Alternative Ziele zur Bekämpfung der Alzheimer-Krankheit: Fokus auf Astrozyten, Teil 3

3.1. Bekämpfung der Seneszenz von Astrozyten

Das Alter gilt als einer der Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen, einschließlich AD [220].

Mit zunehmendem Alter altern auch alle Aspekte des Körpers, und das Gedächtnis bildet da keine Ausnahme. Wir können jedoch bestimmte Methoden anwenden, um die Auswirkungen des Alterns auf das Gedächtnis zu verzögern und ein gesundes Gehirn zu erhalten.

Zunächst einmal sind gute Lebensgewohnheiten sehr wichtig für die Erhaltung eines gesunden Gehirns. Sorgen Sie für ausreichend Schlaf, mäßige Bewegung und eine vernünftige Ernährung. Studien haben gezeigt, dass langes Aufbleiben oder Schlafmangel die Gehirnzellen schädigen und das Gedächtnis beeinträchtigen kann. Moderate Bewegung kann die Durchblutung fördern, die Sauerstoffversorgung erhöhen und die Gehirnfunktion verbessern. Gleichzeitig müssen wir uns gesund ernähren und mehr Lebensmittel zu uns nehmen, die reich an Proteinen, Vitaminen und Mineralstoffen sind, wie Fisch, Eier, Bohnen usw.

Zweitens ist es auch sehr wichtig, neues Wissen zu erlernen und sich ständig selbst herauszufordern, um das Gehirn zu schützen und das Gedächtnis zu verbessern. Beispielsweise kann das Erlernen einer neuen Sprache oder der Erwerb einer neuen Fähigkeit die Aktivität von Neuronen im Gehirn stimulieren und die Flexibilität des Gehirns erhalten. Darüber hinaus kann durch die Teilnahme an Denkspielen und Rätseln mit einem bestimmten Schwierigkeitsgrad auch die Aktivität des Gehirns verbessert und das Gedächtnis erhalten werden.

Schließlich sind eine positive Einstellung und soziale Aktivitäten auch sehr wichtig für die Erhaltung eines gesunden Gehirns und die Verbesserung des Gedächtnisses. Negative Emotionen wie Stress und Stimmungsschwankungen produzieren Stresshormone, die das Gehirn schädigen. Daher ist es sehr wichtig, Ihre Emotionen zu verstehen und Ihre Mentalität stabil zu halten. Gleichzeitig können Sie sich sozialen Gruppen anschließen, an verschiedenen Aktivitäten teilnehmen, Ihr Leben bereichern und eine positive Stimmung bewahren.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich das Alter zwar auf das Gedächtnis auswirkt, wir diese Auswirkungen jedoch verzögern und durch gute Lebensgewohnheiten, das Erlernen neuer Kenntnisse, eine positive Einstellung und soziale Aktivitäten ein gesundes Gehirn erhalten können. Lasst uns in die Zukunft blicken und ein besseres Leben begrüßen. Es ist ersichtlich, dass wir unser Gedächtnis verbessern müssen, und Cistanche kann das Gedächtnis erheblich verbessern, da es auch das Gleichgewicht von Neurotransmittern regulieren kann, beispielsweise durch die Erhöhung des Acetylcholinspiegels und der Wachstumsfaktoren, die für das Gedächtnis und das Lernen sehr wichtig sind. Darüber hinaus kann Cistanche auch die Durchblutung verbessern und die Sauerstoffversorgung fördern, wodurch sichergestellt werden kann, dass das Gehirn ausreichend Nährstoffe und Energie erhält, wodurch die Vitalität und Ausdauer des Gehirns verbessert werden.

Klicken Sie auf „Ergänzungen zur Verbesserung des Gedächtnisses kennen“.

Studien zur Zellalterung erregen als leidenschaftliches Forschungsgebiet große Aufmerksamkeit [221,222], und neuere Erkenntnisse zeigen, dass die Seneszenz von Astrozyten eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von AD spielt.

Mit der Zeit zeigen Astrozyten eigenartige zelluläre und molekulare Veränderungen und nehmen den sogenannten seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) an [223]. Dies geht einher mit einer Hochregulierung und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, einschließlich Interleukin(IL)-1 und IL-6, Chemokinen und Proteinasen [175,184,224].

