Zusammenspiel von immun- und nierenresidenten Zellen bei der Bildung tertiärer lymphoider Strukturen bei Lupusnephritis

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Simin Jamaly et al

ABSTRAKT

NiereDie Beteiligung führt zu einer signifikanten Morbidität und Mortalität bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE). Die Pathogenese von Lupusnephritis (LN) umfasst verschiedene Mechanismen, die durch Elemente der Autoimmunantwort ausgelöst werden, die die Biologie von Lupusnephritis verändernNiereansässige Zellen. Prozesse in den Glomeruli und im Interstitium können unabhängig voneinander ablaufen, obwohl ein Übersprechen zwischen den beiden unvermeidlich ist. Podozyten, Mesangialzellen, tubuläre Epithelzellen,Niereansässige Makrophagen und Stromazellen mit Input von Zytokinen und Autoantikörpern, die im Kreislauf vorhanden sind, verändern die Expression von Enzymen, produzieren Zytokine und Chemokine, die zu ihrer Verletzung und Schädigung des Blutes führenNiere. Mehrere dieser Moleküle können unabhängig voneinander gezielt eingesetzt werden, um Nierenversagen zu verhindern und rückgängig zu machen. Tertiäre lymphatische Strukturen mit echten Keimzentren sind in den Nieren von Patienten mit Lupusnephritis vorhanden und es wurde zunehmend erkannt, dass sie mit ärmeren Nieren assoziiert sindNieren-Ergebnisse. Stromazellen, tubuläre Epithelzellen, hochendotheliale Gefäße und lymphatische Venolenzellen produzieren Chemokine, die die Bildung von Strukturen ermöglichen, die aus einer T-Zell-reichen Zone mit reifen dendritischen Zellen neben einem B-Zell-Follikel mit den Eigenschaften eines Keimzentrums bestehen umgeben von Plasmazellen. Nach einem Überblick über die Interaktion der Immunzellen mit nierenresidenten Zellen diskutieren wir die zellulären und molekularen Vorgänge, die zur Bildung tertiärer lymphoider Strukturen im Interstitium der Niere führenNierenvon Mäusen und Patienten mit Lupusnephritis. Parallel dazu werden gezielt therapeutisch angreifbare Moleküle und Prozesse vorgestellt.

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Einführung

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung mit beeindruckender klinischer Heterogenität, die sich mit Manifestationen in mehreren Organen zeigt. Es wurde eine Vielzahl von pathogenen Signalwegen identifiziert, die ihren Ursprung in genetischen, epigenetischen, hormonellen, umweltbedingten und immunregulatorischen Faktoren haben und alle zusammenlaufen, um Gewebeentzündungen und Organschäden zu verursachen [1,2]. Es wurde berichtet, dass jeder Aspekt der angeborenen und adaptiven Immunantwort bei Patienten mit SLE beteiligt ist, und sie tragen zur Ausprägung der Krankheit in bestimmten Untergruppen von Patienten bei. Das Vorhandensein einer Fülle von Autoantikörpern ist typisch für die Krankheit, während die Produktion von solchen, die gegen nukleäre Antigene gerichtet sind, kleine nukleare Ribonukleoproteine, doppelsträngige DNA (dsDNA) und Nukleosomen das Kennzeichen der Krankheit darstellen [1,3]. Autoantikörper aus löslichen Immunkomplexen (IC) mit Autoantigenen (wie Nukleosomen), die im Kreislauf von Patienten mit SLE reichlich freigesetzt werden, können sich an Basalmembranen verschiedener Organe ablagern, einschließlich derNiere, und eine Entzündung auslösen. Autoantikörper können direkt an bindenNierenAntigene und bilden in situ IC, wie es durch kationische Anti-dsDNA-Antikörper typisch ist, die an die glomeruläre Basalmembran binden [4–6]. Parallel dazu fördert die übermäßige Produktion von Zytokinen, einschließlich Typ-I-Interferon (IFN), Interleukin (IL)-17 und IL-23, Anomalien der Immunzellen weiter oder wirkt direkt auf sie einNiereresidente Zellen Schäden verursachen [7]. Nicht zuletzt infiltrieren autoreaktive T-Zellen dieNierewo sie eine tertiäre lymphoide Struktur (TLS) bilden und Organschäden verursachen können.

