Management von Nierenerkrankungen: Identifizierung und Klassifizierung von Nierenglomerulus

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Teil 2: Ein neuronales Netzwerk zur Glomerulusklassifikation basierend auf histologischen Bildern einer Nierenbiopsie

Giacomo Donato Cascaranol, Francesco Saverio Debitontol & et al.

Abstrakt

Hintergrund: Computergestützte Diagnosesysteme (CAD) auf Basis medizinischer Bilder könnten Ärzte bei der Entscheidungsfindung unterstützen. Während der letzten Jahrzehnte haben Forscher CAD-Systeme in mehreren medizinischen Bereichen vorgeschlagen und vielversprechende Ergebnisse erzielt.

CAD-Systeme spielen eine wichtige Rolle in der digitalen Pathologie und unterstützen Pathologen bei der Analyse von Biopsie-Objektträgern durch standardisierte und objektive Arbeitsabläufe. In der vorgeschlagenen Arbeit entwarfen und testeten wir ein neuartiges CAD-Systemmodul auf der Grundlage von Bildverarbeitungstechniken und maschinellem Lernen, dessen Ziel es war, den Zustand, der die Nierenkörperchen (Glomeruli) betrifft, zwischen sklerotisch und nicht sklerotisch zu klassifizieren. Eine solche Unterscheidung ist nützlich für die Bewertung von Biopsie-Objektträgern, die von Pathologen durchgeführt wird.

Ergebnisse: Wir sammelten 26 digitale Dias aus derNierenvon 19 Spendern mit Periodsäure-Schiff-Färbung haben erfahrene Pathologen die Objektträgerpräparation, die digitale Akquisition und die Glomeruli-Anmerkungen durchgeführt. Vor dem Festlegen der Klassifikatoren haben wir mehrere Merkmalsextraktionstechniken aus den annotierten Regionen evaluiert. Dann ermöglichte ein Merkmalsreduktionsverfahren, gefolgt von einem flachen künstlichen neuronalen Netzwerk, die Unterscheidung zwischen den Glomeruli-Klassen. Wir bewerteten den Arbeitsablauf unter Berücksichtigung eines unabhängigen Datensatzes (dh Verarbeitung von Bildern, die nicht im Trainingsverfahren verwendet wurden). Zehn unabhängige Läufe des Trainingsalgorithmus und die Auswertung ermöglichten das Erreichen einer MCCand-Genauigkeit von 0,95 (±0,01) und 0,99 (Standardabweichung).<0.00), respectively.="" we="" also="" obtained="" good="" precision="" (0.9844±0.0111)="" and="" recall="">

Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse des Testsets bestätigen, dass der vorgeschlagene Arbeitsablauf für den untersuchten Bereich konsistent und zuverlässig ist und die klinische Praxis der Unterscheidung der beiden Klassen von Glomeruli unterstützen kann. Analysen zu Fehlklassifikationen zeigen, dass die beteiligten Bilder meist von Färbeartefakten betroffen sind oder Teilschnitte darstellen

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Diskussion

Bei der Bewertung des vorgeschlagenen Ansatzes an einem unabhängigen Testsatz erreichte der Klassifizierungsworkflow eine mittlere MCC und Genauigkeit von {{0}},95 bzw. 0,99 und eine geringe Variabilität über 10 unabhängige Iterationen (MCC std{{5} }.01 und Genauigkeit std<0.00). good="" precision="" and="" recall="" were="" also="" obtained(precision:="" 0.9844±0.011l,="" recall:0.9310±0.0153).="" the="" proposed="" approach="" thus="" leads="" to="" an="" improvement="" of="" the="" classification="" performance="" if="" compared="" to="" the="" reported="" literature="">

Bei der Implementierung und Bewertung des gemeldeten Workflows haben wir uns mit dem allgemeinen Problem des Datenungleichgewichts konfrontiert und getestet, das durch die Verwendung von MCC als Leistungsvergleichskoeffizient und ROCcurve zur Auswahl des optimalen Klassifizierungsschwellenwerts gelöst wurde. Die berichteten Ergebnisse deuten darauf hin, dass die vorgeschlagene Arbeitsablaufkonfiguration für den untersuchten Bereich zuverlässig ist und die klinische Praxis der Unterscheidung der beiden Klassen von Glomeruli unterstützt.

