Ibuprofen senkt den Testosteronspiegel bei Frauen mit polyzystischem Ovarialsyndrom

Abstrakt

Kontext: Hyperandrogenismus ist ein zentrales Merkmal des polyzystischen Ovarialsyndroms (PCOS). In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Entzündungsreize die Androgenproduktion durch interstitielle Ovarialthekazellen fördern, während Ibuprofen die Androgenproduktion hemmt.

Ziel: Diese Arbeit zielte darauf ab, die Auswirkungen nichtselektiver Inhibitoren der Cyclooxygenasen COX-1 und COX-2 auf den Testosteronspiegel zu bestimmen.

Methoden: In einem akademischen Krankenhaus wurde eine prospektive Pilotstudie an Frauen mit PCOS durchgeführt, die nach Rotterdam-Kriterien definiert wurden (N=20). Die Bewertungen erfolgten zu Studienbeginn und nach 3-wöchiger Ibuprofen-Verabreichung (400 mg zweimal täglich bzw. 400 mg dreimal täglich bei Frauen mit einem Gewicht < und größer oder gleich 70 kg). Das Hauptergebnismaß war das Gesamtserumtestosteron.

Ergebnisse: Die Verabreichung von Ibuprofen war mit einem Rückgang des Gesamttestosterons von {{0}},75 ± 0,06 ng/ml auf 0,59 ± 0,05 ng/ml (P { {8}} .008). Es gab keine statistisch signifikante Veränderung der Spiegel anderer relevanter Hormone, einschließlich Dehydroepiandrosteronsulfat, Gonadotropine und Insulin. Die multiple Regressionsanalyse ergab, dass der stärkste Rückgang des Testosterons unabhängig vom Testosteron-Ausgangswert (P=0,004) und vom Insulinsensitivitäts-Index (P=0,03) vorhergesagt wurde.

Schlussfolgerung: Die nichtselektive Hemmung von COX-1 und COX-2 führt zu einer selektiven Reduzierung von Testosteron, was mit einer direkten Hemmwirkung auf die Steroidogenese der Eierstöcke vereinbar ist.

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Das polyzystische Ovarialsyndrom (PCOS), die häufigste endokrine Störung bei Frauen im gebärfähigen Alter, ist mit Hyperandrogenismus, ovulatorischer Dysfunktion und polyzystischer Ovarialmorphologie verbunden [1-4]. Während die Pathophysiologie dieses Syndroms noch kaum verstanden ist, ist das zentrale Merkmal von PCOS die übermäßige Produktion von Androgenen durch Ovarialthekazellen [5]. In den letzten zwei Jahrzehnten haben zunehmende Beweise gezeigt, dass PCOS mit einer leichten systemischen Entzündung verbunden ist, die durch eine erhöhte Konzentration von Leukozyten, C-reaktivem Protein und mehreren proinflammatorischen Zytokinen gekennzeichnet ist [6-10].

Unsere jüngsten Studien haben gezeigt, dass Frauen mit PCOS erhöhte Serummarker für Endotoxämie haben: Lipopolysaccharide (LPS) und LPS-bindendes Protein [11], möglicherweise aufgrund einer erhöhten Darmwanddurchlässigkeit und/oder eines veränderten Darmmikrobioms [12]. In-vitro-Experimente weisen darauf hin, dass proinflammatorische Reize zu einer erhöhten Androgensynthese beitragen können; Tatsächlich haben wir in Studien an isolierten Theca-interstitiellen Rattenzellen herausgefunden, dass LPS und Interleukin 1 die Androgenproduktion direkt stimulieren, indem sie die Expression des Schlüsselgens erhöhen, das die Androgensynthese reguliert: Cyp17a1 [13].

Darüber hinaus hemmen Moleküle mit ausgeprägten entzündungshemmenden Eigenschaften wie Statine und Resveratrol die Expression von Cyp17a1 und reduzieren die Androgenproduktion in Theka-interstitiellen Zellen [14, 15]. In klinischen Studien reduzierten Statine und Resveratrol den Testosteronspiegel bei Frauen mit PCOS [16-20].

Kürzlich haben wir herausgefunden, dass ein nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament, Ibuprofen, die Androgenproduktion durch interstitielle Thekazellen der Ratte hemmt und die stimulierende Wirkung von LPS und Interleukin 1 aufhebt [21]. Diese Effekte wurden bei einer pharmakologischen Konzentration von Ibuprofen beobachtet (0,1 mM; Humanstudien an Personen, die 6 Wochen lang zweimal täglich 600 mg Ibuprofen einnahmen [22, 23]). Aufgrund der oben genannten Beobachtungen führten wir einen Pilotversuch bei Frauen mit PCOS durch, um die Auswirkungen von Ibuprofen auf Serumtestosteron und andere relevante Hormone zu untersuchen.

