Makroautophagie und Mitophagie bei neurodegenerativen Erkrankungen: Schwerpunkt auf therapeutischen Interventionen Teil 1

Abstrakt:

Makroautophagie, ein Qualitätskontrollmechanismus, ist ein evolutionär konservierter Weg des lysosomalen Abbaus von Proteinaggregaten, Krankheitserregern und beschädigten Organellen.

Protein ist einer der Nährstoffe, die der menschliche Körper benötigt. Es ist nicht nur eine wichtige Quelle für die Körperzusammensetzung, sondern steht auch in engem Zusammenhang mit der Gehirnentwicklung und den kognitiven Fähigkeiten. Protein spielt eine sehr wichtige Rolle im Gehirn. Es hilft nicht nur bei der Bildung und Erhaltung von Gehirnzellen, sondern unterstützt auch den Lern- und Gedächtnisprozess des Gehirns.

Protein ist einer der wichtigen Bestandteile von Gehirnzellen. Es kann das Wachstum und die Reparatur von Zellen unterstützen, die Verbindung und Kommunikation zwischen Neuronen fördern und so Menschen dabei helfen, ihr Gedächtnis zu stärken. Darüber hinaus kann Protein auch einige wichtige Substanzen wie Neurotransmitter produzieren, die bei der Informationsübertragung im Gehirn eine Rolle spielen und zur Verbesserung der Gehirnfunktion beitragen.

Aus ernährungsphysiologischer Sicht gehören zu den proteinreichen Lebensmitteln Fleisch, Fisch, Eier, Bohnen usw. Wenn Menschen genügend Protein zu sich nehmen, können sie eine angemessenere Nährstoffversorgung für das Gehirn erreichen, wodurch die normale Entwicklung des Gehirns gefördert und die kognitiven Fähigkeiten verbessert werden und Menschen dabei zu helfen, besser zu lernen und sich besser zu erinnern.

Damit Protein seine Rolle voll erfüllen kann, müssen die Menschen gleichzeitig auch die Ausgewogenheit ihrer Ernährung kontrollieren, mehr Obst und Gemüse konsumieren, eine übermäßige Aufnahme von fett- und salzreichen Lebensmitteln vermeiden und gute Lebensgewohnheiten und eine gute Mentalität beibehalten , um die Funktion des Proteins im Gehirn zu maximieren.

Daraus können wir schließen, dass Protein eng mit dem Gedächtnis zusammenhängt. Die Aufnahme von reichhaltigem Protein wirkt sich nicht nur positiv auf die körperliche Gesundheit aus, sondern kann auch dazu beitragen, dass Menschen besser lernen und sich besser erinnern können, was unserem Leben viel Farbe verleiht. Es ist ersichtlich, dass wir das Gedächtnis verbessern müssen. Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da Cistanche antioxidative, entzündungshemmende und Anti-Aging-Wirkungen hat, die dazu beitragen können, Oxidations- und Entzündungsreaktionen im Gehirn zu reduzieren und so die Gesundheit des Nervensystems zu schützen. Darüber hinaus kann Cistanche auch das Wachstum und die Reparatur von Nervenzellen fördern und dadurch die Konnektivität und Funktion neuronaler Netzwerke verbessern. Diese Effekte können dazu beitragen, das Gedächtnis, die Lernfähigkeit und die Denkgeschwindigkeit zu verbessern und können auch das Auftreten kognitiver Dysfunktionen und neurodegenerativer Erkrankungen verhindern.

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Als Teil ihrer lebenswichtigen homöostatischen Rolle wird die Deregulierung der Makroautophagie mit verschiedenen Erkrankungen des Menschen, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen, in Verbindung gebracht. Es gibt mehrere Hinweise darauf, dass Proteinfehlfaltungen und mitochondriale Dysfunktionen in der Ätiologie der Alzheimer-, Parkinson- und Huntington-Krankheiten eine Rolle spielen.

Makroautophagie ist mit dem Abbau verschiedener Proteinaggregate wie A, Tau, Alpha-Synuclein (-syn) und mutiertem Huntingtin (mHtt) sowie mit der Beseitigung dysfunktionaler Mitochondrien verbunden.

Unter Berücksichtigung dieser Faktoren könnte die gezielte Autophagie eine wirksame Therapiestrategie zur Beseitigung von Proteinaggregaten und zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion bei diesen Erkrankungen darstellen.

