Aktueller Stand und Fortschritt der Forschung zur Metabolomik des männlichen Samenplasmas Ⅱ

2. Forschung zur Samenplasma-Metabolomik im Bereich der männlichen Fortpflanzungsgesundheit

Männliche Spermienqualitäthängt eng mit dem kritischen Fenster von zusammenSpermatogenese(Nebenhodenspeicherung, Entwicklung der Spermienmotilität und Spermatogenese). Angeborene genetische Faktoren (wie angeborenes beidseitiges Fehlen des Samenleiters, Genmutation bei Mukoviszidose, Deletion des Y-Chromosoms, Kallmann-Syndrom und Chromosomenanomalien, die zu einer Verschlechterung der Hodenfunktion führen) und erworbene Faktoren (männliche Fortpflanzungskrankheiten wie Varikozele, Umwelt- oder Berufsexposition). toxische Chemikalien wie Schwermetalle und endokrine Disruptoren sowie verschiedene Lebensstilfaktoren wie Rauchen und Trinken) können den Prozess der Spermatogenese beeinflussen und dadurch zu einer abnormalen Spermienqualität führen [2].

KRÄUTER-CISTANCHE ZUR VERBESSERUNG DER MÄNNLICHEN SPERMAQUALITÄT

Aufgrund der Schlüsselrolle des Samenplasmas im männlichen Fortpflanzungssystem bietet der Einsatz der Samenplasma-Metabolomik zur Erforschung potenzieller Biomarker und pathogener Mechanismen männlicher Fortpflanzungskrankheiten großes Potenzial. Erkrankungen des männlichen Fortpflanzungssystems sind äußerst komplex und erfordern den kombinierten Einsatz mehrerer Biomarker, um Vorhersage, Diagnose und Ätiologieanalyse zu ermöglichen. Abbildung 1 zeigt die Stoffwechselwege des Samenplasmas, die durch Krankheiten oder Umweltfaktoren gestört sind und hauptsächlich den Energiestoffwechsel betreffen.Fettstoffwechsel, Aminosäurestoffwechsel, UndStoffwechselwege von Steroiden. Anhang 3 zeigt speziell die Veränderungen verschiedener Metaboliten bei männlicher Unfruchtbarkeit. Rot zeigt eine Hochregulierung der Metaboliten an, und Blau zeigt eine Herunterregulierung der Metaboliten an. Bei diesen Veränderungen handelt es sich hauptsächlich um Veränderungen der Aminosäure- und Lipidmetaboliten und ihrer Metaboliten. In diesem Artikel werden die in Tabelle 1 zusammengefassten Forschungsergebnisse zur Samenplasma-Metabolomik zusammengefasst, um insbesondere den Anwendungsstatus der Samenplasma-Metabolomik aus der Perspektive verschiedener männlicher Fortpflanzungskrankheiten und Umweltexpositionsfaktoren vorzustellen.

2.1 Anwendung der Samenplasma-Metabolomik in der Diagnose und Mechanismusforschung männlicher Unfruchtbarkeit

2.1.1 Oligospermie, Asthenospermie, Teratospermie und idiopathische Unfruchtbarkeit

Oligospermie bezieht sich auf eine Spermienkonzentration von weniger als 1,5 × 107/ml[37] und ist die häufigste Erkrankung bei männlicher Unfruchtbarkeit. Auf LC-MS und 1H-NMR basierende Samenplasma-Metabolomikanalysen haben gezeigt, dass es signifikante Unterschiede in den Aminosäure- und Cholinspiegeln im Samenplasma von oligospermischen Männern und normalen Männern gibt [12, 15, 18, 32].