Es kommt zu einer Überexpression der intermediären Filamentproteine ​​gliales fibrilläres saures Protein (GFAP) und Vimentin, während neurotrophe Wachstumsfaktoren herunterreguliert werden. Das Chromatin erfährt mehrere Modifikationen und es kommt zu einer Hochregulierung von p53, p21WAF1 und p16INK4A, was zu einem dauerhaften Stillstand des Zellzyklus führt [225,226].

Diese Merkmale sind möglicherweise keine spezifischen Seneszenzmarker für Astrozyten, da es sich um postmitotische Zellen handelt, die sich in gesunden Geweben normalerweise nicht teilen [126]. Unabhängig davon ist eines der häufigsten Merkmale des Alterns die Ansammlung alternder Zellen.

Bussian et al. zeigten, dass das Vorhandensein alternder Astrozyten und Mikroglia in einem Mausmodell aggressiver Tauopathie (den PS19-Mäusen) die Bildung hyperphosphorylierter Tau-Aggregate fördert.

Die Entfernung von p16INK4A-exprimierenden seneszenten Zellen durch einen genetischen Ansatz verhinderte Astrogliose, Hyperphosphorylierung von Tau, Degeneration kortikaler und hippocampaler Neuronen und bewahrte die kognitiven Funktionen transgener Mäuse [182]. Vergleichbare Wirkungen wurden durch Tests eines senolytischen Mittels, des oral wirksamen Krebsmedikaments ABT263 (Navitoclax), erzielt, das Bcl-2 hemmt.

Durch diesen Mechanismus kann diese Verbindung gezielt Apoptose in seneszenten Zellen induzieren [227]. Die Beseitigung angesammelter seneszierender Astrozyten rettete auch in vivo die strahlenbedingte Beeinträchtigung der neurovaskulären Kopplung zwischen Astrozyten und der kognitiven Leistung von Mäusen [181].

Ein anderer Bericht zeigte, dass die Überexpression einer inhibitorischen Isoform von p53, des ∆133p53, die bei AD herunterreguliert wird, das SASP nach seiner Induktion in Astrozyten durch Strahlungsexposition unterdrückte. Die Überexpression von ∆133p53 förderte auch die DNA-Reparatur und hemmte die durch bestrahlte Astrozyten vermittelte Neuroinflammation und Neurotoxizität [183].

Das Antiprotozoen-Medikament Pentamidin reguliert p53 hoch und erhöht das Verhältnis BAX/Bcl2, was letztendlich die Apoptose in kultivierten Dastrogliomzellen fördert [228] und übt entzündungshemmende Wirkungen bei Mäusen aus, denen humanes A 42 in den Hippocampus verabreicht wird [229].

Schließlich zeigte eine In-vitro-Studie aus dem Bereich der Phytotherapie, dass Ginsenosid F1 das SASP in Astrozyten unterdrückt, indem es die p38MAPK-abhängige NF-κB-Aktivität herunterreguliert [184], einen Signalweg, der bei AD hochreguliert ist.

3.2. Targeting von Astrozyten-Glutamattransportern

Glutamat stellt den wichtigsten erregenden Neurotransmitter des ZNS dar, dessen Neurotransmission sowohl durch Neuronen als auch durch Gliazellen fein reguliert wird [230]. Insbesondere Astrozyten sind für die Wiederaufnahme von Glutamat aus dem synaptischen Spalt durch exzitatorische Aminosäuretransporter (EAATs) verantwortlich.

Es gibt fünf Subtypen von EAATs (EAAT1–EAAT5), aber EAAT2 (Glutamattransporter-1/GLT1) ist für mehr als 90 % der Glutamateraufnahme verantwortlich [231]. Im Astrozyten wird Glutamat durch die Glutaminsynthetase (GS) hauptsächlich in Glutamin umgewandelt und dann zurück zum präsynaptischen Neuron transportiert, das es zur erneuten Synthese von Glutamat verwendet.

Ein Teil des Glutamats wird in Gamma-Aminobuttersäure (GABA) umgewandelt, die normalerweise abgebaut wird. Der Glutamat-Glutamin-Shuttle ist entscheidend für die Glutamathomöostase und damit für Lernen und Gedächtnis.

Wenn der Shuttle nicht funktioniert, könnte es zu einer abnormalen Glutamatstimulation kommen, die neurotoxisch ist [232]. Glutamat-Exzitotoxizität wurde bei AD beobachtet und korrelierte mit einem kognitiven Rückgang [232,233].