Die vorliegende Übersicht beschreibt unser aktuelles Verständnis der Rolle der Makroautophagie bei neurodegenerativen Erkrankungen und konzentriert sich auf mögliche Strategien für ihre therapeutische Modulation.

Schlüsselwörter: neurodegenerative Erkrankungen; Autophagie; Mitophagie mitochondriale Dysfunktion; mutierte Proteine; therapeutische Strategien.

1. Überblick über Autophagie

Autophagie ist ein wichtiger intrazellulärer Selbstabbauprozess, der die intrazelluläre Homöostase durch den Abbau und das Recycling toxischer Makromoleküle und beschädigter Organellen aufrechterhält [1].

Ein Großteil des aktuellen Wissens über Autophagie wurde im Hefemodell oder in nicht polarisierten Zellen entdeckt [2]. Dieser Prozess findet auf grundlegender Ebene in fast allen Säugetierzellen statt und kann als Reaktion auf Hunger stimuliert werden, wodurch die Zelle mit den Bausteinen für neue Proteine ​​und Lipide versorgt wird. Autophagie spielt eine wichtige Rolle bei der Beseitigung von Proteinaggregaten und Krankheitserregern sowie bei der Regulierung von Entzündungen und Immunität [3,4].

Aus diesen Gründen wurde die Deregulierung der Autophagie mit mehreren pathologischen Zuständen, einschließlich neurodegenerativen Erkrankungen, in Verbindung gebracht. Autophagie spielt in Neuronen eine entscheidende Rolle, da diese Zellen sehr empfindlich auf die Ansammlung fehlgefalteter Proteine ​​reagieren.

Neuronen sind auf den anterograden und retrograden Transport angewiesen, um den Stoffwechselbedarf zu decken. Die Bildung von Aggregaten beeinträchtigt daher nicht nur die korrekte Funktion der Neuronen, sondern beeinträchtigt auch die Kommunikation mit der Umgebung.

Daher erfordert das Zusammenspiel von Autophagie und Neurodegeneration ein tieferes Verständnis der Regulierungswege und der zahlreichen Schritte, die an jedem Prozess beteiligt sind.

Autophagie kann je nach der Abgabe der Ladung an das Lysosom in drei Haupttypen unterteilt werden: Makroautophagie, Mikroautophagie und Chaperon-vermittelte Autophagie (CMA). Bei der Makroautophagie wird die zytoplasmatische Ladung von einem wachsenden Doppelmembranvesikel umhüllt, das nach dem Verschluss (Autophagosom) mit dem Lysosom zum Abbau verschmilzt (Autolysosom) [5].

Der Prozess ist komplex und umfasst eine Gruppe spezifischer Autophagie-bezogener Proteine, die in einem konzertierten Fluss wirken, und er kann zufällig (Massenmakroautophagie) oder selektiv durch spezifische Adapter ablaufen. Bei der Mikroautophagie wird die Fracht (hauptsächlich Proteine) direkt durch die Einstülpung der Lysosomenmembranen und endosomalen Vesikel internalisiert [6].

CMA ist ein selektiver Prozess, bei dem Proteine ​​mit einem spezifischen Targeting-Motiv (dem Pentapeptid-KFERQ-Motiv) vom zytosolischen Chaperon-Hitzeschock-Cognat 70 (Hsc70) und seinen Co-Chaperonen erkannt werden, was die Translokation von Fracht in das Lumen von Lysosomen durch lysosomal-assoziiertes Membranprotein unterstützt 2A-Rezeptor (LAMP2A) [7].

CMA stellt einen alternativen Lysosomen-vermittelten Abbauweg dar, der hochreguliert werden kann, wenn eine Blockade der Makroautophagie auftritt [8]. Im Rahmen dieser Übersicht werden Makroautophagie und selektive Autophagie von Mitochondrien, bekannt als Mitophagie, im Zusammenhang mit neuronaler Funktion und Neurodegeneration näher erläutert und untersucht (Abbildung 1).

1.1. Makroautophagie

Makroautophagie ist ein komplexer und sequenzieller Prozess, der mit der Bildung des Autophagosoms und der Aufnahme von Fracht beginnt, gefolgt von der Schließung und Reifung und schließlich der Fusion mit dem Lysosom zum Abbau. Jeder dieser Schritte beinhaltet unterschiedliche Autophagie-bezogene (ATG) Proteine, die den autophagischen Fluss entlang der Autophagosomenbiogenese und der Fusion mit dem Lysosom mechanistisch koordinieren [9].