Autoantikörper- oder IC-Ablagerung innerhalb desNiere, zusammen mit der Wirkung von Zytokinen und der Infiltration von Immunzellen, tragen zur Entwicklung einer Nierenentzündung bei Patienten mit SLE bei, die sich als Lupusnephritis (LN) mit signifikanter Morbidität und Mortalität manifestiert [8,9]. Nach einem Update zum Zusammenspiel von residenten und immunen Nierenzellen gehen wir im Detail auf die Entstehung von TLS einNieren-Interstitium und seine Wirkung auf die Nierenfunktion.

Nierenresidente Zellen

2.1. Podozyten

Podozyten sind spezialisierte Zellen auf der viszeralen Seite der Bowman-Kapsel, die glomeruläre Kapillaren umgeben. Sie sind Teil der glomerulären Filtrationsmaschinerie und für die Aufrechterhaltung von entscheidender BedeutungNieren-Funktion [10]. Sie exprimieren einzigartige Proteine, darunter Synaptopodin, Nephrin [11], Podocin [12] und das Wilms-Tumorprotein [13], die alle für die Aufrechterhaltung ihrer Struktur und Funktion unerlässlich sind [14]. Genetische oder erworbene Defekte in der Expression wichtiger Podozytenmoleküle führen unweigerlich zu deren Ablösung und der Entwicklung vonNieren-Ausfall [15]. Podozytenschädigung ist bei Menschen mit LN bemerkenswert und ist für die Entwicklung von Proteinurie und glomerulären Schäden verantwortlich [16,17].

Es ist bekannt, dass Podozyten Komponenten des Komplementweges produzieren und exprimieren, die zusammen mit der Ablagerung und Aktivierung von Komplement aus dem Kreislauf zu einer Podozytenschädigung beitragen. Die Hemmung des Komplementwegs wurde in klinischen Studien zur Behandlung von Menschen mit LN untersucht [18]. Darüber hinaus exprimieren Podozyten alle Toll-like-Rezeptoren (TLR) und das Nod-like-Rezeptorprotein -3 (NLRP3) und Caspase 1 [19]. Homocystein aktiviert NLRP3-Inflammasome in den Podozyten von Lupus-anfälligen Mäusen und Patienten mit LN [20] und seine Unterdrückung verringert histologisch die ProteinurieNieren-Läsionen und Auslöschung des Podozytenfußfortsatzes [16], was darauf hindeutet, dass NLRP3 therapeutisch angegriffen werden kann.

Podozyten von Lupus-anfälligen Mäusen und Menschen mit LN exprimieren erhöhte Konzentrationen wichtiger Histokompatibilitätsmoleküle zusammen mit den costimulatorischen Molekülen CD80 und CD86, die als Marker für Zellverletzungen gelten, aber gleichzeitig vorbeikommende Lymphozyten aktivieren und zu ihrer Ansammlung beitragen können dasNieren-Parenchym. Umgekehrt können Verletzungen der Bowman-Kapsel bei der sichelförmigen Glomerulonephritis des Menschen dazu führen, dass CD8 plus T-Zellen das glomeruläre Büschel und die Podozyten erreichen und deren Zerstörung verursachen [21].

Podozyten exprimieren den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn), der den Transfer von IgG aus der Kapillare in den Urinraum ermöglicht. IgG von Patienten mit LN dringt über FcRn in Podozyten ein und bewirkt eine Hochregulierung der Calcium/Calmodulin-abhängigen Proteinkinase IV (CaMK4), die 14–3-3 phosphoryliert, das Gerüstprotein von Synaptopodin, das bei seiner Freisetzung abgebaut wird. Synaptopodin ist wichtig für die Aufrechterhaltung der Podozytenstruktur [22]. Parallel dazu aktiviert CaMK4 NFkB, das die Expression von Nephrin, einem wichtigen Protein des Spaltdiaphragmas, unterdrückt, indem es die Funktion des Transkriptionsrepressors SNAIL fördert [23]. IgG von Patienten mit aktivem LN verursacht die Hochregulierung von CaMK4 unter Untergalactosylierung [23]. Die globale Deletion von Camk4 in MRLlpr-Lupus-anfälligen Mäusen unterdrückt effektiv LN [24]. Noch wichtiger ist, dass die Podozyten-gerichtete Abgabe eines CaMK4-Inhibitors alle Elemente von LN unterdrückt und die Ablagerung von IC verhindert [22], was darauf hindeutet, dass die Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion von Podozyten durch Unterdrückung der Aktivität von CaMK4-IC nicht abgelagert wird. Diese Informationslinie zeigt die Bedeutung lokaler Faktoren bei der Entwicklung von Organschäden und den Wert einer zell-/organspezifischen Abgabe von Arzneimitteln zur Begrenzung von Organschäden bei Autoimmunität.