Materialen und Methoden

Teilnehmer: Die Studie wurde am klinischen Dienst für reproduktive Endokrinologie und Unfruchtbarkeit der Medizinischen Universität Posen in Polen durchgeführt. Alle Teilnehmer erfüllten die PCOS-Kriterien gemäß Rotterdamer Konsens [24] und wiesen mindestens zwei der folgenden Punkte auf: 1) klinische oder laborchemische Hinweise auf Hyperandrogenismus; 2) Oligomenorrhoe oder Amenorrhoe; und/oder 3) polyzystische Ovarien, bestimmt durch transvaginalen Ultraschall [25].

Personen mit angeborener Nebennierenhyperplasie, Hyperprolaktinämie, Schilddrüsenerkrankungen, Morbus Cushing und Diabetes mellitus wurden ausgeschlossen. In den 2 Monaten vor der Studie nahm keiner der Studienteilnehmer irgendeine Form einer Hormontherapie wie etwa die Antibabypille ein. Von allen Teilnehmern wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Genehmigung der Studie wurde vom Institutional Review Board der Medizinischen Universität Posen eingeholt.

Verfahren

Das Flussdiagramm dieser Studie ist in Abb. 1 dargestellt. Alle Teilnehmer wurden zu Studienbeginn und nach 3-wöchiger Ibuprofen-Verabreichung bewertet (400 mg zweimal täglich bei Frauen mit einem Gewicht < 70 kg und 400 mg dreimal täglich bei Frauen mit einem Gewicht von mehr). mindestens 70 kg). Diese Anpassung der Tagesdosen an das Gewicht basierte auf Hinweisen, dass schwere Personen eine erhöhte Clearance von Ibuprofen aufweisen und höhere Dosen benötigen, um eine angemessene Plasmakonzentration zu erreichen [26].

Zu den klinischen Untersuchungen gehörten die Bestimmung des Body-Mass-Index (BMI), des Verhältnisses von Taille zu Hüfte (WHR) und des Hirsutismus (unter Verwendung des Ferriman-Gallwey-Scores). Transvaginale Ultraschalluntersuchungen wurden mit einem Voluson S8 Touch (General Electric Co) durchgeführt. Das Eierstockvolumen wurde mithilfe der Prolaten-Ellipsoid-Formel berechnet. Venöses Blut wurde nach einer Fastennacht über Nacht gesammelt. Serumproben wurden bis zur Durchführung der Analyse bei –70 Grad gelagert.

Es wurde ein 2-stündiger oraler Glukosetoleranztest (OGTT) mit Bestimmungen von Glukose und Insulin im Nüchternzustand sowie nach einer 75-g Glukosebelastung nach 60 und 120 Minuten durchgeführt. Die Glukose wurde mit der Hexokinase-Methode unter Verwendung eines Roche Cobas e6001 Immunanalysators (Roche Polska sp z oo) bestimmt. Insulin, Gesamttestosteron, luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH), Sexualhormon-bindendes Globulin, 17-Hydroxyprogesteron und Dehydroepiandrosteronsulfat wurden mithilfe spezifischer Elektrochemilumineszenztests (Roche Cobas e6001 Immunanalysator; Roche Polska sp z oo).

Der Insulinsensitivitätsindex (ISI) wurde anhand der Glukose- und Insulinspiegel berechnet, die während einer OGTT ermittelt wurden, wie von Matsuda und DeFronzo [27] beschrieben: ISI=(10 000/Quadratwurzel von [(Nüchternglukose × Nüchternglukose Insulin) × (mittlere Glukose × mittleres Insulin während OGTT)].

Statistische Analyse

Die Analyse wurde mit der Statistiksoftware JMP Pro 15 (SAS Institute) durchgeführt. P-Werte unter 0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen. Vergleiche der Ausgangs- und Folgewerte wurden mithilfe des gepaarten t-Tests durchgeführt. In Ermangelung einer Normalverteilung (getestet durch den AndersonDarling-Test) wurde ein Wilcoxon-Signed-Rang-Test durchgeführt.

Korrelationen zwischen Ordinalvariablen wurden mithilfe des Spearman-Rangtests durchgeführt. Die multiple Regressionsmodellierung wurde unter Verwendung eines schrittweisen Rückwärtsansatzes durchgeführt. Die Leistungsanalyse ergab, dass die Auswertung von 20 Teilnehmern über eine Leistungsfähigkeit von mehr als 90 Prozent verfügt, um eine 20-prozentige Reduzierung des Gesamttestosterons mit einem Variationskoeffizienten von 100 Prozent und einem Fehler von 0,05 festzustellen.