Die Einleitung der Autophagie wird durch den Phosphorylierungsstatus der unc-51-ähnlichen Autophagie-aktivierenden Kinase 1 (ULK1) reguliert, die durch das vorgelagerte Säugetierziel des Rapamycin-Komplexes 1 (mTORC1) reguliert wird [10]. mTORC1 ist in nährstoffreichen Regionen aktiv Bedingungen oder wenn der PI3K/Akt-Signalweg durch Wachstumsfaktoren stimuliert wird (z. B. insulinähnlicher Wachstumsfaktor-1, IGF1).

Aktives mTORC1 phosphoryliert ULK1 und ATG13, Komponenten des ULK1-Initiationskomplexes (ebenfalls bestehend aus ATG101 und dem Kinase-interagierenden Protein der FAK-Familie mit 200 kDa, FIP200) [11] und unterdrückt die Autophagie. Unter nährstoffarmen Bedingungen wird mTORC1 inaktiviert, was die ULK1-Autophosphorylierung erleichtert [12].

Darüber hinaus aktiviert AMP bei niedrigem zellulärem Energiestatus AMPK, was wiederum mTORC1 hemmt und ULK1 phosphoryliert, was die Autophagie fördert [12,13]. Sobald ULK1 aktiviert ist, phosphoryliert es ATG13 und FIP200 und aktiviert so den gesamten ULK1-Initiationskomplex [14].

Nach der Aktivierung des ULK1-Komplexes erfolgt die Translokation in Omegasome (spezifische Regionen im endoplasmatischen Retikulum (ER)) und initiiert den Aufbau der Phagophormembran für die Biogenese der Autophagosomen [15].

An den Omegasomen fördert ULK1 die Rekrutierung und Aktivierung des Klasse-III-Phosphatidylinositol-3--Kinasekomplexes (PI3PK, bestehend aus vakuolärem Protein Sorting 34, Beclin-1, Phosphoinositid-3--Kinase-regulatorischer Untereinheit 4 und ATG14L). durch die Phosphorylierung von Beclin-1 [15,16].PI3PK ist für die Erzeugung der Phosphatidylinositol-3phosphat (PI3P)-Forphagophorexpansion verantwortlich [17].

Zu den ersten Membranquellen für die Phagophor-Keimbildung gehören COPII-Vesikel, ATG9-Vesikelreservoirs und die ER-Omegasomenmembran selbst [18]. ATG9 ist ein Transmembran-Glykoprotein, das durch das Recycling von Endosomen zwischen dem Trans-Golgi-Netzwerk (TGN) und dem Endosomalsystem zirkuliert [19] und bei Autophagieinduktion zum Omegasom rekrutiert wird, wodurch Membranen an den entstehenden Phagophor abgegeben werden [20,21].

Darüber hinaus pendelt ATG9 zur und von der Plasmamembran, letztere durch einen Clathrin-vermittelten Prozess [22]. Der Transport von ATG9 zwischen Membranen hängt von der ULK1-vermittelten Phosphorylierung unter basalen und autophagieinduzierenden Bedingungen ab [23]. Andere Membranquellen, wie die Mitochondrien, der Golgi-Komplex und die Plasmamembran, sollen ebenfalls an der Keimbildung und Expansion der Vesikel beteiligt sein [24–26].

Spezifische lösliche N-Ethylmaleimid-Sensitive-Factor-Attachment-Protein-Rezeptoren (SNAREs) und andere Anbindungsfaktoren sind an der Fusion von Membranen aus Golgi, Endosomen oder der Plasmamembran mit der Omegasomenmembran beteiligt [15], die das Vesikelwachstum aufrechterhält.

Die Erzeugung von PI3P ist für die Keimbildung des Phagophor-Vesikels, die Rekrutierung von PI3P-bindenden Proteinen, die an der Phagophor-Expansion beteiligt sind, sowie für die Krümmungsformung und Rekrutierung von nachgeschalteten ATG-Proteinen von entscheidender Bedeutung [27]. Die Rekrutierung von PI3P-Effektoren wie WD-Repeat-Domain-Phosphoinositid-Interacting-Proteinen (WIPIs) an das Omegasom ist für die Autophagosomen-Biogenese und den autophagischen Fluss von wesentlicher Bedeutung [27,28].

Alfy, ein großes Gerüstprotein mit FYVE-Domäne, ist ein PI3P-Effektor, der ubiquitinierte Aggregate zum Autophagosom leitet und so an der selektiven Autophagie beteiligt ist [29].