Eine 1H-NMR-basierte Studie zur Metabolomik des Samenplasmas ergab, dass die Arginin- und Aspartatspiegel im Samenplasma von Oligospermiepatienten verringert waren, was signifikant mit der Abnahme der Spermienzahl korrelierte [15, 18, 38]. In einer anderen LC-MS-basierten Studie wurde festgestellt, dass neben der Senkung des Aspartatspiegels auch der Glutamat-, Methionin-, Tryptophan-, Prolin- und Alaninspiegel im Samenplasma von Oligospermie-Patienten signifikant reduziert war [32]. Neben Aminosäuren ist auch der Cholinstoffwechsel entscheidend für die Spermatogenese. Der Mangel an Cholin-bezogenen Enzymen kann zu einer verminderten Spermienfunktion führen, und eine Cholin-Supplementierung kann sich positiv auf die männliche Fortpflanzungsgesundheit auswirken. Es gibt jedoch einige Kontroversen über den positiven Effekt einer Cholin-Supplementierung auf die Spermienqualität in vivo, was möglicherweise auf das Fehlen einer Placebo-Kontrollgruppe oder die Cholin-Dosierung zurückzuführen ist [39]. Weitere Bevölkerungsstudien sind noch erforderlich.

Asthenospermie ist auch eine häufige Ursache für männliche Unfruchtbarkeit und zeichnet sich durch eine deutliche Abnahme der Spermienmotilität aus. Eine metabolomische Analyse des Samenplasmas basierend auf GC-MS zeigte, dass die Konzentrationen von Ölsäure, Palmitinsäure und Valin im Samenplasma bei Patienten mit Asthenozoospermie signifikant erhöht waren, was darauf hindeutet, dass Anomalien im Fettsäurestoffwechsel die Spermienmotilität beeinflussen können [23]. Die Spermienmembran enthält eine Vielzahl von Fettsäuren und ein übermäßiger Ölsäurespiegel im Samenplasma kann den Phospholipid-Stoffwechselprozess in der Spermienmembran stören, was zu einer weiteren Verringerung der Spermienmotilität führt [40]. Hohe Mengen an Fettsäuren (insbesondere Palmitinsäure und Arachidonsäure) [14, 41] in den Spermienmembranen sind ebenfalls wichtige Faktoren für eine schlechte Spermienqualität. Arachidonsäure (AA) spielt eine wichtige Rolle im Fettstoffwechsel, die Wirkung von AA auf die Samenqualität bleibt jedoch unklar [42-43]. Samenplasma zielt auf den Stoffwechsel ab

Die Gruppenanalyse ergab Veränderungen in den AA-Stoffwechselwegen im Samenplasma von Patienten mit Asthenozoospermie [28]. Es wurde festgestellt, dass AA-Stoffwechselstörungen durch Lipoxygenase (LOX), Cytochrom P450 (CYP450) und Cyclooxygenase weiter induziert werden können. Der Stoffwechselweg (Cyclooxygenase, COX) aktiviert die Mitogen-aktivierte Proteinkinase P38 und verringert dadurch die Beweglichkeit der Spermien. Zusätzlich zu den Fettsäuren im Samenplasma sind im Samenplasma von Patienten mit Asthenospermie auch Metaboliten signifikant verändert, die an verschiedenen Stoffwechselwegen wie Energie, Purin, Methioninzyklus und dem Metabolismus verzweigtkettiger Aminosäuren beteiligt sind [14, 30]. Die für die Spermienbewegung erforderliche Energie stammt aus aeroben Abbauwegen wie der Glykolyse oder dem Tricarbonsäurezyklus (TCA). Die Hemmung dieses Signalwegs führt zu einer verringerten ATP-Produktion, einer unzureichenden Energieversorgung und einer verringerten Beweglichkeit der Spermien.

Teratospermie ist eine Krankheit, die durch das Vorhandensein einer großen Anzahl abnormal morphologischer Spermien im Sperma gekennzeichnet ist und deren Pathogenese unbekannt ist [44]. Eine 1H-NMR-basierte Metabolomstudie ergab, dass 18 Metaboliten im Zusammenhang mit dem Tricarbonsäurezyklus im Samenplasma von Patienten mit Teratozoospermie signifikant fehlreguliert waren [17], was darauf hindeutet, dass der Energiestoffwechsel die Hauptursache für eine abnormale Spermienmorphologie sein könnte. Auch die Aminosäurespiegel im Samenplasma von Patienten mit Teratozoospermie sind verändert, insbesondere Taurin, das antioxidativ wirkt [45]. Eine abnormale Spermienmorphologie kann mit der übermäßigen Produktion reaktiver Sauerstoffspezies oder der Verringerung von Antioxidantien zusammenhängen.