Parallel dazu wurde in transgenen Tiermodellen für AD (5xFAD- und APP/PS1-Mäuse) sowohl die Akkumulation von GABA, dessen Konzentration in Astrozyten unter physiologischen Umständen niedrig ist [234], als auch seine Freisetzung aus reaktiven Astrozyten beobachtet, was zu Gedächtnisdefiziten führte [235,236]. . Der GABA-Gehalt in Astrozyten scheint jedoch im Laufe des Alterns einer abellförmigen Kurve zu folgen und steht in keinem Zusammenhang mit A [237].

Postmortale AD-Gehirne von Menschen zeigten eine veränderte Expression mehrerer GABA-Transporter in kortikalen und hippocampalen Regionen [238]. Daher könnte es bei AD wahrscheinlich von Vorteil sein, Störungen im Inhalt von Neurotransmittern und der Expression ihrer Transporter entgegenzuwirken.

Die Forschung zur Modulation von GABA in Astrozyten ist noch nicht vollständig erforscht und weitere Studien sind erforderlich. Stattdessen wurde die Verbesserung der Funktion und Expression des Glutamattransporters unter Verwendung verschiedener Aktivatoren bei mehreren neurologischen Erkrankungen getestet [239]; Allerdings wurden nur wenige Studien in AD-Modellen durchgeführt.

-Lactam-Antibiotika sind Medikamente, die zusätzlich zur antibakteriellen Wirkung die Transkription des GLT1-Gens hochregulieren [240,241]. Unter anderem wurde festgestellt, dass Ceftriaxon die AD-Pathologie lindert, indem es das räumliche Lernen und das Gedächtnis bei APP/PS1-Mäusen verbessert und die Expression sowohl von GS als auch des System-N-Glutamintransporters 1 (SN1) hochreguliert [185].

Ein weiteres Medikament, das bereits für den menschlichen Gebrauch zugelassen ist, ist Riluzol, das nachweislich die Gedächtnisleistung bei alten Ratten und 5xFAD-Mäusen verbessert [186,242]. Riluzol ist ein neuroprotektives Mittel, das die Na+--abhängige Glutamataufnahme in Synaptosomen dosisabhängig steigern kann Art und Weise [243].

Die chronische orale Verabreichung von Riluzol verhindert altersbedingte Veränderungen der Genexpression im Hippocampi von Ratten [244] und reduziert die Spiegel von A 42- und A 40-Oligomeren sowie neuritischen Plaques bei 5xFAD-Mäusen [186]. Obwohl diese Ergebnisse so vielversprechend sind, wurden sie noch nicht in die Klinik übertragen.

3.3. Zielt auf das astrozytäre Stoffwechselsystem

Wie wir bereits erwähnt haben, könnte das Versagen von Astrozyten, den neuronalen Energiebedarf zu decken, den Übergang von der physiologischen zur pathologischen Gehirnalterung erleichtern.

Beispielsweise nehmen die Stoffwechselprodukte der Fettsäureoxidation während AD ab [245], was den Lipidstoffwechsel zu einem potenziellen Ziel für die AD-Behandlung macht. Kürzlich wurde in einer In-vitro-Studie festgestellt, dass die Aktivierung des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR) Beta/Delta (PPAR /δ) die Fettsäureoxidation erhöht [187].

Tatsächlich ist die Carnitin-Palmitoyltransferase 1A (CPT1A) ein geschwindigkeitsbestimmendes Enzym der Fettsäureoxidation, das den Transfer von Fettsäuren in die Mitochondrien katalysiert, wo die Oxidation stattfindet.

Konttinen et al. testeten die Wirkung von GW0742, einem synthetischen PPAR /δ-Agonisten, in humanen Astrozyten, die aus pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von AD-Patienten gewonnen wurden, die eine amyloidogene Mutation von PSEN1 (PSEN1∆E9) tragen.

GW0742 verstärkte die Expression von CPT1a und erhöhte die Oxidation von Astrozytenfettsäuren [187]. In primären Astrozyten, die von 5xFAD-Mäusen gewonnen wurden und ein verändertes Stoffwechselprofil aufweisen, kehrte die Verabreichung des Vitamin-B5-Vorläufers Pantethin mehrere durch die A-Exposition induzierte Stoffwechselveränderungen um, darunter (i) eine veränderte Aktivität der Glucose--6--Phosphat-Dehydrogenase, der -Ketoglutarat-Dehydrogenase Komplex und die Succinatdehydrogenase; (ii) verringerte ATP-Produktion; und(iii) veränderte Expression des Hypoxie-induzierbaren Faktors -1 alpha, der bekanntermaßen vor A-Toxizität schützt.