Der nächste Schritt ist die Rekrutierung der Mikrotubuli-assoziierten Protein-1A/1B-Leichtkette (LC3) zum Phagophor, unterstützt durch Ubiquitin-ähnliche Konjugationssysteme. Zunächst sind die E1-Ubiquitinligase ATG7 und die E2-Ubiquitinligase ATG10 an der Konjugation von ATG12 an ATG5 beteiligt, das weiter an ATG16L1 bindet. Der Komplex ATG12–ATG5–ATG161L ist für die Rekrutierung des LC3 an die PI3P-positiven Membranen essentiell [27].

Zunächst wird LC3 am C-Terminus durch die ATG4-Protease proteolytisch gespalten, wodurch LC3-I entsteht, das wiederum durch die Wirkung von ATG3 und ATG7 und ATG12–ATG5–ATG161L LC3-II erzeugt Bindung an die Aminkopfgruppe von Phosphatidylethanolamin (PE) in der Phagophormembran [30,31].

Eine solche Lipidierung von LC3 ist für die Expansion und Schließung des Phagophors und die weitere Reifung des Autophagosoms von wesentlicher Bedeutung [32]. Darüber hinaus ist lipidiertes LC3 über die LIR-Domäne (LC3-Interaktionsregion) durch selektive Adaptorproteine ​​an der spezifischen Ladungserkennung beteiligt [33]. Die Phagophorausdehnung und -verlängerung ist schlecht definiert, aber die Wechselwirkung von WIPI2 mit ATG9--angereicherten Vesikeln ist für den Prozess wesentlich [21].

Mehrere Arbeiten zeigten, dass zusätzliche ATG-Proteine ​​an den letzten Schritten der Autophagosomen-Biogenese beteiligt sind, ihre genauen Rollen sind jedoch noch nicht klar definiert. Studien zeigten, dass Defekte in LC3-Ubiquitin-Konjugationssystemen den Autophagosomenverschluss beeinträchtigten [34,35], was diese Komplexe in die letzten Schritte der Autophagosomenbiogenese einbezog.

Der Verschluss von Autophagosomenvesikeln wird durch den für den Transport erforderlichen endosomalen Sortierkomplex (ESCRT) vermittelt [36]. Nach dem Verschluss dissoziiert das Autophagosom vom ER und seine Reifung erfolgt durch Interaktion mit mehreren endozytischen Vesikeln.

Autophagosomen können mit verschiedenen endolysosomalen Kompartimenten verschmelzen, beispielsweise mit späten Endosomen (LE) und multivesikulären Körpern (MVB), ein Merkmal, das je nach Zelltyp und bestimmten physiologischen Bedingungen variiert [37].

Die Fusion von Autophagosomen mit transienten MVBs bildet eine Zwischenstruktur namens Amphisom, die weiter mit Lysosomen verschmilzt, um abgebaut zu werden [38]. Die Dephosphorylierung von PI3P an der Autophagosomenmembran durch Phosphoinositid-3-phosphatasen der Myotubularin-Proteinfamilie ist vor ihrer Fusion mit Lysosomen erforderlich [39].

Autophagosomen sind zufällig im gesamten Zytoplasma verteilt, wohingegen Lateendosomen und Lysosomen überwiegend in der perinukleären Region, aber auch in neuronalen axonalen und dendritischen Kompartimenten zu finden sind [40]. Autophagosomen bewegen sich durch LC3- und Dynein-abhängige Mechanismen entlang der Mikrotubuli in Richtung Lysosomen [41]. Die Fusion von Autophagosomen mit Lysosomen wird durch verschiedene Proteinfamilien unterstützt. RabGTPasen lokalisieren an den Vesikelmembranen und rekrutieren membranbindende Proteine, die SNAREs bei den Fusionsereignissen unterstützen (Übersicht in [42]).

Konsequenterweise führt der Abbau von SNARE-Proteinen zur Akkumulation von Autophagosomen in verschiedenen Zellen [43,44]. Unter den Rab-GTPasen, die die Reifung der Autophagosomen regulieren, wird Rab7 an die Autophagosomenmembran rekrutiert und fungiert als molekularer Schalter, der die Bindung an Dynein unterstützt und so den Transport von Autophagosomen und Lysosomen in die perinukleäre Region erleichtert [45]. Rab7-Knockdown-Zellen zeigen eine selektive Beeinträchtigung der Autophagosomenfusion mit Lysosom, jedoch nicht mit LE oder MVB [45,46].

