder Herzbiopsie oder nicht-invasive Tests wie Serumproteinelektrophorese oder Knochenscan gestellt werden die bei der Diagnose eine wichtige Rolle spielen. Sobald Amyloid identifiziert ist, kann es mittels Flüssigchromatographie/Massenspektrometrie (LC/MS) weiter klassifiziert werden.

Bei ALECT2 gibt es jedoch eine sehr geringe Beteiligung des Herzens, des Nervensystems, der Haut oder anderer Organe, aber Nieren- und in geringerem Maße hepatische Pathologien sind die wahrscheinlich auftretenden klinischen Merkmale. ALECT2 wurde erstmals 2008 bei einem Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) als Folge eines nephrotischen Syndroms ohne andere klinische Organbeteiligung identifiziert.1 Später wurden auch viele Fälle beschrieben, in denen die Leberbeteiligung beschrieben wurde, und einige Autopsiestudien dokumentierten die Ablagerung von ALECT2 in anderen Organen. Dennoch bleibt die Nierenpathologie die häufigste klinische Präsentation als einziges klinisches Merkmal. In den USA gibt es eine starke ethnische Tendenz für renale ALECT2 im Gegensatz zu einer anderen systemischen Amyloidose, wobei 88 Prozent bis 92 Prozent der Fälle unter Hispanics, insbesondere Mexikanern, gemeldet wurden.23 Die typische Präsentation in den USA ist ein älterer hispanischer Patient, der sich vorstellt bei chronischer Niereninsuffizienz mit oder ohne Proteinurie. Es ist nicht einzigartig für diese ethnische Gruppe, da ALECT2 bei Punjabis, First Nations in British Columbia, Arabern, Israelis und amerikanischen Ureinwohnern beschrieben wurde.23

Drei große Serien von ALECT2--dokumentierten Patienten mit insgesamt 144 Fällen wurden zuvor gemeldet, die die Zusammenfassung lieferten, die die renalen Manifestationen hervorhebt und aufklärt.9–11 23 Das Durchschnittsalter bei der Diagnose beträgt 69 Jahre, mit nur 5 Patienten unter 50 Jahren zum Zeitpunkt der Diagnose. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen und es gibt nur eine minimale familiäre Vorgeschichte von Amyloidose. Patienten stellen sich typischerweise isoliert vorCNEmit einem mittleren Serum-Kreatinin bei der Diagnose im Bereich von 2,8 bis 3 mg/dL. Das Serum-Kreatinin zum Zeitpunkt der Diagnose ist nicht unbedingt proportional zur gesamten renalen Amyloidbelastung oder zu einem Grad an Amyloid in Glomeruli, Interstitium oder Gefäßen, kann aber dem Prozentsatz von globaler Glomerulosklerose, tubulärer Atrophie/interstitieller Fibrose und Arteriosklerose entsprechen.10

Ein interessantes Merkmal von renalem ALECT2 ist, dass die Proteinurie im Vergleich zu anderen Formen der Amyloidose, insbesondere AL oder ATTR, minimal ist. Proteinurie im nephrotischen Bereich wurde nur bei 33 Prozent der 72 Patienten in der Serie von Said et al. festgestellt und fehlte insgesamt bei 21 Prozent.10 In der Serie von Larsen et al. wurde eine Proteinurie bei 33 Prozent und eine Proteinurie im nephrotischen Bereich nur bei 23 Prozent festgestellt . 9 Das blasse Urinsediment kann eine frühe glomeruläre Beteiligung durch Amyloid widerspiegeln, die ein charakteristischeres Merkmal der renalen ALECT2 widerspiegelt.24 Wenn bei ALECT2 eine Proteinurie im nephrotischen Bereich vorliegt, ist es wichtig zu bedenken, dass dies auf eine begleitende zugrunde liegende Nephropathie9 wie diabetische Glomerulosklerose zurückzuführen sein kann oder IgA-Nephropathie.10 Es kann gleichzeitig eine membranöse Glomerulopathie, akute tubuläre Verletzung, interstitielle Nephritis oder Arterionephrosklerose oder Podozytopathie/nephrotisches Syndrom vorliegen.25 26 Mikrohämaturie ist gelegentlich. Die häufigsten assoziierten Komorbiditäten sind chronischer Bluthochdruck und Diabetes. Die Verschlechterung der Niereninsuffizienz zu einer Nierenerkrankung im Endstadium reicht von ungefähr 30 % bis 40 % der Fälle.9 10 ALECT2 kann in Verbindung mit anderen Arten von Amyloidose wie Immunglobulin-λ-Leichtketten-Amyloidose,27 Plasmazelldyskrasie, gefunden werden. 10 oder membranöse Nephropathie,28 irgendeine Art von Karzinom (Niere, Blase, Prostata, Gebärmutter und Brust) oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte.10