Ergebnisse

Das CONSORT-Flussdiagramm der Studie (siehe Abb. 1) zeigt, dass 20 Personen die 3-wöchige Studie abgeschlossen haben, wie zum Zeitpunkt der Registrierung der Studie bei klinischen Studien geplant. Gouverneur Das Durchschnittsalter und der BMI der Teilnehmer betrugen 26,7 ± 0,8 Jahre bzw. 27,3 ± 1,1 (Mittelwert ± SEM).

Vor Beginn der Ibuprofen-Behandlung wiesen 95 Prozent (19/20) der Teilnehmer, die die Studie anschließend abschlossen, Hinweise auf einen klinischen oder biochemischen Hyperandrogenismus auf: Insgesamt 90 Prozent (18/20) hatten einen Gesamttestosteronspiegel von mehr als 0,5 ng/ml und 80 Prozent (16/20) hatten Hirsutismus (FerrimanGallwey-Score größer oder gleich 8).

Auswirkungen der Behandlung

Tabelle 1 zeigt die Werte der getesteten Variablen zu Studienbeginn und am Ende der 3-wöchigen Behandlung mit Ibuprofen. Der primäre Endpunkt, der Testosteronspiegel, sank um 21 ± 7 Prozent (P=0,008), parallel zu einem Rückgang des freien Testosterons um 28 ± 11 Prozent (P=0,01). Im Gegensatz dazu gab es keine statistisch signifikante Veränderung bei den Spiegeln anderer getesteter Hormone, einschließlich Dehydroepiandrosteronsulfat, Gonadotropinen und Messungen der Insulinsensitivität.

Eine Analyse der Untergruppen von Frauen, die niedrigere Dosen Ibuprofen (400 mg zweimal täglich) im Vergleich zu höheren Dosen (400 mg dreimal täglich erhielten), ergab ein nicht signifikanter Trend zu einer stärkeren Senkung des Testosteronspiegels bei denjenigen, die die niedrigere Dosis des Medikaments (–0,25 ± 0,09 ng/ml; 29 ± 10 Prozent) im Vergleich zur höheren Dosis (–0,10 ± 0,07 ng/ml) erhielten ; 15 ± 10,0 Prozent ) (P=.17). Frauen, die niedrigere Ibuprofen-Dosen erhielten, hatten einen statistisch signifikant niedrigeren BMI (P=0,008).

Tabelle 2 zeigt, dass der Rückgang des Testosterons signifikant mit der WHR, den Ausgangswerten des Gesamttestosterons und dem freien Testosteron korrelierte. Da die abhängige Variable als „Abnahme“ definiert ist, korrelierte insbesondere der negativste Wert, d. Die multiple Regressionsanalyse ergab, dass der stärkste Rückgang des Testosterons unabhängig vom Ausgangstestosteronspiegel und dem Ausgangs-ISI korrelierte; Diese beiden Variablen erklärten 50 Prozent der Varianz (angepasstes R2) in diesem Modell (Tabelle 3).

Diskussion

Die vorliegende Studie zeigt, dass eine kurze 3-wöchige Einnahme eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittels, Ibuprofen, bei Frauen mit PCOS zu einer statistisch signifikanten Senkung des zirkulierenden Testosteronspiegels führte. Diese Beobachtung wirft ein neues Licht auf das Verständnis des Mechanismus, der die Androgenproduktion reguliert, und könnte die Grundlage für die Suche nach neuen Therapieansätzen zur Kontrolle des Hyperandrogenismus bilden. Uns sind keine früheren Veröffentlichungen bekannt, in denen die Auswirkungen nichtsteroidaler Entzündungshemmer auf die reproduktiven Aspekte der weiblichen Physiologie beschrieben werden. Eine frühere Studie an Männern ergab jedoch, dass die Verabreichung von Ibuprofen zu einem „kompensierten Hypogonadismus“ führte [22].

In dieser Studie korrelierten die LH- und Ibuprofen-Plasmaspiegel positiv und das Verhältnis von Testosteron zu LH war verringert. Aktuelle Konzepte, die die Regulierung der ovariellen Androgenproduktion beschreiben, konzentrieren sich auf die direkten Wirkungen von LH auf ovarielle Thekazellen, die zu einer hochregulierten Expression von Schlüsselenzymen führen, einschließlich Cyp11a1 und Cyp17a1 [28-30]. Ein weiterer bekannter endokriner Stimulator der Androgensynthese ist Insulin, das entweder allein oder in Synergie mit LH wirkt [31, 32].