Bei der Analyse falsch klassifizierter Glomeruli stellten wir auch fest, dass die Eingabebilder, die den falsch klassifizierten Proben entsprachen, Färbungsartefakte oder partielle Teile (meistens an den Rändern) zeigten; gängige Beispiele sind in Abb. 1 aufgeführt. In der klinischen Praxis verwerfen Pathologen jedoch solche Bilder, die im vorgeschlagenen Arbeitsablauf ebenfalls ausgeschlossen werden könnten, indem sie Strategien entwickeln, um Bilder, die von solchen Problemen betroffen sind, im Voraus zu erkennen.

Abb. 1 Falsch negativ, falsch klassifiziert durch das beste Modell

Schlussfolgerungen

In der vorgestellten Arbeit haben wir einen vollständigen Arbeitsablauf für die Klassifizierung von sklerotischen und nicht sklerotischen Glomeruli vorgeschlagen. Es wurden mehrere Merkmalsextraktionsalgorithmen untersucht und bewertet, wobei zwei Merkmalstypologien ausgewählt wurden: morphologische Merkmale und Texturmerkmale. Wir haben 150 Merkmale gesammelt: 2 morphologische Merkmale und 148 Texturmerkmale, die mit den mrcLBP- und Haralick-Algorithmen berechnet wurden. Die Anzahl der Features wurde dann mit Hilfe des PCA auf 95 reduziert. Ein kreuzvalidiertes künstliches neuronales Netzwerk wurde trainiert, und es wurden Probleme mit unausgeglichenen Datensätzen und Netzwerkabstimmungen festgestellt. Die erzielten Ergebnisse verbesserten den Stand der Technik bei der Durchführung solcher Klassifizierungsaufgaben.

In Zukunft werden wir untersuchen, wie wir die Anzahl empirischer Annahmen im Merkmalsextraktionsprozess minimieren und eine gewichtete Klassifizierung zwischen den Falten integrieren können; Zusätzlich wird eine Merkmalsanalyse durchgeführt, um die besten zu identifizieren.

Darüber hinaus könnten neue Techniken zur Bewältigung des Problems des Datensatz-Ungleichgewichts auf der Grundlage von Oversampling-Methoden untersucht werden [20]. Es wäre auch interessant, Deep-Learning-Ansätze zu evaluieren [21-24] und einen direkten Vergleich mit der in diesem Papier vorgeschlagenen Methodik durchzuführen. Eine vorläufige Studie zu verschiedenen semantischen Segmentierungstechniken für Deep Learning, die auf WSIs angewendet werden, wurde bereits durchgeführt [25]. Abschließend wird der vorgestellte Workflow in ein komplettes CAD-Tool für integriertNiereAnalyse von Biopsien.

Methoden

In dieser Studie stellen wir ein CAD-Framework vor, das die Klassifizierung derGlomerulusBedingung mit einem funktionsbasierten Ansatz. Die vorgeschlagene Lösung, die auf Techniken der Bildverarbeitung und des maschinellen Lernens basiert, wurde entwickelt, um sie automatisch zu kennzeichnenGlomerulusals sklerotisch oder nicht sklerotisch. Eine detaillierte Darstellung des vollständigen Arbeitsablaufs für die Glomeruli-Klassifizierung ist in Abb. 2 dargestellt. Die Verarbeitungspipeline kann in drei Hauptschritte unterteilt werden: (i) Merkmalsextraktion; (i) Merkmalsreduzierung; (i) Klassifizierung.

Abb. 2 Arbeitsablauf zur vollständigen Merkmalsextraktion und -klassifizierung

Daten Beschreibung

Ganze Objektträgerbilder wurden zwischen Juli 2011 und Februar 2015 von Ärzten der Abteilung für Notfall- und Organtransplantationen des Universitätskrankenhauses Bari (Italien) gesammelt. All dieNiereBiopsien mit PAS-Färbung wurden mit dem Aperio ScanScope CS bei 20× mit einer Auflösung von 0,50 μm/Pixel gescannt. Die WSIs, die in dieser Studie berücksichtigt wurden, wurden aus insgesamt 26 gesammeltNieredigitale Biopsien von 19 Spendern und in voller Auflösung im SVS-Dateiformat gespeichert (ein Aperio-Dateiformat, das aus pyramidal gekacheltem TIFF mit nicht standardmäßigen Metadaten und Komprimierung besteht).

