Maligne Hyperkalzämie aufgrund der ektopischen Produktion von Calcitriol durch ein abdominales Liposarkom

Abstrakt

Die maligne Hyperkalzämie (HM) ist eine häufige Form des paraneoplastischen Syndroms, die mit einer schlechten Prognose der Erkrankung einhergeht. Bei soliden Tumoren entsteht HM hauptsächlich aufgrund der Produktion von Parathormon-verwandten Peptiden (PTHrP). Wir präsentieren den Fall eines 60-jährigen Mannes mit einem 25 cm großen retroperitonealen Liposarkom, bei dem durch eine präoperative Blutentnahme eine schwere Hyperkalzämie (16,8 mg/dl) diagnostiziert wurde. Die Untersuchung der Hyperkalzämie ergab ein unterdrücktes Parathormon (PTH), normales PTHrP und hohe Serumspiegel von 1,{7}Dihydroxy-Vitamin D (1,25(OH)2D).

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Nach der Operation normalisierten sich Hyperkalzämie und Calcitriolspiegel. Die immunhistochemische Analyse des Tumors zeigte eine 1 -Hydroxylase-Expression durch Tumorzellen. Nach unserem Kenntnisstand ist dies der erste Fall einer Liposarkom-assoziierten Hyperkalzämie, die ausschließlich durch die ektopische Produktion von Calcitriol verursacht wird. Obwohl es sich um eine seltene Ursache für Hyperkalzämie handelt, sollte die Messung von 1,25(OH)2D bei der Abklärung eines Patienten mit hohen Serumkalziumspiegeln, unterdrücktem PTH und normalem PTHrP in Betracht gezogen werden.

Einführung

Hyperkalzämie tritt bei bis zu 30 Prozent der bösartigen Patienten auf und geht mit einer fortgeschrittenen Erkrankung und einer schlechten Prognose einher [1]. Es handelt sich um eine der häufigsten Formen paraneoplastischer Syndrome mit einer Inzidenz von 15 Fällen pro 100000 Personen pro Jahr [2]. Eine maligne Hyperkalzämie (HM) tritt bei vielen Krebsarten auf, häufiger bei Brustkrebs, Lungenkrebs und multiplem Myelom [3].

Es gibt mehrere Mechanismen, die für HM verantwortlich sind, darunter eine erhöhte Sekretion von Parathormon-verwandtem Peptid (PTHrP), lokale osteolytische Hyperkalzämie, übermäßige extrarenale Produktion von 1,{2}}Dihydroxy-Vitamin D (1,25 (OH)2D), und primäre oder ektopische Sekretion von Parathormon (PTH) [1]. PTHrP-vermittelte Hyperkalzämie macht 80 Prozent der HM-Fälle aus und wird hauptsächlich mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge, des Kopfes, des Halses und der Speiseröhre oder mit Brust-, Nieren-, Prostata- und Blasenkrebs in Verbindung gebracht, aber praktisch jeder Tumor kann dieses Syndrom verursachen [4].

Die Sekretion von 1,25(OH)2D macht etwa 1 Prozent der HM-Fälle aus [1]. Es ist hauptsächlich mit hämatologischen Malignomen wie dem Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom verbunden, wurde aber auch bei einigen soliden Tumoren wie dem Ovarialdysgerminom, dem gastrointestinalen Stromatumor (GIST) und Seminomen berichtet [1,5]. Hier stellen wir einen Patienten mit abdominalem Liposarkom und HM vor, das durch die Produktion von 1,25(OH)2D verursacht wird.

Falldarstellung

Bei einem 60-jährigen Mann ohne relevante Krankengeschichte wurde im Juni 2019 eine 25 cm große retroperitoneale Raumforderung diagnostiziert, nachdem das Skrotal- und Bauchvolumen über sechs Monate hinweg fortschreitend zugenommen hatte (Abbildung 1). Eine durch Computertomographie (CT) gesteuerte Biopsie deutete auf ein Liposarkom hin und es wurde eine Operation vorgeschlagen.