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2.2. Mesangiale Zellen

Mesangiale Zellen und mesangiale Matrix bilden dieNieren-Gefäßpol des Blutkörperchens und sind wichtig, um aggregierte Proteine ​​und kleine IC von der Basalmembran zu entfernen [19]. Sie sind an der Pathogenese von LN beteiligt, da mesangiale Zellproliferation und mesangiale Matrix ausnahmslos im LN vorhanden sindNieren[25]. Mesangialzellen exprimieren Toll-like-Rezeptoren (TLRs) [25,26], und wenn sie mit einem TLR3-Liganden (dsRNA) stimuliert werden, produzieren sie Typ-I-IFN [25] – ein Zytokin, von dem behauptet wird, dass es bei der Pathogenese von SLE wichtig ist [25 ,27].

Antikörper gegen dsDNA binden an Mesangialzellen und aktivieren entzündliche und fibrotische Signalwege, insbesondere solche, die die Signalwege der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) und der Proteinkinase C (PKC) betreffen, was zur Produktion von proinflammatorischen Zytokinen führt [27,28]. Mesangialzellen sezernieren Interleukin (IL)-6, das allein die Entwicklung einer Glomerulonephritis vorantreiben kann [29]. CaMK4 ist für die Proliferation von Mesangialzellen und die Produktion von Zytokinen erforderlich. Insbesondere mesangiale Zellen von Lupus-anfälligen MRLlpr-Mäusen, denen genetisch CaMK4 fehlt, vermehren sich nicht als Reaktion auf von Blutplättchen stammende Wachstumsfaktoren und produzieren kein IL-6 [30].

2.3. Tubuläre Epithelzellen der Niere

Nierentubuläre Epithelzellen sind an der Pathophysiologie von LN beteiligt. Sie sezernieren pathogene Zytokine, einschließlich Typ-I-IFN [31] und B-Zell-Aktivierungsfaktor (BAFF) [32], die beide eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung von SLE spielen (Abb. 1). Außerdem,Nieren-tubuläre Epithelzellen von LN-Patienten exprimieren das costimulatorische Molekül B7-H4, was darauf hindeutet, dass sie T-Zellen aktivieren können. Die Zugabe von Anti-dsDNA-Antikörpern zu tubulären Nierenepithelzellen in Kultur führt zur sequentiellen Hochregulierung von Tumornekrosefaktor (TNF), IL-1 und IL-6 [33], was darauf hindeutet, dass die Zellen dazu beitragen zu den entzündlichen Prozessen im Tubulointerstitium bei LN [34].Nieretubuläre Epithelzellen exprimieren apoptotische Endonukleasen [35], die anscheinend, wenn sie durch noch unbekannte Mechanismen aktiviert werden, den Zelltod verursachen können [36]. Kürzlich wurde gezeigt, dass tubuläre Epithelzellen CXCL12 als Reaktion auf IL-23 produzieren können, um interstitielle und seine genetische Deletion nur in diesen Zellen zu fördern, begrenzte Glomerulonephritis bei Lupus-anfälligen Mäusen [7].

BAFF ist ein gut etablierter Wachstums- und Differenzierungsfaktor für B-Zellen, der autoreaktiven B-Zellen hilft, zu überleben und der peripheren Toleranz zu entgehen [37,38]. Die BAFF-Blockade mit einem Antikörper (Benlysta) ist zur Behandlung von SLE [39] und LN [40] zugelassen. BAFF wird auch von tubulären Epithelzellen von Menschen mit proliferativem LN exprimiert und die Expressionsniveaus korrelieren mit dem histopathologisch definierten Aktivitätsindex [32]. BAFF kann die weitere Differenzierung von B-Zellen fördern, die im interstitiellen Raum vorhanden sindNierenvon Patienten mit LN [41]. Darüber hinaus wurde behauptet, dass BAFF die Bildung von TLS imNiereB. durch Erhöhung der Anzahl von T-Zellen, die sich in den Glomeruli befinden, und Erhöhung der Entzündung bei Mäusen [42], was die therapeutische Wirkung von Benlysta bei Patienten mit LN erklären könnte [40]. Benlysta zielt auf die Reifung und Signalübertragung von B-Zellen ab, indem es das Überleben von B-Zellen hemmt und die Differenzierung zu Ig-produzierenden Plasmazellen bei Patienten mit LN reduziert [43].