Jede WSI enthält eine unterschiedliche Anzahl von Biopsieschnitten (von eins bis sieben). Der gesamte verwendete Datensatz umfasst durchschnittlich vier Biopsieschnitte pro WSI und insgesamt 105 Schnitte. Die gesammelten Bilder des verwendeten Datensatzes zeichnen sich durch große Farb- und Sättigungsunterschiede aus, auch wenn alle mit PAS-Färbung behandelt wurden. Beispiele für Sättigungsunterschiede sind in Abb. 3 angegeben.

Abb. 3 Beispiele von Glomeruli mit unterschiedlichen Sättigungsgraden in einer Nierenbiopsie mit PAS-Färbung

Erstellung von Datensätzen

Alle Glomeruli wurden von zwei Medizinstudenten manuell identifiziert und markiert. Dann validierte ein erfahrener Nierenpathologe die endgültigen Anmerkungen. Das Verfahren bestand darin, die wirkliche Glomeruliregion zu skizzieren und jede zu markierenGlomerulusals sklerotisch oder nicht sklerotisch mit dem Aperio ImageScope-Tool.

Aufgrund der mit der manuellen Annotation eingeführten Variabilität wurde jede markierte Region von einem rechteckigen Begrenzungsrahmen mit einem Überschätzungsfaktor von 1,1 für jede Dimension umgeben. Dann wurden alle erkannten und markierten Glomeruli-Regionen extrahiert und zum Erstellen des Datensatzes verwendet.

Der erhaltene Ausgangsdatensatz bestand aus 428 sklerotischen Glomeruli und 2344 nicht sklerotischen Glomeruli mit einem Verhältnis zwischen den beiden Klassen von 1/5,5. Im Detail wurden insgesamt 2772 Glomeruli markiert und im Durchschnitt enthielt jede Biopsie und jeder Schnitt 106 bzw. 26 Glomeruli.

Anschließend wurde der Datensatz in Zug- und Testsätze aufgeteilt. Insbesondere wurden 20 Prozent des ursprünglichen Datensatzes als Testsatz verwendet, und die Informationen des Testsatzziels wurden nur zur Bewertung der endgültigen Leistungen verwendet. Die Auswahl wurde zufällig mit der Einschränkung durchgeführt, dass, wenn aGlomerulusim Test-Set erschienen sind, müssen alle anderen Glomeruli, die zur gleichen Biopsie gehören, im Test-Set erscheinen, was bedeutet, dass die Zug-/Testaufteilung auf Biopsieebene durchgeführt wurde. Die neueste Datensatzkonfiguration ist in Tabelle 1 angegeben.

Merkmale extrahieren

Die Merkmalsextraktion ist der erste Schritt des Arbeitsablaufs, der die Definition einer Reihe von Merkmalen ermöglicht, die zur Unterscheidung zwischen den beiden verschiedenen Arten von Glomeruli verwendet werden. Basierend auf der menschlichen Argumentation der Ärzte, die in der Lage sind, das Problem anzugehen, sind die besten Merkmale zur Bewältigung des Problems diejenigen, die sich auf zwei Hauptbildverarbeitungstechniken beziehen: morphologische und texturbasierte Merkmale.

Wie der an der Studie beteiligte Pathologe angedeutet hat, liegen die Hauptunterschiede zwischen sklerotischen und nicht sklerotischen Glomeruli in der Form der Bowman-Kapsel, der Dimension und der Textur aufgrund der Blutgefäße. Nicht sklerotische Glomeruli sind normalerweise durch eine elliptische Form und das Vorhandensein der Bowman-Kapsel gekennzeichnet, die vom Kapillarbüschel mit dem Mesangium durch den Bowman-Raum getrennt ist. Das Ensemble der Zellkerne (blaue Punkte in Abb. 4), des Kapillarlumens (weiße Bereiche in Abb. 4) und der mesangialen Matrix (Regionen mit ähnlicher Tonalität und unterschiedlicher Sättigung in Abb. 4) zeigen eine Besonderheit Textur, die gemeinhin als "Granatapfeltextur" bezeichnet wird. Sklerotische Glomeruli hingegen sind durch eine Zunahme der extrazellulären Matrix gekennzeichnet, die das Kapillarlumen verödet, und durch einen reduzierten oder fehlenden Bowman-Raum aufgrund von Kollagenmaterial.