Eine Nierenbiopsie, die durchgeführt wird, um die Ursache der abnormalen Nierenfunktion zu untersuchen, die eine Amyloidablagerung zeigt, ist der erste Anhaltspunkt für die Erwägung von ALECT2. IHC kann mit handelsüblichen Antikörpern durchgeführt werden. Die ALECT2-Ablagerung in den Nieren ist stark kongophil und zeigt unter polarisiertem Licht eine apfelgrüne Doppelbrechung.9 Neben Kongorot-positiven Amyloidablagerungen gibt es einige andere bemerkenswerte pathologische Unterscheidungsmerkmale. Renal ALECT2 zeigt im Gegensatz zu anderen Amyloiderkrankungen, die das medulläre Interstitium betreffen, eine bevorzugte diffuse kortikale interstitielle Beteiligung.10 Im Gegensatz zu AL und AA mit ausgeprägter Amyloidablagerung in den Glomeruli und Gefäßen können die glomerulären und vaskulären Amyloidablagerungen bei ALECT2 fehlen oder reichen von leichte bis deutliche Färbung.10 Die Immunfluoreszenzanalyse, die Teil der routinemäßigen Untersuchung auf Amyloidose ist, ist bei ALECT2 häufig negativ, obwohl in seltenen Fällen falsch positive Färbungen für IgG auftreten können.10 Daher ist die LC/MS-Proteomik zusammen mit der IHC- basierte Ansatz wird äußerst hilfreich für die Identifizierung von ALECT2 und die Unterscheidung von anderen Formen der Amyloidose. LC/MS bleibt bis heute die empfindlichste und spezifischste Methode zur Diagnose von ALECT2 und anderen Formen der Amyloidose.

Aufgrund der bei diesen Patienten beobachteten verwirrenden Komorbiditäten besteht die Möglichkeit, dass ALECT2 als Beitrag zur Nierenpathologie übersehen wird. Daher sollten Nephrologen und Pathologen einen höheren Verdacht auf ALECT2 haben. Dies gilt insbesondere für ältere Personen mexikanischer Herkunft oder anderer bekannter ethnischer Zugehörigkeiten, die sich mit CKD mit fehlender oder leichter Proteinurie vorstellen. Es sollte eine Kongorot-Färbung durchgeführt werden und kongophile Unterschiede zwischen ALECT2 und anderen Amyloidose-Subtypen sollten berücksichtigt werden. Wenn ALECT2 die vorherrschende Pathologie ist, ist derzeit keine Behandlung bekannt, und eine frühzeitige Erkennung von ALECT2 kann die Einleitung unnötiger oder potenziell schädlicher Therapien vermeiden. Zusätzliche Forschung zum natürlichen Verlauf und zu möglichen Therapien der ALECT2-Krankheit ist erforderlich. Die in den letzten zehn Jahren gemeldeten Pionierfälle oder Fallserien von ALECT2 sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Hepatische ALECT2-Amyloidose

Interessanterweise hat die Identifizierung von ALECT2 und seiner Rolle in der Nierenpathologie zur Beobachtung von geführtLECT-2spielen eine Rolle bei der Gesundheit, Krankheit und Regeneration der Leber. Wie bereits erwähnt, ist die Synthese vonLECT-2Protein aus Hepatozyten wird durch -catenin reguliert und wirkt als vielseitiges Chemokin.29 30 In einer eleganten Studie schlugen Takata et al. ein Schema der Wirkungen von LECT-2 auf Leberentzündungen vor.22 Sie zeigten erhöhte WerteLECT-2Proteinspiegel werden als Reaktion auf eine hohe Fettaufnahme gefunden und lösen eine Lipopolysaccharid-stimulierte C-Jun-N-terminale Kinase-Phosphorylierung aus, die eine Makrophagen-vermittelte Entzündung des Lebergewebes auslöst. Dies wandelt eine geringfügige hepatische Steatose in eine nicht-alkoholische Steatohepatitis um. Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Behandlung auf das abzieltLECT-2Protein könnte bei der Auflösung von hepatischer Steatose durch Entzündungen helfen. Die Leber ist auch ein häufig von ALECT2 betroffenes Organ und betrifft zwischen 60 und 90 Prozent der Fälle von systemischer Amyloidose.31