Unter idiopathischer männlicher Unfruchtbarkeit versteht man eine ungeklärte männliche Unfruchtbarkeit, bei der die Ergebnisse der routinemäßigen Samenanalyse im normalen Bereich liegen und körperliche und endokrine Anomalien ausgeschlossen sind. Eine auf Raman-Spektroskopie basierende Stoffwechselanalyse ergab Unterschiede in der Expression von Metaboliten im Zusammenhang mit oxidativem Stress in Samenplasmaproben von idiopathisch unfruchtbaren Männern und fruchtbaren Männern [21].

Die auf GC-MS basierende Metabolomforschung fand 44 unterschiedlich exprimierte Metaboliten im Samenplasma von Männern mit idiopathischer Unfruchtbarkeit [25], die hauptsächlich am Aminosäurestoffwechsel und an oxidativen Stressprozessen beteiligt sind. Der Aminosäurekatabolismus im Zusammenhang mit der Spermienqualität wird erhöht. Mit Antioxidantien verbundene Metaboliten werden reduziert. Die oben genannten Studien weisen auf die wichtige Rolle von oxidativem Stress bei idiopathischer Unfruchtbarkeit hin und legen nahe, dass der Stoffwechselstatus durch entsprechende Nahrungsergänzungsmittel verbessert werden kann.

2.1.2 Varikozele

Die Inzidenz von Varikozelen bei unfruchtbaren Männern ist sehr hoch, wobei etwa 40 % der primär unfruchtbaren Männer und 80 % der sekundär unfruchtbaren Männer an der Krankheit leiden [46]. Patienten mit Varikozele haben eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und ein höheres Maß an oxidativem Stress [46], der sich auf Lipide, Proteine ​​und Nukleinsäuren im Sperma auswirkt und zu Spermienanomalien führt [48]. Eine 1H-NMR-basierte Metabolomanalyse des Samenplasmas ergab 19 wichtige differenzielle Metaboliten, die Veränderungen im Aminosäure-, Lipid- und Energiestoffwechsel beinhalten und hauptsächlich an oxidativen Stressprozessen beteiligt sind [16]. Eine weitere nicht gezielte Studie zur Samenplasma-Metabolomik auf Basis von LC-MS zeigte ebenfalls, dass die Spiegel von 8 Metaboliten im Zusammenhang mit dem Aminosäure-, Lipid- und Energiestoffwechsel im Samenplasma von Patienten mit Varikozele verändert waren. Beispielsweise kann ein verringerter Leucinspiegel zu einer verminderten antioxidativen oder entzündungshemmenden Kapazität führen, was zu Spermienanomalien führt. Eine chirurgische Resektion kann den abnormalen Stoffwechselstatus der Varikozele umkehren, was sich hauptsächlich in der Wiederherstellung der Glycerophospholipid- und Sphingolipidspiegel äußert [33]. Glycerinphospholipide stehen in engem Zusammenhang mit der mitochondrialen Aktivität, während Sphingolipide wichtige Bestandteile von Zellmembranen sind und an mehreren Signaltransduktionswegen beteiligt sind. Die restaurative Hochregulierung dieser beiden Arten von Lipidmolekülen könnte der Grund für die Verbesserung der Spermienmorphologie nach einem chirurgischen Eingriff sein und bestätigt auch die Eignung von Samenplasmametaboliten als Marker für Varikozele [33].