Die Abbildungen 4 und 5 zeigen ein Beispiel für nicht-sklerotische und sklerotischeGlomerulus, beziehungsweise. Es ist erwähnenswert, dass die Feinabstimmung der Bildverarbeitungsalgorithmen, einschließlich der Parameterwerte und der Algorithmuskonfigurationen, nur am Zugverband vorgenommen wurde.

Morphologische Merkmale

In Bezug auf die morphologischen Merkmale haben wir zwei Merkmale betrachtet, die mit der Bowman-Kapsel und dem Bowman-Raum zusammenhängen. Das erste Merkmal wird als die Summe der Bereiche berechnet, die sich auf die Bowman-Kapsel beziehen, die Blutgefäßbereiche und die Zwischenkapillarräume, die durch eine weiße Färbung aufgrund der PAS-Färbung gekennzeichnet sind. Die Erkennung der den Bereich beschreibenden Maske basiert auf drei parallelen Bildverarbeitungsverfahren, die die Kanäle dreier unterschiedlicher Farbräume berücksichtigten: RGB, CMYK und Lab. Im Detail:

· der grüne Kanal des RGB-Farbraums, da er der repräsentativste istGlomerulusStruktur;· die Komplementärfarbe von Magenta aus dem CMYK-Farbmodell wurde aufgrund der nachweisbaren empirischen Signifikanz dieser Farbkomponente gewählt (Abb. 3, 4 und 5);

· a- und b-Komponenten des Lab-Farbraums aufgrund der Verbindung mit dem menschlichen Farbsehen.

Ein Beispiel für die Anwendung der Verfahren auf nicht-sklerotische und sklerotische Glomeruli ist in den Fig. 6 bzw. 7 angegeben.

Die Extraktion der Masken für den Grünkanal aus dem RGB-Farbraum und für den Magentakanal aus dem CMYK-Farbmodell erfolgt nach denselben Bildverarbeitungsschritten:

1. Binarisierung: um die Pixel in Bezug auf Weiß zu halten

Regionen wurde ein Schwellenwert empirisch auf 190 festgelegt [16];

2. Morphologische Operatoren: um das erhaltene Bild zu reinigen

aus dem vorherigen Schritt wurden Erosion, Dilatation und Medianfilterung mit einer Scheibe mit einem Radius im Bereich von 1 bis 3 als strukturierendes Element verwendet;

3. Aktive Kontur: Um die Form der erhaltenen Maske zu bereinigen, wurde der aktive Konturalgorithmus [26] mit 200 Iterationen verwendet (die gewählte Anzahl von Iterationen vermeidet eine extreme Glättung derGlomerulusForm).

Die dritte Maske wurde aus a- und b-Komponenten des Lab-Farbraums berechnet. Die ab-Matrix wurde als Eingabe für den k-Means-Clustering-Algorithmus verwendet [27]. Insbesondere wurde die Anzahl der Cluster empirisch auf 5 eingestellt, und die Anzahl der Wiederholungen des Clustering-Prozesses wurde auf 3 eingestellt, um unterschiedliche anfängliche Cluster-Schwerpunktpositionen zum Vermeiden lokaler Minima einzustellen. Die Maske wurde anschließend berechnet, indem nur die Pixel beibehalten wurden, die zu dem Cluster mit dem größten mittleren Graustufenintensitätswert gehörten. Dann wurden die Schritte 2 und 3 des Grün-Magenta-Segmentierungsprozesses angewendet.

Schließlich wurden die drei Masken verwendet, um die endgültige Maske unter Verwendung eines Mehrheitskriteriums zu berechnen: nur die Pixel, die zu mindestens zwei Masken gehören, wurden behalten. Die erhaltenen Texturanalysealgorithmen wurden verwendet: Local Binary Pattern (LBP) und Haralick-Features.