2.4. Mesenchymale Stammzelle

Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind multipotente immunmodulatorische Vorläuferzellen, die in allen Geweben vorhanden sind [44]. Sie scheinen eine Rolle bei der Unterdrückung von Dendriten und T-Zellen zu spielen [45]. Frühere Studien haben gezeigt, dass MSCs ein immunstimulierendes Potenzial haben können, wenn die Konzentrationen proinflammatorischer Zytokine niedrig sind [45,46]. MSCs sind in der Beckenwand und TLS in der Beckenwand nachweisbarNierenvon Lupus-anfälligen Mäusen [47]. Die Stimulation von MSCs mit entzündlichen Zytokinen führt zur Expression von TNF-, IL-1, CCL19 und ICAM [47]. Obwohl unklar, scheinen MSCs eine ähnliche Rolle zu spielen wie Lymphoid Tissue Organizer (LTo)-Zellen, und dass residente gewebespezifische MSCs wie Lymphoid Tissue Inducer (LTi)-Zellen funktionieren. Sie können umprogrammieren und eine frühe Entzündungskaskade starten, indem sie mit T-Zellen interagieren [47]. MSC-Differenzierung und Ansammlung von Immunzellen führen zu einer Erweiterung der Lymphgefäße und damit zur Bildung von TLS [48].

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2.5. Makrophagen

Residente Makrophagen in derNieresind normalerweise im Interstitium zu sehen, das die Glomeruli umgibt [49]. Periphere Monozyten nach Eintritt inNiereGewebe und die Differenzierung zu Makrophagen spielen die Hauptrolle bei Entzündungen, Verletzungen und Fibrose bei akuten und chronischen Nierenerkrankungen [50]. CD16 plus oder CD14 plus Makrophagen werden zu Verletzten rekrutiertNierenin Anwesenheit von Zytokinen und Chemokinen [50]. Mehrere Subtypen von Makrophagen (M1, M2a-c) [51] wurden in LN-Geweben mit unbekannter Herkunft und Funktion nachgewiesen [49,50,52]. Im Allgemeinen scheint es, dass residente Makrophagen, wenn sie endosomalen TLR-Liganden und Damage-Associated Molecular Pattern Molecules (DAMPs) ausgesetzt werden [53], von einer Auflösungsphase in eine Entzündungsphase übergehen. Während der Entzündungsphase wechseln Makrophagen ihren Phänotyp zu M1 und exprimieren Ly6C/Gr1 und sekretieren entzündungsfördernde Zytokine [54,55]. Im Gegensatz dazu polarisieren sie während der Reparatur- oder Auflösungsphase in den M2-Phänotyp [56,57]. Daher scheinen Makrophagen eine doppelte Funktionalität zu haben und im Verlauf einer Nierenerkrankung eine hohe Plastizität zu zeigen.

3. Tertiäre lymphatische Strukturen

Der Begriff „tertiäres Lymphoid“ wurde von Picker und Butcher [58] eingeführt, um extra-lymphoide Stellen in nicht-lymphoiden Geweben zu erklären. Auf TLS wurde in vielerlei Hinsicht Bezug genommen, einschließlich tertiärer lymphatischer Organe, tertiärer lymphatischer Gewebe und ektopischer lymphatischer Strukturen. Die Akkumulation von Lymphozyten in peripheren nicht lymphoiden Geweben und der Grad ihrer Organisation variiert je nach Art und Dauer der antigenen Entzündungsreize [59]. Infolgedessen reichen lymphoide Aggregate von losen Ansammlungen, die einige wenige T- oder B-Zellen umfassen, bis hin zu organisierten Geweben, die die Kennzeichen von TLS aufweisen [60–63].