Mereuta et al. beschrieben und bewerteten 130 Fälle von nicht klassifizierter hepatischer Amyloidose, die histologisch identifiziert wurden.11 Mithilfe der LC/MS-Technik wurde bestätigt, dass AL die häufigste Ursache von Amyloidose ist, während ALECT2 25 Prozent der Fälle ausmachte. Vor diesem Bericht war ALECT2 keine bekannte Ursache für hepatische Amyloidose. Wie die ursprünglichen renalen ALECT2-Berichte zeigte auch diese Serie aus den USA eine ethnische Dominanz unter Hispanics in den hepatischen ALECT2-Fällen. Die pathologischen Merkmale von hepatischem ALECT2 unterscheiden sich und sind einzigartig von denen von AL. In der Studie von Mereuta et al. zeigten alle hepatischen ALECT2-Proben globuläre Amyloidablagerungen, die entlang des periportalen Parenchyms oder an der Peripherie der Pfortadertriade und um zentrale Venolen lokalisiert waren.11 Diese charakteristischen Merkmale des globulären Musters von ALECT2-Ablagerungen stehen im Gegensatz zu hepatischer AL, die führt zur perisinusoidalen Amyloidablagerung.

Die klinische Bedeutung der korrekten Diagnose von hepatischem ALECT2 ist wichtig, um eine Fehldiagnose als AL-, AA- oder ATTR-Amyloidose zu vermeiden, die unterschiedliche therapeutische Optionen und klinische Verläufe hat. Für hepatisches ALECT2 stehen keine therapeutischen Optionen zur Verfügung, aber der klinische Verlauf kann träger sein wie für renales ALECT2. Es gibt jedoch Berichte über hepatisches ALECT2, das zu Zirrhose, portaler Hypertonie und Ösophagusblutungen führt, was darauf hindeutet, dass hepatisches ALECT2 möglicherweise zu wenig berichtet wird. 32 Da LECT-2 in der Leber synthetisiert wird, wurde festgestellt, dass die LECT-2-Spiegel bei Leberversagen abnehmen und ansteigen, wenn sich die Leberfunktion erholt dienen als prognostischer Indikator bei akutem Leberversagen und LECT-2 kann an der Leberregeneration beteiligt sein, aber weitere Studien sind erforderlich. Okabe et al. haben die Rolle von LECT-2 als potenzieller Biomarker beim hepatozellulären Karzinom (HCC) untersucht.34 Es wurde festgestellt, dass die LECT-2-Spiegel beim HCC im Vergleich zu Patienten mit Zirrhose oder gesunden Kontrollpersonen erhöht sind. Es gibt einen Bericht über ein intrahepatisches Cholangiokarzinom mit gleichzeitiger ALECT2.35-Behandlung