Die Behandlung mit Pantethin zeigte einige entzündungshemmende Wirkungen, indem es die IL-1-Expression herunterregulierte [188]. In ähnlicher Weise verbesserte die Behandlung der Astrogliomzelllinie C6 mit Hydroxytyrosol, dem wichtigsten in Oliven enthaltenen Polyphenol, den zuvor durch A (25–35)-Exposition veränderten Glukosestoffwechsel durch Aktivierung von Akt [189].

Es gibt Hinweise darauf, dass Glucagon-ähnliches Peptid -1 (GLP-1) kognitive Defizite bei AD verbessern kann [246]. Zheng et al. haben gerade veröffentlicht, dass dieser Effekt mit der Fähigkeit von GLP-1 zusammenhängt, die A -induzierte Glykolysebeeinträchtigung in Astrozyten in vitro wiederherzustellen, indem der PI3K/Akt-Signalweg aktiviert wird [190].

Eine aktuelle Studie von Wang et al. zeigten, dass Metformin, ein hypoglykämisches Medikament mit klinischer Anwendung, entzündungshemmende und antioxidative Wirkungen in primären Astrozyten von Ratten ausübt, die mit hohen Glukosekonzentrationen behandelt wurden [191], wodurch der Zusammenhang zwischen verändertem Stoffwechsel und der Induktion des Entzündungsprozesses gestärkt wird.

3.4. Hochregulierung astrozytischer Neurotrophine und Wachstumsfaktoren

Ein Ungleichgewicht und eine Dysregulation neurotropher Faktoren sind mit neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich AD, verbunden [247]. Der aus dem Gehirn stammende neurotrophe Faktor (BDNF) ist aufgrund seiner Rolle bei der Modulation der synaptischen Plastizität an der Wahrnehmung und Gedächtnisbildung beteiligt. Astrozyten können neurotrophe Wachstumsfaktoren, einschließlich BDNF, freisetzen, die eine schützende Wirkung auf Neuronen haben [248].

Daher könnte die Steigerung der Expression und Freisetzung des neurotrophen Faktors durch Astrozyten ein therapeutischer Ansatz für AD sein [249]. Sawamoto et al. fanden heraus, dass das Zitrusflavonoid 3,5,6,7,8,30,40-Heptamethoxyflavon (HMF) neuroprotektive Wirkungen ausübt, indem es die Expression von BDNF in Astrozyten im Hippocampus von Mäusen und in der C6-Gliomzelllinie erhöht.

Der BDNF-Anstieg wurde durch die Aktivierung des cAMP/ERK/CREB-Signals und die Hemmung der Phosphodiesterase 4B und 4D induziert [192]. Ein weiteres Molekül, von dem festgestellt wurde, dass es die BDNF-Expression in kultivierten Astrozyten hochregulieren kann, ist Quetiapin, ein weit verbreitetes atypisches Antipsychotikum [193]. Kürzlich wurde ein Artikel veröffentlicht, in dem die Transgenabgabe in Astrozyten verwendet wurde, um die Hochregulierung von BDNF in 5xFAD-Mäusen zu erreichen [194].

Konkret wurden 5xFAD-Mäuse mit transgenen pGFAPBDNF-Mäusen gekreuzt, die BDNF unter dem GFAP-Promotor exprimierten. Die resultierenden transgenen Mäuse zeigten wiederhergestellte BDNF-Spiegel im Vergleich zu 5xFAD-Mäusen, die im Vergleich zu ihren Wildtyp-Gegenstücken verringerte BDNF-Spiegel aufwiesen. Die BDNF-Wiederherstellung führte auch zu Verbesserungen bei kognitiven Aufgaben und einer verbesserten synaptischen Plastizität [194].