TLS besteht aus einer T-Zell-reichen Zone mit reifen DCs neben einem B-Zellfollikel mit den Eigenschaften eines von Plasmazellen umgebenen Keimzentrums. Die minimalen Attribute, die zur Bildung eines funktionellen TLS erforderlich sind, sind nicht bekannt, aber TLS ist definiert als ein lymphoides Aggregat mit organisierten Stromakomponenten, bestehend aus follikulären dendritischen Zellen (FDCs) und fibroblastischen retikulären Zellen (FRCs) und charakteristischerweise mit hohen Endothelvenolen (HEVs). und Lymphgefäße (LVs) [64,65]. Eine auf diesen Kriterien basierende Definition schließt Aggregate von B- oder T-Zellen als Reaktion auf eine Entzündung aus, denen differenzierte Stromakompartimente fehlen (Kasten 1).

TLS entwickeln sich in verschiedenenNierenPathologien, einschließlich IgA-Nephropathie [66], IgG4--bedingter tubulointerstitieller Nephritis im Frühstadium [67], akutNiereVerletzung [68,69], Krebs [70], Pyelonephritis [71], Transplantation und LN [41,72,73]. Bei Lupus-anfälligen Mäusen werden TLS in der Nähe der Beckenwand neben großen Arterien und Venen gefunden [74]. Bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, Sjögren-Syndrom, multipler Sklerose, Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, primär sklerosierender Cholangitis und primär biliärer Zirrhose sowie Myasthenia gravis kann TLS die in situ-Generation von autoreaktiven T- und B-Zellen und die Produktion von Autoantikörpern ermöglichen den pathogenen Prozess aufrechterhalten [63,70,75,76].

3.1. Crosstalk von Immunzellen der Niere mit tertiären lymphoiden Strukturen

T-Zellen halten die Immunhomöostase unter physiologischen Bedingungen aufrecht und fördern die Toleranz gegenüber Selbstantigenen. Bei AutoimmunNiereFehlfunktionen der T-Zell-Toleranz gegenüber Autoantigenen können zur Bildung von Autoantikörpern, Entzündungen, Infiltration von Immunzellen und zur Entwicklung verschiedener Arten von Nephritis führen [77,78].

T-Zellen können infiltrierenNiereentweder, weil sie in der Peripherie aktiviert wurden und Adhäsionsmoleküle exprimieren, oder sie können naiv sein und aktiviert werden, nachdem sie in das Gewebe eingedrungen sindNiereParenchym durch Podozyten oder tubuläre Epithelzellen, wie oben diskutiert. Aktivierte Zellen exprimieren Adhäsionsmoleküle wie CD44, das in Verbindung mit phosphoryliertem ESRIN/Redesign/Moesin [79] an seinen Liganden Hyaluronsäure bindet, dessen Synthese in den Nieren von Lupus-anfälligen Mäusen erhöht ist [80]. Da Esrin/Redesign/Moesin durch Rho-Kinase phosphoryliert wird, begrenzt die Hemmung seiner Aktivität den Eintritt von T-Zellen in dieNiere[81]. In ähnlicher Weise verringert die Hemmung der Hyaluronsäuresynthese den Eintritt von T-Zellen in die Nieren von Lupus-anfälligen Mäusen [80]. Interessanterweise korreliert die Anzahl von CD3 plus CD44 plus Zellen im peripheren Blut von Menschen mit SLE mit der Aktivität der Nierenerkrankung [82] .

Die Mehrheit der Zellen in TLS sind CD3 plus T-Zellen [74] und sie umfassen zytotoxische Granula-exprimierende CD8 plus T-Zellen und CD4 plus T-Zellen, die einen TH1-Zell-Phänotyp aufweisen, und CD4 plus Treg-Zellen [83–86 ]. Es wird angenommen, dass reife dendritische Zellen (DCs) Antigen für CD4 plus T-Zellen in der T-Zellzone von TLS präsentieren [87], aber DC-LAMP plus DCs wurden auch in den Keimzentren nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass sie eine Rolle spielen Antigenpräsentation an B-Zellen [88]. B-Zellen organisieren sich mit Plasmazellen zu Keimzentren. B-Zell-Bereiche enthalten CD21 plus FDCs, während T-Zell-Bereiche MIDC-8 plus DCs enthalten [74].