Beteiligung anderer Organsysteme

ALECT2 ist wahrscheinlich eine systemische Amyloiderkrankung, jedoch dominieren renale Manifestationen das klinische Bild. Die Leber ist häufig betroffen und nur wenige Berichte bringen sie mit einer abnormalen Leberpathologie in Verbindung.11 32 36 Die meisten anderen Organbeteiligungen sind subklinisch. Eine Studie der Mayo Clinic mit 120 Patienten mit ALECT2, diagnostiziert durch LC/MS, ergab, dass 72 Patienten eine Niere, 36 Lebern, 5 Milzen, 3 Prostata und jeweils 1 Patienten eine Beteiligung der Gallenblase, der Bauchspeicheldrüse, des Dünndarms und der Nebenschilddrüse aufwiesen.10 In den meisten ALECT2-Fällen, über die in der Vergangenheit berichtet wurde, war die Nierenbiopsie auf eine Vielzahl von Nierenanomalien zurückzuführen, aber keiner hatte eine klinisch offensichtliche Beteiligung extrarenaler Organe. In der von Mereuta et al. berichteten Serie von hepatischem ALECT2 hatte keiner der Patienten eine klinische extrahepatische Organbeteiligung.11 Eine Autopsieserie aus New Mexico ergab, dass ALECT2 bei Hispanics in New Mexico häufig vorkommt und wahrscheinlich eine unterdiagnostizierte Ätiologie von CKD in dieser Population darstellt .37 In dieser Serie wurden Amyloidablagerungen in einem konsistenten Muster beobachtet, das hauptsächlich die Nieren, die Leber, die Milz, die Nebennieren und die Lungen betraf. Keiner hatte eine Ablagerung im Herzmyokard, im Gehirn, in der Haut oder im fibrösen Fettgewebe. In der Literatur wurde nur über einen Fall berichtet, in dem kardiale ALECT238 beschrieben wurde, und ein anderer berichtete über eine seltene Form des pulmonal-renalen Syndroms.39 Es ist denkbar, dass andere klinisch signifikante Organbeteiligungen neben Nieren- oder Lebererkrankungen zu wenig erkannt werden. Angesichts der geringen Haut- oder Fettbeteiligung ist es höchst unwahrscheinlich, dass weniger invasive Verfahren wie eine Biopsie der Haut oder des Fettpolsters zur Dokumentation einer systemischen ALECT2 von Nutzen sind.

Diagnose und Behandlung

Nicht-ALECT2-Amyloiderkrankungen haben neben einer Nierenfunktionsstörung häufig eine Beteiligung des Herzens, des Nervensystems, des Fettgewebes oder der Haut. Bei einem Patienten, bei dem eine Nierenfunktionsstörung oder eine Leberfunktionsstörung die einzige klinische Manifestation der Amyloidose zu sein scheint, sollte ALECT2 dringend in Betracht gezogen werden. Die typische Präsentation in den USA ist ein älterer hispanischer Patient mit chronischer Nierenerkrankung mit oder ohne Proteinurie, bei dem nicht vermutet wird, dass die gleichzeitige Diagnose von Diabetes oder Bluthochdruck eine der Hauptursachen für eine Nierenfunktionsstörung ist. Gegebenenfalls sollte eine Nierenbiopsie zur Beurteilung von Amyloid durchgeführt werden. ALECT2 sollte vermutet werden, wenn die Marker für die anderen systemischen Amyloiderkrankungen (AA, AL und ATTR) negativ sind. Zirkulierende LECT-2-Spiegel sind beim Screening nicht nützlich. Es gibt einen Bericht, der die Verwendung von Florbetapir-Radiotracer-basierter Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) beschreibt und eine bemerkenswerte Aufnahme in die Niere bei einem Patienten mit durch Biopsie bestätigtem ALECT2 zeigte.40 Im Gegensatz zu AL- oder ATTR-Amyloid gab es keine Aufnahme von das Herz, aber es wurde eine extrem aktive Aufnahme in die betroffene ALECT2-Niere festgestellt. Es sind jedoch weitere Studien erforderlich, um deutlicher zu machen, dass Florbetapir-PET/CT als Screening-Test verwendet werden kann.

Histopathologisch ist ALECT2 auffallend kongophil und zeigt eine bevorzugte diffuse kortikale interstitielle Beteiligung und eine geringere medulläre Beteiligung mit variabler glomerulärer und vaskulärer Amyloidablagerung.9 Dies unterscheidet ALECT2 von anderen Formen der Amyloidose mit charakteristischen morphologischen Mustern wie einer vorherrschenden medullären Beteiligung an Apolipoprotein A- IV-assoziierte Amyloidose41 und vorherrschende glomeruläre Ablagerungen bei hereditärer Fibrinogen-Amyloidose.42 Patienten mit ALECT2 mit begleitendem nephrotischem Syndrom müssen auf die Möglichkeit einer gleichzeitigen Podozytopathie achten und es muss eine Elektronenmikroskopie durchgeführt werden, insbesondere wenn die klinischen Befunde nicht mit dem betroffenen Nierenkompartiment übereinstimmen.26