Wie bereits in [13] vorgeschlagen, ist der multiradiale Farb-LBP (mrcLBP) eine geeignete Variante des klassischen LBP, um dem Identifikationsproblem zu begegnen. Im Detail betrachtet es die Anwendung des LBP-Algorithmus auf die drei RGB-Farbkanäle mit unterschiedlichen Radiuswerten (1, 3, 9 und 27) und mit Rotationsinvarianz. Diese Konfiguration wurde auf das Roh-RGB angewendetGlomerulusBilder. Die erhaltenen Merkmale waren zehn für jeden Radius, wodurch eine Gesamtzahl von 120 Merkmalen erhalten wurde (10 Merkmale pro Radius, 4 Radien, drei Kanäle).

Der zweite Satz texturbasierter Features basierte auf den Haralick-Features. Die Koauftrittsmatrix mit vier Graustufen, eine für jede Richtung, wurde berechnet; Dann wurden die 14 Haralick-Indizes berechnet, was zu 56 Merkmalen führte. Um diese Zahl zu reduzieren, wurden dann der Mittelwert und die Spannweite zwischen den vier Richtungen berechnet. Daher betrug die endgültige Anzahl von Merkmalen 28 (14 Mittelwerte und 14 Bereiche, eines für jedes Haralick-Merkmal). Als Ergebnis der Extraktion von Texturmerkmalen wurden insgesamt 148 Merkmale berechnet.

Verfügt über eine Vorverarbeitung

Wie oben beschrieben, erzeugte der Merkmalsextraktionsprozess 150 Merkmale, die sowohl die morphologischen als auch die texturbasierten Eigenschaften der Glomeruli berücksichtigten. Die Hauptkomponentenanalyse (PCA) wurde als Merkmalsreduktionsalgorithmus angewendet, um die Korrelation zwischen den verschiedenen Merkmalen zu verringern, die als Eingaben für den Klassifizierungsschritt verwendet werden. Vor der PCA wurde jedes Merkmal auf den Z-Score normalisiert.

Wie bereits erwähnt, wurde die Feinabstimmung der Bildverarbeitung und der Klassifizierungsalgorithmen nur am Zugverband durchgeführt. Der Merkmalsreduktionsalgorithmus hingegen benötigte oder verwendete die Etiketteninformationen nicht. Aus diesem Grund könnte die Anwendung von PCA auf dem gesamten Datensatz oder nur auf dem Trainingsdatensatz ausgeführt werden, mit unterschiedlichen Vor- und Nachteilen. Beide Lösungen wurden auf den Datensatz angewendet, und aufgrund der Komplexität des Klassifizierungsproblems wurden 99,9 Prozent der Varianz als Schwellenwert gewählt. Schließlich wurden 95 und 93 Merkmale erhalten, wenn die PCA auf den gesamten Datensatz bzw. nur auf den Zugsatz angewendet wurden. Da die beiden Ansätze zu einer ähnlichen Anzahl von Merkmalen führten, haben wir uns dafür entschieden, alle Informationen innerhalb des Datensatzes zu berücksichtigen, sodass die Anzahl der für die Klassifizierungsphase berücksichtigten Merkmale 95 betrug.

Glomeruli-Klassifikation

Die Glomeruli-Klassifizierungsschritte basieren auf ANN und insbesondere auf einer flachen ANN-Architektur. Das Design der ANN-Architektur und die Abstimmung ihrer Parameter wurden nur unter Berücksichtigung des Zugsatzes vorgenommen, während sich alle berichteten Ergebnisse und Leistungsdiskussionen auf den Testsatz beziehen (siehe Ergebnisse und Diskussion). K-Fold (k wurde auf 10 gesetzt) ​​wurde als Kreuzvalidierungstechnik verwendet, um zu verallgemeinern, Überanpassung zu vermeiden und einen vom spezifischen Eingabedatensatz unabhängigen Klassifikator zu erhalten. Mehrere Netzwerkinitialisierungen für jede Faltung und eine harte Abstimmung zwischen den Faltungen wurden verwendet, um sowohl Unabhängigkeit von einer bestimmten Netzwerkinitialisierung zu erhalten als auch die Gesamtbezeichnung der Faltungsklasse zu berechnen.