In der vorliegenden Studie war ein Rückgang des Testosteronspiegels nach der Ibuprofen-Behandlung nicht mit statistisch signifikanten Veränderungen des LH- oder Insulinspiegels verbunden, was darauf hindeutet, dass die Wirkung von Ibuprofen nicht durch diese Hormone vermittelt wird und möglicherweise auf direkte Wirkungen auf der Ebene des Eierstocks zurückzuführen ist. Tatsächlich haben wir in unseren früheren Experimenten an interstitiellen Ratten-Theca-Zellen herausgefunden, dass Ibuprofen die Androgenproduktion erheblich reduziert und die RNA-Expression von Cyp11a1 und Cyp17a1 hemmt [21].

Ibuprofen ist ein nichtselektiver Inhibitor der Cyclooxygenasen COX1 und COX 2, den Enzymen, die für die Umwandlung von Arachidonsäure in aktive Prostaglandine verantwortlich sind, einschließlich proinflammatorischem Prostaglandin E2 (PGE2), einem wichtigen parakrinen Mediator im Eierstock. Tatsächlich produzieren und setzen Granulosazellen von Frauen mit PCOS größere Mengen PGE2 frei als Zellen von Frauen ohne PCOS [33]. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass PGE2 die Testosteronproduktion stimuliert [28].

Angesichts der oben genannten Überlegungen und der vorliegenden Ergebnisse nehmen wir an, dass Ibuprofen die PGE2-Produktion in den Eierstöcken direkt hemmt und somit die Androgensynthese reduziert. Aufgrund der Nebenwirkungen von Ibuprofen kann die Langzeitanwendung bei hyperandrogenen Patienten nicht empfohlen werden. Da der Prozess des Eisprungs außerdem die Aktivierung von Entzündungswegen beinhaltet [34], sollte die Verabreichung nichtsteroidaler entzündungshemmender Medikamente bei Frauen, die einen Eisprung wünschen, vermieden werden. Die vorliegenden Ergebnisse deuten jedoch auf das Potenzial für neuartige Behandlungen einer übermäßigen Androgenproduktion durch die Entwicklung neuartiger Behandlungen gegen Entzündungen oder möglicherweise eine selektive Hemmung der Produktion und/oder Wirkung von PGE2 hin.

Eine weitere potenziell klinisch relevante Beobachtung ist der Zusammenhang zwischen ISI und dem Ansprechen auf die Ibuprofen-Behandlung (siehe Tabelle 3), wobei Frauen mit der größten Insulinsensitivität einen stärkeren Testosteronabfall erlebten. Mit anderen Worten: Personen mit Insulinresistenz und damit kompensatorischer Hyperinsulinämie reagierten weniger wahrscheinlich auf Ibuprofen, was darauf hindeutet, dass die Insulin-vermittelte Androgensynthese weniger empfindlich auf die Hemmung proinflammatorischer Signalwege reagiert.

Die vorliegende Studie präsentiert zwar interessante Ergebnisse, weist jedoch erhebliche Einschränkungen auf, darunter eine kleine Anzahl relativ junger Teilnehmer mit im Durchschnitt nur geringfügig erhöhtem BMI. Daher sind weitere größere klinische Studien an vielfältigeren Populationen von Frauen mit PCOS erforderlich. Zusammenfassend unterstützt diese Pilotstudie das Konzept, dass Hyperandrogenismus durch die Unterdrückung proinflammatorischer Signalwege reduziert werden kann.

Der Mechanismus von Cistanche verstärkt die Testosteronwirkung

Es wurde festgestellt, dass Cistanche den Testosteronspiegel auf verschiedene Weise steigert. Erstens enthält es Verbindungen, die als Echinacosid und Acteosid bekannt sind und nachweislich die Produktion des luteinisierenden Hormons (LH) in der Hypophyse steigern. LH regt die Leydig-Zellen in den Hoden an, Testosteron zu produzieren. Cistanche enthält außerdem Polysaccharide und Phenylethanoidglykoside, die nachweislich antioxidative und entzündungshemmende Eigenschaften haben. Dies kann dazu beitragen, oxidativen Stress und Entzündungen in den Hoden zu reduzieren, die die Testosteronproduktion beeinträchtigen können. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Expression von Genen erhöht, die an der Testosteronsynthese beteiligt sind, und die Aktivität von Enzymen verringert, die Testosteron abbauen, wie z. B. {{1} }Alpha-Reduktase. Insgesamt wird angenommen, dass die Kombination dieser Mechanismen zur testosteronsteigernden Wirkung von Cistanche beiträgt.

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