Darüber hinaus sind Proteine ​​aus der GABARAP-Unterfamilie (LC3-Homologe) an der Reifung der Autophagosomen beteiligt, und ihre Depletion stoppt die Autophagosomen-Lysosomen-Fusion [47].

Bei der Fusion aktiviert die Ansäuerung des Autolysosomalumens durch die Protonenpumpe oder v-ATPase die lysosomalen hydrolytischen Enzyme [48], was zum Ladungsabbau führt. Die resultierenden Metaboliten stehen zur Wiederverwendung innerhalb der Zelle zur Verfügung oder fungieren als intrazelluläre Signalmoleküle (Abbildung 2).

Ein wesentlicher Punkt der Makroautophagie-Regulierung sind die posttranslationalen Modifikationen mehrerer ATG- und Nicht-ATG-Proteine ​​(Übersicht in [49]). Dies ist wichtig, um die Ausbreitung der Autophagie zu begrenzen und einen unkontrollierten Abbau des Zytoplasmainhalts zu verhindern, der die intrazelluläre Homöostase beeinträchtigen und zum Zelltod führen könnte.

1.2. Funktion der Autophagie in Neuronen

Das neuronale Überleben hängt sowohl von CMA als auch von Makroautophagie ab, um die Menge an fehlgefalteten Proteinen und beschädigten Organellen auszugleichen, die andernfalls nicht durch Zellteilung verdünnt werden könnten, und um zelluläre Prozesse durch das Recycling von Metaboliten aufrechtzuerhalten [50].

Die ineffektive Entfernung von Proteinaggregaten führt zu einer Blockade des axonalen Transports und zu erheblichen Transkriptionsveränderungen; Daher ist Autophagie für die Aufrechterhaltung der Homöostase in der gesamten neuronalen Zelle (Axon, Soma und Dendriten) unerlässlich. In den synaptischen Regionen ist der konstante Proteinumsatz unerlässlich, um den lokalen hohen Energiebedarf zu decken und einen funktionellen Proteinsynthese- und -abbauzyklus aufrechtzuerhalten [51].

Dies ist nicht nur wichtig, um die synaptische Plastizität aufrechtzuerhalten [52], sondern auch die axonale Homöostase zu unterstützen [53,54]. Tatsächlich reguliert die neuronale Stimulation den Grad der Autophagie, während die Autophagie die synaptische Funktion sowohl im prä- als auch im postsynaptischen Bereich aufrechterhält [55].

Interessanterweise sind neben der Kernmaschinerie der Autophagie mehrere neuronale spezifische regulatorische Proteine ​​für die Autophagie in präsynaptischen Regionen erforderlich: Endophillin-A ist ein Endozytikadaptor, der gekrümmte Membranen erzeugt und als Plattform für die Rekrutierung autophagischer Proteine ​​dient und so die Biogenese von Autophagosomen fördert [56], und Synaptojanin 1, eine Lipidphosphatase, die den synaptischen Vesikelhandel vermittelt, ist ebenfalls für die Autophagosomebiogenese erforderlich [57].

Andererseits kann die Autophagie an Präsynapsen durch Bassoon, ein Gerüstprotein, das mit ATG5 interagiert, negativ reguliert werden, wodurch es für die Autophagosomen-Biogenese nicht verfügbar ist [58]. In postsynaptischen Regionen ist Autophagie unerlässlich, um die synaptische Plastizität aufrechtzuerhalten.

Bei Langzeitdepression (LTD) ist Autophagie von entscheidender Bedeutung für die Vermittlung und Eliminierung von -Amino--3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionsäure(AMPA)-Rezeptoren. Interessanterweise aktiviert die Stimulation von N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptoren den Abbau von AMPA-Rezeptoren durch Autophagie [59]. Darüber hinaus unterdrückt der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) die Autophagie in Neuronen des Hippocampus, was die Langzeitpotenzierung (LTP) und die Gedächtnispersistenz bei Mäusen erleichtert und somit eine Rolle der Autophagie bei der synaptischen Plastizität unterstützt [60].

Neuronale Makroautophagie ist ein wichtiger Mechanismus, der fehlerhafte intrazelluläre Materialien entfernt und in Neuronen äußerst effizient ist, da Autophagosomen schnell beseitigt werden, da sich nach der Lysosomalinhemmung eine große Anzahl von Autophagosomen in Neuronen ansammelt [61].

In Neuronen des ZNS und auch des peripheren Nervensystems (PNS) beginnt die Biogenese der Autophagosomen in Neuriten und synaptischen Endregionen im Distalaxon und wird dann durch retrograde Bewegung zurück zum Zellsoma transportiert, um mit aktiven Lysosomen zu fusionieren [62].