Einige Studien haben auch die möglichen positiven Auswirkungen der Transplantation neuronaler Stammzellen in AD-Modellen untersucht. Eine indische Gruppe untersuchte die aus menschlichem Nabelschnurblut (hUCB) gewonnenen abstammungsnegativen Stammzellen (Lin-ve) in einem Tiermodell einer durch A 42- verursachten Verletzung. Sie fanden heraus, dass eine intrahippocampale Transplantation dieser Zellen bei spezifischer Dosierung und Zeitpunkt das Potenzial zeigt, die durch Hippocampus A 42- induzierte kognitive Beeinträchtigung der Maus, gemessen durch Morris-Wasserlabyrinth und passive Vermeidung, durch einen aneuroprotektiven Mechanismus, der wahrscheinlich durch BDNF-Hochregulierung vermittelt wird, umzukehren [195,250].

Die Blockade des BDNF-TrkB-Signalwegs durch systemische Verabreichung eines TrkB-Inhibitors machte den Nutzen einer Lin-ve-Zelltransplantation zunichte. A 42-herausgeforderte Mäuse zeigten eine verminderte BDNF- und GFAP-Protein- und Genexpression, die beide durch Lin-ve-Zelltransplantation umgekehrt wurden. Einige weniger deutliche Auswirkungen wurden auch bei den Expressionsniveaus sowohl des Glia-abgeleiteten neurotrophen Faktors (GDNF) als auch festgestellt der ziliäre neurotrophe Faktor (CNTF), der weitere Untersuchungen verdient [195].

Die AD-Pathogenese wird auch durch eine veränderte Produktion von Wachstumsfaktoren beeinflusst [251,252], einschließlich des Fibroblasten-Wachstumsfaktors (FGF) 2 [247]. Insbesondere ist FGF2 in reaktiven Astrozyten um senile Plaques erhöht [253]. Letztes Jahr haben Chen et al. zeigten, dass FGF2 eine schützende Wirkung gegen A 42--induzierte Zytotoxizität in primär kultivierten Kortikalisastrozyten hat.

In ihren Experimenten wurden mit A 42 infizierte primäre Astrozyten entweder mit hoch- oder niedermolekularen Formen von FGF2 behandelt. Die niedermolekulare Isoform von FGF2 förderte die Proliferation von Astrozyten und verstärkte die Expression von c-Myc, Cyclin D1 und Cyclin E [196].

3.5. Targeting der Astrozyten-gesteuerten Amyloid-Aggregation und -Clearance

Die Akkumulation von A könnte das Ergebnis einer erhöhten Synthese, einer verringerten Clearance oder einer Kombination aus beidem sein. Auf der Suche nach einer AD-Behandlung ist ein wichtiger Forschungsbereich die A-Clearance, die zumindest teilweise von Astrozyten abhängt.

Tatsächlich können Astrozyten A aufnehmen und in ihren Lysosomen verdauen. Die Astrozytenabbaumaschine könnte jedoch verschlungen werden, was nachteilige Folgen haben könnte [254]. Es wurde festgestellt, dass sich Lysosomenfunktionen und Genexpression für Proteine, die sowohl an der Autophagie als auch an der Proteolyse beteiligt sind, im Alter und bei AD verändert haben [255,256]. Zwei der Apolipoproteine, die mit einem hohen Risiko für die Entwicklung sporadischer AD verbunden sind, werden von Astrozyten sezerniert und sind an der A-Aggregation und -Clearance beteiligt: ​​ApoE4 und ApoJ (auch bekannt als Clusterin) [69,257].

Sobald das ApoE4 von Astrozyten sezerniert wird, bindet es an High-Density-Lipoprotein-ähnliche Partikel (HDL), und der Grad seiner Lipidierung beeinflusst die A-Aggregation und -Clearance [258]. Chernick et al. demonstrierten die Fähigkeit eines HDL-mimetischen Peptids, des 4F, die ApoE4-Lipidierung in primären menschlichen und murinen Astrozyten zu erhöhen.

Dies wirkt der A-induzierten Akkumulation von intrazellulärem ApoE4 entgegen und mildert die schädlichen Auswirkungen von A auf den ordnungsgemäßen Zelltransport und die Funktionalität von ApoE [197]. Clusterin (Clu) ist ein allgegenwärtiges Protein, dessen Funktionen noch nicht geklärt sind. Studien haben jedoch gezeigt, dass es an der A-Aggregation, Toxizität und Clearance beteiligt ist. Es wurden widersprüchliche Ergebnisse veröffentlicht, die sowohl neuroprotektive als auch schädliche Eigenschaften von Clu berichten [259,260].