Doppelt negative (DN) T-Zellen werden durch das Vorhandensein von T-Zell-Rezeptor (TCR) plus und das Fehlen von CD4- und CD8-Molekülen definiert. Sie werden im peripheren Blut von Patienten mit SLE vermehrt, unterstützen die B-Zellen bei der Produktion von Autoantikörpern [89] und produzieren IL-17 [90]. Es scheint, dass sie von CD8 plus T-Zellen abstammen [91,92] als Reaktion auf die Stimulation mit Autoantigen und das Vorhandensein von IL-23 [93]. Mechanistisch wird der CD8-Locus durch epigenetische Modifikationen abgeschaltet, die durch den Repressor cAMP Response-Element Modulator (CREM) auferlegt werden [94]. Interessanterweise sind DN-T-Zellen in der vorhandenNierenvon Patienten mit LN und sie produzieren IL-17 [90], was auf ihren direkten Beitrag zu hinweistNiereEntzündung.

Die TH17-Untergruppe von T-Zellen wird durch die Expression des abstammungsbestimmenden Transkriptionsfaktors ROR t definiert. Sie fördern eine Autoimmunreaktion bei Menschen und Mäusen, indem sie den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), IFN und IL-17, −21 und −22 produzieren [95,96]. TH17-Zellen exprimieren den C-C-Motiv-Chemokinrezeptor Typ 6 (CCR6) und werden für den rekrutiertNieredurch C-C-Motiv-Chemokin 20 (CCL20), das von Mesangialzellen nach Stimulation durch IL-17 (auch von Neutrophilen oder δT-Zellen produziert) produziert wird [97] und durch TEC, das IL-23 ausgesetzt ist [ 7]. TH17-Zellen vorhanden in derNiereSekretion von IL-17 und Förderung von Entzündungen durch Generierung von TLS [98], Förderung der B-Zell-Aktivierung und Toleranzverlust [99,100].

Follikuläre T-Helferzellen (TFH) sind CD4 plus T-Zellen, die den Transkriptionsfaktor BCL6 und den CXC-Motiv-Chemokinrezeptor Typ 5 (CXCR5) exprimieren. Diese Zellen wandern in Reaktion auf das CXC-Motiv-Chemokin 13 (CXCL13) in die Keimzentren. Sie exprimieren auch drei Oberflächenrezeptoren, einschließlich des induzierbaren kostimulatorischen T-Zell-Rezeptors CD40L, PD-1, und produzieren IL-21, um die B-Zell-Aktivierung und Differenzierung von B-Zellen in Gedächtnis-B-Zellen und Plasmablasten voranzutreiben [ 101–103].

Die Konzentration zirkulierender TFH-Zellen ist bei Menschen mit Autoimmunerkrankungen, einschließlich SLE, erhöht, und Studien an Lupus-anfälligen Mäusen haben ihre pathogene Rolle bestätigt [102]. Bei SLE-Patienten korreliert die Häufigkeit einer Untergruppe dieser Zellen – extrafollikulärer TH-Zellen – mit der Menge an Anti-dsDNA-Antikörpern und der Menge an Plasmablasten-B-Zellen. Extrafollikuläre TH-Zellen definieren eine CCR6-Plus-Untergruppe, die CXCR5, aber nicht BCL6 exprimiert und IL -17 sezernieren und die Immunglobulinproduktion durch B-Zellen erleichtern kann [103,104].

Treg-Zellen sind TCR plus Foxp3 plus CD4 plus T-Zellen, die sich im Thymus oder in der Peripherie entwickeln. Sie zeigen eine unterdrückende Aktivität und kontrollieren die meisten Immunantworten durch verschiedene Mechanismen [105]. Eine ihrer bekanntesten Rollen in derNiereist die Sekretion des entzündungshemmenden Zytokins IL-10 [106]. Einige der molekularen Ereignisse, die zur Fehlfunktion von Treg-Zellen führen, wurden aufgeklärt. Zu den beteiligten Molekülen gehören Proteinphosphatase 2A (PP2A), Säugetier-Target des Rapamycin-Komplexes 1 (mTORC1), Phosphatidylinositol 3,4, 5-Trisphosphat 3--Phosphatase, Dual-Spezifitäts-Proteinphosphatase (PTEN) und Calcium /Calmodulin-abhängige Proteinkinase IV (CaMK4). Das Targeting dieser kann die Treg-Zellfunktion retten oder unterdrücken und modulierenNiereEntzündung [107].