2.2 Die Metabolomik des Samenplasmas wird verwendet, um den molekularen Mechanismus der Umweltexposition aufzudecken, die sich auf die Spermienqualität auswirkt

Die Einwirkung verschiedener schädlicher oder nützlicher Substanzen in der Umwelt kann die Spermienqualität erheblich beeinträchtigen, indem sie den Stoffwechselprozess des Samenplasmas stört. Die von uns zuvor vorgeschlagene MIMA-Analysemethode (Meet-in-Metabolite-Analyse) eignet sich zur Untersuchung der biochemischen Wege, die zu negativen Folgen der Umweltexposition führen, und zur Aufdeckung des komplexen Zusammenhangs zwischen Exposition und Gesundheit [49]. Mit dieser Methode führten wir die erste Studie zum Zusammenhang zwischen der Arsenbelastung in der Umwelt und männlichen Fortpflanzungskrankheiten durch und stellten fest, dass die Arsenbelastung bei normalen Umweltkonzentrationen nicht nur eine Dosis-Wirkungs-Beziehung mit dem Auftreten männlicher Unfruchtbarkeit aufwies, sondern auch einen signifikanten Zusammenhang aufwies mit einer Reihe von Krankheitsmetabolitenmarkern (Acylcarnitin, Asparaginsäure, Östradiolmetaboliten und Uridin usw.) [50]. Dies legte den Grundstein für die Verwendung der Samenplasma-Metabolomik zur Erforschung des molekularen Mechanismus der Umweltexposition, die zu einer verminderten Spermienqualität führt. Wir analysierten zum ersten Mal den komplexen Zusammenhang zwischen den internen Expositionsniveaus von endokrin wirksamen Phthalaten, perfluorierten Verbindungen und verschiedenen Metall- und Nichtmetallelementen, dem Samenplasma-Metabolom und den Parametern der Spermienqualität [7, 26, 29]. Die Ergebnisse zeigen, dass Samenplasmametaboliten ideale Forschungsobjekte für die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Umwelteinflüssen und Spermienqualität sind [7]; Endokrine Disruptoren, Phthalate, können die Spermienqualität beeinträchtigen, indem sie den Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren, Acylcarnitinen und Aminosäuren beeinflussen [26, 29], während Zink und Selen in der Umwelt die Spermienkonzentration erhöhen, indem sie den Gehalt an Acylcarnitinen beeinflussen [7], und anorganisches Arsen die Spermienkonzentration verringert durch Beeinflussung des Fettsäure- und Carnitinstoffwechsels [29].

3 Fazit und Ausblick

Jüngste Studien zum Samenplasma-Metabolom haben gezeigt, dass ein abnormaler Metabolismus von Kohlenhydraten, Aminosäuren, Lipiden und Carnitin im Samenplasma die Hauptursache für Erkrankungen des männlichen Fortpflanzungssystems und reproduktionstoxikologische Umwelteinflüsse sein kann. Allerdings steht die Forschung auf diesem Gebiet noch vor großen Herausforderungen.

Die biologische Interpretation von Metabolomics-Daten hängt in hohem Maße vom Hintergrundwissen über die entdeckten molekularen Signalwege ab, die physiologischen Wirkungen von Samenplasmamolekülen sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Daher ist es immer noch unmöglich, die spezifischen molekularen Wege, über die Samenplasmametaboliten eine physiologische Rolle spielen, mithilfe der Metabolomics-Technologie umfassend und tiefgreifend zu analysieren. Darüber hinaus ist das kritische Fenster der Spermatogenese empfindlich und komplex und weist große Unterschiede zwischen den einzelnen Individuen auf. Einzelne Metabolome weisen zudem zeitliche und räumliche Unterschiede auf, was es schwierig macht, einen einzigen, spezifischen Stoffwechselmarker zu erhalten. Daher ist die Verwendung einer Kombination von Markern eine praktikable Methode, um die Fähigkeit zur Krankheitsvorhersage deutlich zu verbessern [51]. Schließlich besteht ein dringender Bedarf, mehrstufige Samenplasma-Omics-Daten (einschließlich Transkriptomik, Proteomik und Lipidomie) effektiv zu integrieren, um eingehende mechanistische Studien zu reproduktionsbedingten Erkrankungen durchzuführen und eine Grundlage für klinische Interventionsmaßnahmen zur Verbesserung des männlichen Samens zu schaffen Qualität.

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