Novel in vitro findings demonstrated a role for astrocytic Cluin promoting synapse formation and glutamatergic synaptic activity [199]. Wojtas et al.overexpressed Clu (>ca. 30 % selektiv in GFAP-positiven Astrozyten von APP/PS1-Mäusen und beobachtete im Vergleich zu Kontrolltieren eine Verringerung der A-Akkumulation und der Bildung fibrillärer Ablagerungen sowohl im Kortex als auch im Hippocampus.

In denselben Hirnregionen stellten die Autoren fest, dass die Überexpression von Clu mit einer Verringerung der Anzahl kortikaler und hippocampaler dystrophischer Neuriten verbunden war [198]. Dementsprechend ist die Reduzierung (

Neuartige In-vivo-Ergebnisse zeigten, dass die Überexpression von Clu in Astrozyten die erregende Neurotransmission steigert und das synaptische Defizit in Clu-Knockout-Mäusen behebt. Die Überexpression von Clu in GFAP-positiven Astrozyten von 5xFAD-Mäusen reduzierte die Plaquezahl und -größe und rettete die präsynaptische Dysfunktion [199].

Ein weiteres Molekül, das die A-Clearance zu fördern scheint, ist Epigallocatechingallat (EGCG), ein Mitglied der Catechinfamilie. In kultivierten Astrozyten erhöht ECGC die Neprilysin (NEP)-Expression, eines der wichtigsten A-abbauenden Enzyme im Gehirn, was auch die Aktivierung von ERK und Phosphoinositid-3--Kinase mit sich bringt [200].

Darüber hinaus erwies sich die orale Verabreichung von Fischöl, das n-3 mehrfach ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) enthält, als wirksam bei der Entfernung von A aus dem Gehirn fett-1 transgener Mäuse [201], nicht jedoch von Aquaporin (AQP). ) 4 Knockout-Mäuse, was auf eine Beteiligung des AQP4-Proteins, das selektiv in Astrozyten exprimiert wird, an der A-Clearance schließen lässt.

Darüber hinaus schützt die PUFA-Verabreichung vor einer AQP4-Polarisierung, die nach der A-Injektion auftritt [201], ein Zeichen einer Astrozytendysfunktion [261].

3.6. Zielt auf Astrozytenreaktivität, Komplementkaskade, Neuroinflammation und oxidativen Stress

Neuroinflammation spielt eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von AD. Tatsächlich sind A-Plaques von aktivierten Gliazellen umgeben, und A selbst führt zur Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia sowie zur Freisetzung proinflammatorischer Faktoren [97,262–264].

Gehirne verschiedener transgener Mausmodelle von AD zeigen aktivierte Astrozyten, noch bevor Plaques und NFTs auftreten [265,266]. Wenn eine Astrogliose auftritt, produzieren reaktive Astrozyten Entzündungsmarker wie Tumornekrosefaktor (TNF), IL-1 und IL-6 sowie Calcineurin, eine Proteinphosphatase, die Entzündungsreaktionen vermittelt.

Dies ist mit einer Vielzahl zellulärer Ereignisse verbunden, einschließlich der oben erwähnten Aktivierung der Komplementkaskade, der Freisetzung von Stickoxid und ROS. Dieses Phänomen wird normalerweise mit der Absicht in Gang gesetzt, das Gehirn durch die Entfernung schädlicher Reize zu schützen (z. B. A-Fibrillen-Phagozytose). . Eine Verlängerung über die physiologischen Grenzen hinaus hätte jedoch schädliche Auswirkungen.

Daher könnte die gezielte Bekämpfung der Astrozytenreaktivität und damit der damit verbundenen Aktivierung der Komplementkaskade, des oxidativen Stresses und der Entzündungsreaktion eine wirksame Therapiestrategie bei AD darstellen. Eine Verbindung, die solche Eigenschaften gezeigt hat, ist Cannabidiol, der wichtigste nichtpsychoaktive Bestandteil von Cannabis Sativa [ 267].

Studien zeigten, dass Cannabidiol die Expression von GFAP- und S100B-mRNA und -Proteinen sowie neuroinflammatorische Parameter in verschiedenen AD-Modellen reduziert [268–270]. Die Komplementkomponente C3 ist in menschlichen AD-Gehirnen erhöht und wird von reaktiven Astrozyten exprimiert.