Die Leber-ALECT2-Ablagerung hat wie die renale ALECT2 eine charakteristische histologische Pathologie. Es wird festgestellt, dass ALECT2-Leberablagerungen vorzugsweise die zentralen Venen und entlang der Peripherie der Pfortaderbahnen mit einem sehr charakteristischen kugelförmigen Aussehen umgeben. Dies steht im Gegensatz zu AL-Ablagerungen, die häufig ein perisinusförmiges Verteilungsmuster aufweisen.43 Die LC/MS-Proteomik ist ein ausgezeichnetes Werkzeug zur Subtypisierung von Amyloidose. Es bleibt bis heute die empfindlichste und spezifischste Methode, um ALECT2 von anderen Formen der Amyloidose zu unterscheiden.

Ein entscheidender Bedarf für eine genaue Diagnose, Identifizierung und Unterscheidung von ALECT2 von anderen systemischen Amyloidosen besteht darin, unnötige und potenziell schädliche Behandlungen zu verhindern. Wenn beispielsweise ALECT2 fälschlicherweise als Amyloidose diagnostiziert wird, die durch eine subtile Plasmazelldyskrasie verursacht wird, kann dies zur Verabreichung einer Chemotherapie führen. Leider gibt es derzeit keine spezifische Behandlung für ALECT2 im Gegensatz zu ATTR und AL-Amyloid. Die Behandlung von ALECT2 ist hauptsächlich unterstützender Natur und obwohl der natürliche Verlauf nicht gut definiert ist, scheint sie im Verlauf träger zu sein als AL oder ATTR. Einige Berichte haben von Spendern stammende ALECT2-Ablagerungen in transplantierten Allotransplantaten gezeigt, die sich im Laufe der Zeit nicht zurückbildeten, aber ohne Beeinträchtigung der Allotransplantatfunktion stabil blieben.44 45 In Fällen, in denen ALECT2 mit klinisch signifikanter IgA-Nephropathie und nephrotischem Syndrom koexistiert, gibt es ein Vorteil der Behandlung mit Chemotherapie und/oder Steroiden, die bei der IgA-Nephropathie wirksam sind.10

Zusammenfassung

Seit seiner ursprünglichen Beschreibung vor 13 Jahren wissen wir nun, dass ALECT2 eine weit verbreitete Amyloid-Einheit ist. Es hat eine ethnische Veranlagung mit vorwiegend interstitieller renaler Verteilung, die normalerweise aufgrund des Fehlens einer monoklonalen Gammopathie, des Fehlens einer familiären Vorgeschichte von Amyloidose, der Seltenheit einer extrarenalen Beteiligung und des relativen Fehlens einer ausgeprägten Proteinurie fehldiagnostiziert wird. Es wird wahrscheinlich immer noch nicht erkannt und unterschätzt. Wir hoffen, dass in Zukunft weitere Forschungen zum natürlichen Verlauf und zur möglichen Therapie von ALECT2 folgen werden.

Mitwirkende

Alle Autoren haben zum Manuskript beigetragen und der endgültigen Fassung des Manuskripts zugestimmt. Die endgültige Erklärung zum Beitrag der Autorschaft lautet wie folgt: BKM und JB werden wesentliche Beiträge zur Gestaltung der Arbeit, zur Literaturrecherche aller besprochenen Abschnitte, zur Überarbeitung von kritisch wichtigen intellektuellen Inhalten und zum endgültigen Schreiben des Inhalts zugeschrieben. EC trug zur Initiierung der Idee, zur Überarbeitung kritisch wichtiger intellektueller Inhalte und zur Vereinbarung der Verantwortlichkeit für alle Teile der Arbeit bei. CC und SE trugen zur Überarbeitung des Manuskripts und zur Vereinbarung der Verantwortlichkeit für alle Teile der Arbeit bei.

Finanzierung Die Autoren haben kein spezifisches Stipendium für diese Forschung von einer Fördereinrichtung im öffentlichen, kommerziellen oder gemeinnützigen Sektor erklärt.

Konkurrierende Interessen Keine deklariert.

Zustimmung des Patienten zur VeröffentlichungNicht benötigt.

Provenienz und Peer-Review Beauftragt; intern begutachtet.

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