Präoperative Blutuntersuchungen ergaben einen Serumkalziumspiegel von 16,8 mg/dl (Normalbereich (NR): 8,4-10,2 mg/dl), was zu einer dringenden Überweisung an unsere Abteilung führte. Er begann mit der intensiven Flüssigkeitszufuhr, Schleifendiuretika und Glukokortikoiden. Das Elektrokardiogramm war normal. Eine Therapie mit Bisphosphonat wurde nicht durchgeführt, da die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) 21,7 ml/Minute/1,73 m2 betrug. Er berichtete über unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Myalgie, Anorexie und Stimmungsschwankungen in den letzten Wochen.

Eine medikamenteninduzierte Hyperkalzämie wurde ausgeschlossen, da er vor der Aufnahme die Einnahme jeglicher Medikamente verweigerte. Die erste Untersuchung ergab einen Albumin-korrigierten Kalziumspiegel von 16,8 mg/dl, Phosphor von 6,3 mg/dl (NR: 2,7 mg/dl) und PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Zu diesem Zeitpunkt wurden Serum-PTHrP- und 1,25(OH)2D-Spiegel angefordert, die Ergebnisse lagen jedoch erst einige Wochen später vor. Nach fünf Tagen wurde er mit einem Serumkalziumwert von 12,3 mg/dl, klinisch asymptomatisch und mit der Empfehlung, die orale Flüssigkeitsaufnahme zu erhöhen, aus dem Krankenhaus entlassen.

Zwei Wochen später wurde er wegen eines korrigierten Kalziumspiegels von 19,2 mg/dl wieder aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt klagte er über Müdigkeit, Schmerzen im Bewegungsapparat, Appetitlosigkeit und Verstopfung. Die elektrokardiographische Auswertung war normal. Da er eine eGFR < 30 ml/Minute/1,73 m2 aufrechterhielt, wurden Denosumab 120 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 29 und dann alle vier Wochen subkutan verabreicht.

Vier Tage nach der ersten Verabreichung sank der Serumkalziumspiegel auf 11,6 mg/dl und der Patient wurde aus dem Krankenhaus entlassen. Er wurde in unserer Klinik engmaschig überwacht, wobei der Serumkalziumspiegel zwischen 11,6 mg/dl und 15,8 mg/dl lag (Abbildung 2). Dieser letzte Wert trat zwischen der zweiten und der dritten Denosumab-Gabe auf. Zu diesem Zeitpunkt erhielt der Patient drei Tage lang 4 0 mg Prednisolon oral, bis zur nächsten Denosumab-Gabe, und der Kalziumspiegel sank auf 12,1 mg /dL. Die Ergebnisse der ersten Aufarbeitung wurden verfügbar und zeigten einen PTHrP von 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) und einen deutlich erhöhten 1,25 (OH)2D-Serumspiegel bei 224 pg/ml (NR: {{19 }} pg/ml).

Die chirurgische Resektion des Tumors wurde im September 2019 durchgeführt und die Pathologie ergab ein dedifferenziertes Liposarkom mit den Maßen 45 × 40 × 29 cm (Abbildung 3A). Unmittelbar nach dem chirurgischen Eingriff sanken die Serumkalzium- und 1,25(OH)2D-Spiegel auf den Normalwert (8,66 mg/dl bzw. 54 pg/ml). Das Stadieneinteilung nach der Operation ergab eine vollständige Resektion, und bei der Nachuntersuchung gab es keine Anzeichen einer Erkrankung, bis 33 Monate später (fast drei Jahre) die Hyperkalzämie zurückkehrte (11,9 mg/dl) und ein CT-Scan ein lokales Wiederauftreten des Tumors zeigte .