Seine erhöhte Expression ist für das Auftreten einer Neurodegeneration erforderlich [271]; Daher könnte seine gezielte Ausrichtung von Vorteil sein. Tatsächlich haben Shi et al. verglichen gealterte, Plaque-reiche transgene APP/PS1-Mäuse mit Knockout (KO) für C3 mit transgenen APP/PS1-Mäusen, um die A-Plaque-Pathologie, Glia-Reaktionen auf Plaques und neuronale Dysfunktion im Gehirn zu bewerten.

Sie fanden heraus, dass C3-KO-Mäuse im Vergleich zu Kontrollmäusen eine geringere Aktivierung von Gliazellen im Zentrum von A-Plaques aufwiesen, was darauf hindeutet, dass die Herunterregulierung von C3 die Aktivierung von Astrozyten und die Neuroinflammation bei AD kontrolliert [202].

Mc Manus et al. testeten die Wirkung einer Infektion durch Bordetella Pertussis bei APP/PS1-Mäusen und den potenziellen Nutzen der Verabreichung von Fingolimod (FTY720), einem von der FDA zugelassenen immunmodulatorischen Medikament zur Behandlung von Multipler Sklerose.

Fingolimod reduzierte im Vergleich zu Kontrollmäusen die Anzeichen einer infektionsbedingten erhöhten BHS-Permeabilität, GFAP-Immunreaktivität und A-Ablagerungen. Ergebnisse zusätzlicher In-vitro-Experimente an primären Astrozyten ließen darauf schließen, dass die verringerte A-Akkumulation durch die Fingolimod-induzierte Erhöhung der Phagozytenkapazität von Astrozyten verursacht wurde [203].

Da A das astrozytäre Inflammasom aktiviert und die Freisetzung von IL-1 fördert, haben Couturier et al. zeigten, dass die Herunterregulierung dieses A-induzierten Entzündungsprozesses die A-Phagozytose in Astrozyten in vitro erhöht. Dies ist auf die Freisetzung des Chemokins CCL3 zurückzuführen, das letztendlich in vivo die Gedächtnisdefizite von 5xFAD-Mäusen verbessert [204].

Daher stellt dieses phlogistische Ereignis ein medikamentöses therapeutisches Ziel dar, das noch gründlich untersucht werden muss. Mehrere Moleküle wurden in den letzten Jahren auf ihre Fähigkeit getestet, die Astrozytenreaktivität bei AD zu dämpfen [269,270,272,273], aber noch keines wurde in die Klinik übertragen. Patienten mit MCI und vaskulärer Demenz weisen erhöhte Lipocalin-2-Spiegel (Lcn2) im Liquor auf.

In AD-Fällen (Stadien V und VI) erhöhte sich die Lcn2-Immunreaktivität in reaktiven Astrozyten, die um Plaques herum lokalisiert sind, und in reaktiven Mikroglia [274]. Astrozyten sind die Hauptproduzenten von Lcn2 im Gehirn [275]. Dieses Protein ist an verschiedenen Prozessen beteiligt, darunter Entzündungen, Eisenstoffwechsel, Zelltod und Zellüberleben, und moduliert die zelluläre Reaktion auf A [275].

Staurenghi et al. zeigten, dass erhöhte Oxysterolspiegel, die in Gehirnen mit leichter oder schwerer AD beobachtet wurden, begleitet von erhöhten Lcn2-Spiegeln, eine deutliche morphologische Veränderung in primären Astrozyten von Mäusen verursachen [276].

Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass die Eisenchelatoren Deferoxamin und Deferipron die A-induzierte Eisenansammlung in Astrozyten reduzieren und A-induziertes Lcn2 hemmen, was darauf hindeutet, dass diese Moleküle vielversprechende therapeutische Strategien gegen AD sind [205].

Eine neuartige synthetisierte Verbindung, Glu-DAPPD, die eine Glucosegruppe enthält, die an einen antineuroinflammatorischen Wirkstoff, das N, N0--Diacetyl-p-phenylendiamin, gebunden ist, zeigte in vivo, dass sie A-Aggregate und Immunfärbungen für Astrozyten und Mikroglia reduziert und verbessert kognitive Funktion intransgenen APP/PS1-Mäusen, denen zwei Monate lang chronisch verabreicht wurde [206].

For more information:1950477648nn@gmail.com