Autophagosomen unterliegen einer Reifung, wenn sie sich von distal (Neuritenspitze) nach proximal (Zellsoma) bewegen, indem sie Organellen und lösliche Ladung verschlingen und die luminale Ansäuerung für einen effizienten Ladungsabbau erhöhen. Im Soma gibt es eine gemischte Population von Autophagosomen mit unterschiedlichen Reifestadien, die aus distalen Regionen stammen oder lokal erzeugt werden [63].

Distal abgeleitete Autophagosomen bleiben im somatodendritischen Kompartiment zurück und können nicht zum Axon zurückkehren, wohingegen sich die Autophagosomen vom Soma frei zwischen Dendriten und dem Soma bewegen können [63].

Unter normalen Bedingungen werden Autophagosomen in Neuronen kaum erkannt, da sie schnell mit Lysosomen verschmelzen, was zeigt, dass Autophagie bei der Autophagie-Induktion und Autophagosomen-Clearance von Neuronen hocheffizient ist (64).

Die von distalen Axonen abgeleiteten Autophagosomen enthalten zytoplasmatischen Inhalt, und mindestens 10 % der Bevölkerung enthalten Fragmente von Mitochondrien [62], was auf eine Rolle beim autophagieabhängigen Abbau von Mitochondrien schließen lässt.

Makroautophagie ist für die Formung von Neuriten während ihres Wachstums und auch für die Neuralplastizität von wesentlicher Bedeutung. Der Funktionsverlust von ATG16L1, einem zentralen autophagischen Protein, reicht aus, um Störungen bei der Gehirnbildung bei Mäusen hervorzurufen [65]. Darüber hinaus führt die neuronale spezifische Deletion von ATG9 in vitro zu einer fehlerhaften Entwicklung von Axonbahnen und einem mangelhaften Neuritenwachstum [66].

Allerdings führt der Rückgang von ATGs und assoziierten Proteinen mit zunehmendem Alter [67] zu einer fortschreitenden Beeinträchtigung der Makroautophagie, was wahrscheinlich zum späten Auftreten mehrerer neurodegenerativer Erkrankungen beiträgt.

Die Akkumulation von Autophagosomen resultiert aus einem Ungleichgewicht zwischen ihrer Bildung und ihrem Abbau [68], das bei der Alzheimer-Krankheit (AD), der Parkinson-Krankheit (PD) und der Huntington-Krankheit (HD) beschrieben wurde [69].

Obwohl genetische Mutationen autophagiebezogener Gene nicht als direkte ursächliche Faktoren neurodegenerativer Erkrankungen beschrieben werden, gibt es mehrere Belege dafür, dass Störungen des Makroautophagieprozesses und seiner Regulation an der Neurodegeneration beteiligt sind.

Tatsächlich führen Funktionsstörungen des autophagischen Prozesses wie eine Beeinträchtigung der Autophagosomen-Lysosomen-Fusion [64], eine fehlerhafte lysosomale Ansäuerung [70] oder ein fehlerhafter Autophagosomentransport [71,72] zur Anhäufung toxischer Proteinaggregate und fehlerhafter Organellen und tragen so zur Neurodegeneration bei.

Die genetische Inaktivierung von ATG5, ATG7 oder FIP200 im ZNS führt bei Mäusen zu einer Axonschwellung und zum Absterben von Neuronen, was zu einer fortschreitenden Beeinträchtigung der motorischen Funktion führt [73–75].

Darüber hinaus sterben ATG5-null-Mäuse innerhalb eines Tages nach der Geburt aufgrund eines neuronalen Verlusts, der durch eine Beeinträchtigung der Autophagie verursacht wird [76]. Obwohl mehrere Studien die Bedeutung der Makroautophagie für das Überleben und die Funktion von Neuronen belegen, ist wenig über ihre Regulation in Neuronen und Glia bekannt .

Die Ansammlung von abweichenden Proteinen oder Einschlusskörperchen ist bei mehreren neurodegenerativen Erkrankungen gut beschrieben, und Veränderungen in der autophagischen Aktivität können die neuronale Homöostase und das Überleben beeinträchtigen. Die Aufklärung der Rolle der Autophagie und Regulation bei der neuronalen und Gliafunktion wird der Schlüssel zur Verfolgung neuer Therapiestrategien zur Eindämmung neuronaler Dysfunktion und Degeneration sein.

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