Weitere Untersuchungen ergaben einen Phosphorgehalt von 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/ml, 25(OH)D von 34 ng/ml, 1,25(OH)2D von 169 pg/ml und PTHrP < 0. 5 pmol/L. Zoledronsäure 3,3 mg (Dosis angepasst an eine eGFR von 49 ml/Minute) wurde intravenös verabreicht, was sieben Tage nach der Behandlung zu einer Verbesserung des Serumkalziumspiegels (9,9 mg/dl) führte. Die intravenöse Gabe von Doxorubicin 75 mg/m2 wurde als Monotherapie alle 21 Tage begonnen, aber nach fünf Zyklen Ende Juli aufgrund des Fortschreitens der Krankheit abgesetzt. Der Serumkalziumspiegel blieb im normalen Bereich, aber aufgrund eines Serumkalziumspiegels von 12,5 mg/dl war im August die zweite Gabe von Zoledronsäure erforderlich. Derzeit wird eine Zweitlinientherapie mit Trabectedin 1,5 mg/m2 in Betracht gezogen.

Immunhistochemie für 1 -Hydroxylase

Tumorgewebeschnitte wurden mit Antiserum gegen renale 1 -Hydroxylase von Kaninchen mit dem Ventana BenchMark ULTRA IHC-System (Roche Diagnostics, Basel, Schweiz) gefärbt. Die Primärantikörper AntiCYP27B1 (polyklonale Referenz PA5-26065, 1:15/28 Minuten) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) und Anti-MDM2 (Referenz MAD-000682QD-7 , PD/16 Minuten) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) wurden mit der Peroxidase-indirekten Polymermethode Ventana Optiview DAB refª 760-700 verwendet. Aus in Paraffin eingebetteten Routine-Gewebeblöcken wurden 3 μm dicke Schnitte zu Superfrost plus-Objektträgern geschnitten.

Die hitzevermittelte Antigengewinnung erfolgte mit Ventana CC1 für 64 Minuten für Anti-CYP27B1 und 48 Minuten für Anti-MDM2 (Abbildung 3B). Für die Positiv- und Negativkontrollen wurden jeweils eine Niere und eine Mandel verwendet. Die immunhistochemische Analyse mit dem Antiserum für 1 -Hydroxylase zeigte eine Expression des Enzyms in Liposarkomzellen (Abbildung 3C) und in Epithelzellen des proximalen Nierentubulus (Abbildung 3D). Im Gegensatz dazu wurde im Tonsillengewebe keine Färbung für 1 -Hydroxylase beobachtet (Daten nicht gezeigt).

Diskussion

Hier beschreiben wir den Fall eines Patienten mit einem dedifferenzierten Liposarkom und HM, das mit der ausschließlichen Produktion von 1,25(OH)2D einhergeht. Die meisten Fälle von HM werden entweder durch die Sekretion von PTHrP oder durch osteolytische Knochenmetastasen verursacht [3]. Die ektopische Produktion von 1,25(OH)2D ist eine seltene Ursache von HM und kann bei Sarkoidose und anderen nichtmalignen Granulomatose-Erkrankungen sowie bei bösartigen Erkrankungen wie Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphomen auftreten [3,4]. In der Literatur werden nur wenige Fälle von HM im Zusammenhang mit Sarkomen berichtet [6-9].

Die Produktion von 1,25(OH)2D als Ursache von HM wurde in einem Fall eines dedifferenzierten abdominalen Liposarkoms berichtet, bei dem es zu einer Koproduktion von 1,25(OH)2D und PTHrP durch den Tumor kam [10]. In unserer Fallstudie bestand die endgültige Behandlung der Hyperkalzämie in der chirurgischen Resektion des Tumors. Bis zum chirurgischen Eingriff wurde eine schwere Hyperkalzämie mit Denosumab behandelt, da Bisphosphonate bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert sind. Hu et al. zeigten, dass Denosumab zur Reduzierung des Serumkalziums bei Patienten mit Bisphosphonat-refraktärem HM eingesetzt werden kann [11].