Die festen Trainingsparameter waren die folgenden: eine verborgene Schicht, Transit und Softmax als Aktivierungsfunktionen für die verborgene bzw. Ausgangsschicht; Kreuzentropie als Verlustfunktion; skalierter konjugierter Gradient als Backpropagation-Algorithmus. Ein auf dem Validierungssatz basierendes Kriterium für einen frühen Trainingsstopp wurde implementiert, um die Verallgemeinerung zu fördern und eine Überanpassung zu vermeiden; Das Stoppkriterium tritt auf, wenn die Leistung des Validierungssatzes innerhalb eines gleitenden Fensters von 6 Epochen nicht abgenommen hat.

Die Anzahl der Neuronen der verborgenen Schicht wurde wie folgt ausgewählt. Die Leistung von 95 Netzwerken wurde verglichen. Im Detail wurden mehrere Netzwerke mit einer Größe der verborgenen Schicht im Bereich von 1 bis 95 trainiert (es sei daran erinnert, dass 95 die Anzahl der Eingabemerkmale ist). Unter den 95 bewerteten Topologien wurde diejenige mit einer verdeckten Schichtgröße von 27 basierend auf dem besten MCC-Wert ausgewählt, der als mittlerer MCC der Falten berechnet wurde. Eine grafische Darstellung des Trends von MCC und Genauigkeitsindizes ist in Abb. 10 dargestellt; die endgültige Konfiguration des künstlichen neuronalen Netzwerks ist in Tabelle 6 zusammengefasst.

Problem mit unausgeglichenem Datensatz

Wie oben berichtet, wurde der Trainingssatz durch eine stark unausgewogene Verteilung zwischen sklerotischen und nicht sklerotischen Glomeruli beeinflusst (5,5 nicht sklerotische Glomeruli für jeden sklerotischenGlomerulus). Um eine Überanpassung in der Trainingsphase zu vermeiden, wurde die Datenaugmentation nicht als geeignete Lösung angesehen, da die ausgewählten Merkmale invariant zu den Hauptbildtransformationen sind. Daher haben wir uns folgendes Vorgehen überlegt.

Zunächst haben wir den Einsatz des MCC als generellen Leistungsvergleich unter den Folds betrachtet. Wie in Gl. 4, MCC berücksichtigt falsche Negative und falsche Positive und berechnet einen Korrelationskoeffizienten zwischen vorhergesagten und Zielklassen. Dieser Koeffizient kann innerhalb des Intervalls [-1;1] liegen, wobei 1 eine perfekte Vorhersage anzeigt, -1 eine vollständige Ablehnung und 0 dem zufälligen Prädiktor entspricht. Wie in [28] angegeben, ist MCC unter den üblichen Leistungsbewertungen die einzige, die das Verhältnis der Konfusionsmatrixgröße berücksichtigt, und es hat sich herausgestellt, dass sie ein besserer Leistungsindex ist als die Genauigkeit oder die F1-Bewertung bei unausgewogenen Datensätzen.

Bezüglich der Auswahl des korrekten Klassifikationsschwellenwertes wurde die Receiving Operating Characteristic (ROC)-Kurve verwendet. Zwei Ansätze wurden analysiert. Der erste (Ansatz A) nimmt den optimalen Wert als ersten Schnittpunkt zwischen der ROC-Kurve und einer Linie an, deren Steigung gleich dem Verhältnis zwischen der Gesamtzahl negativer und positiver Proben ist und von der oberen linken Ecke der gleitet ROC-Diagramm((FPR, TPR)=(0,1)). Wohingegen der zweite Ansatz (Ansatz B)[29] den Punkt des minimalen Abstands (siehe Gleichung 5) vom Punkt (0,1) des ROCplots auswertet.

Der Vergleich der beiden Methoden (Ansatz A und Ansatz B) in Bezug auf unterschiedliche Leistungsindizes (Gl. 1, 2, 3 und 4) ist in Tabelle 7 dargestellt. Da im medizinischen Bereich eine korrekte Vorhersage von positiven Ergebnissen zu a Unwohlsein ist wichtiger als die Vorhersage von Negativen, eine höhere Erinnerung wird bevorzugt, daher wurde Ansatz B gewählt.

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