Basierend auf dieser Studie wenden wir das gleiche Therapieschema an, mit einer Verbesserung des Kalziumspiegels nach vier Tagen Beginn der Behandlung mit Denosumab. Zwischen den Verabreichungen stiegen die Serumkalziumspiegel jedoch tendenziell an, was für eine Verbesserung durch die Zugabe von Prednisolon bekannt ist, das im Nachhinein die ektopische Produktion von Calcitriol begünstigt. Der genaue Mechanismus der Produktion von 1,25(OH)2D in HM ist unbekannt und wurde untersucht. Bei unserem Patienten spricht die endgültige Auflösung der Hyperkalzämie nach chirurgischer Resektion für die Hypothese, dass der Tumor die für die Calcitriol-vermittelte Hyperkalzämie verantwortlichen Zellen beherbergte, und die immunhistochemische Expression von 1 -Hydroxylase in Tumorzellen bestätigt dies (Abbildung 3C).

Hewison et al. berichteten über einen Fall eines 75-jährigen Mannes mit Hyperkalzämie und Hodgkin-Lymphom, der einer Splenektomie unterzogen wurde und die Hyperkalzämie verschwand [12]. Die immunhistochemische Analyse von Milzgewebeschnitten zeigte eine negative Expression von 1 -Hydroxylase in Lymphom- und normalen Milzzellen, jedoch eine positive Expression in den umgebenden Makrophagen.

Evans et al. untersuchten auch die Expression von 1 -Hydroxylase in einer Sammlung von 12 Dysgerminomen mittels RT-PCR-Analyse, Enzymtests und Immunlokalisierungsstudien. Alle zeigten eine erhöhte Expression dieses Enzyms sowohl in Tumorzellen als auch in infiltrierten Makrophagen [13]. Obwohl die Auswirkung der Expression von 1 -Hydroxylase auf den Tumor unbekannt ist, wird postuliert, dass sie Teil eines endogenen Tumorabwehrmechanismus sein könnte, da Calcitriol immunsuppressive Wirkungen auf Zellen des Immunsystems hat [9,13] .

Schlussfolgerungen

Wir präsentierten einen einzigartigen Fall von HM im Zusammenhang mit der Calcitriolproduktion durch ein dedifferenziertes Liposarkom, das durch Tumorresektion vorübergehend behoben wurde. Bei unserem Patienten stellte die Hyperkalzämie fast drei Jahre nach der primären Operation einen genauen Biomarker für das Wiederauftreten des Tumors dar. Obwohl die ektopische 1,25(OH)2D-Produktion eine seltene Ursache für Hyperkalzämie ist, sollte sie bei der Abklärung von HM immer berücksichtigt werden, wenn die PTHrP-Produktion bereits ausgeschlossen wurde.

Der Mechanismus von Cistanche verstärkt die Testosteronwirkung

Es wurde festgestellt, dass Cistanche den Testosteronspiegel auf verschiedene Weise steigert. Erstens enthält es Verbindungen, die als Echinacosid und Acteosid bekannt sind und nachweislich die Produktion des luteinisierenden Hormons (LH) in der Hypophyse steigern. LH regt die Leydig-Zellen in den Hoden an, Testosteron zu produzieren. Cistanche enthält außerdem Polysaccharide und Phenylethanoidglykoside, die nachweislich antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften haben. Dies kann dazu beitragen, oxidativen Stress und Entzündungen in den Hoden zu reduzieren, die die Testosteronproduktion beeinträchtigen können. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Expression von Genen erhöht, die an der Testosteronsynthese beteiligt sind, und die Aktivität von Enzymen verringert, die Testosteron abbauen, wie z. B. {{1} }Alpha-Reduktase. Insgesamt wird angenommen, dass die Kombination dieser Mechanismen zur testosteronsteigernden Wirkung von Cistanche beiträgt.

Verweise

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