Analyse von T-Zell-Klontypen aus verschiedenen Geweben von LN-Mäusen, sowie aus dem peripheren Blut oderNierenvon Patienten mit SLE, hat die Erweiterung einer eingeschränkten Untergruppe des TCR-Repertoires gezeigt, was auf eine Reaktion auf die definierte Anzahl von Autoantigenen hinweist [93]. Dieses Repertoire bleibt über Monate oder Jahre stabil [108,109]. Bei SLE-Patienten unterscheiden sich die Klone im peripheren Blut von denen in der Niere [110], was darauf hindeutet, dass naive T-Zellen unabhängig voneinander in der Peripherie und in der Niere aktiviert werdenNiere.

Die lokale Produktion von Antikörpern ist entscheidend für die TLS-Bildung. Interessanterweise dieNiereDas Immunsystem-bezogene TLS-Genprofil in Lupus-anfälligen Mäusen ähnelt dem in Lymphknoten während aktiver Stadien von LN [74]. TLS liefert die T- und B-Zell-Überlebensfaktoren IL-7 und BAFF, die Lymphozyten rekrutieren und die Interaktion zwischen T- und B-Zellen in einer begrenzten Umgebung begünstigen [111]. Die lokale B-Zell-Aktivierung wurde bei TLS durch die Expression von aktivierungsinduzierter Cytidin-Deaminase (AICDA) nachgewiesen, einem Enzym, das für die Klassenwechsel-Rekombination und somatische Hypermutation [112] und aktive Proliferation verantwortlich ist. Auch eine lokale Differenzierung von autoreaktiven Plasmazellen wurde beobachtet [113].

In einem Modell des Pristan-induzierten murinen SLE proliferieren B-Zellen und wechseln innerhalb des TLS die Klasse, und Sm/RNA-Antikörper-produzierende Plasmazellen und Plasmablasten produzieren lokal Autoantikörper [114,115]. Darüber hinaus,Nierenvon LN-Patienten enthalten keimzentrumsähnliche Strukturen, die FDCs enthalten. Diese Zentren können eine Rolle bei aktiven lokalen gewebespezifischen Immunantworten spielen [41]. Die Identifizierung der Ereignisse, die die TLS-Bildung auslösen, sollte unser Verständnis von erweiternNiereSchäden bei Patienten mit LN. BAFF- und Serum-Autoantikörperspiegel korrelieren mit der TLS-Bildung imNieren[42]. Die Reduzierung der BAFF-Spiegel reduzierte die Anzahl der T-Zellen in den Glomeruli und verhinderte LN und die Bildung oder Aufrechterhaltung von TLS [42].

Darüber hinaus kann das Vorhandensein von FDCs oder die Bindung von IgG-ICs an Fc RIIB eine Quelle für intaktes Antigen [41,116,117] für die Expansion und Aktivierung von B-Zellen und die Produktion von Lymphotoxin 1 2 sein, was weiter gehen kann fördern die Entwicklung von TLS [118,119]. Alternativ sezernieren CD11b plus myeloide Zellen einen hohen BAFF-Spiegel und verstärken die chemotaktische Fähigkeit von B-Zellen durch Modulation der Chemokin-induzierten Signalübertragung [120], was zu einer Zellaggregation und Kompartimentierung von TLS führt. Da erhöhte BAFF-Spiegel die lokale T-Zell-Aktivierung verstärken [121], können sie die Aktivität von TFH fördern und die In-situ-Reaktionen des Keimzentrums verlängernNiereTLS. Darüber hinaus induzieren bei Patienten mit LN nur Zell-zu-Zell-Wechselwirkungen zwischen TFH-Zellen und B-Zellen hohe Konzentrationen von Bcl-6 und IL-21 im Interstitium [122]. Dies kann die Wirkung von BAFF darstellen, das die Expression von ICOSL auf aktivierten B-Zellen fördert [123] und die Bildung von TFH-Zellen induziert [124,125]. Daher,Nieren-TLS kann sich in LN aufgrund der Infiltration hämatopoetischer Zellen in die bildenNiere, aber hohe BAFF-Niveaus sind erforderlich, um korrekt kompartimentiertes TLS zu bilden oder aufrechtzuerhalten. Dies deutet darauf hin, dass die hohe oder verlängerte Produktion von BAFF ein Schlüsselereignis bei der Bildung von kompartimentiertem TLS sein kann.

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3.2. Molekulare Hinweise für die Bildung tertiärer lymphoider Strukturen

CXCL13, das von fibroblastischen Stromazellen produziert wird, ist ein entscheidendes Chemokin für B- und lymphoid-tissue inducer (LTi)-Zellen. Mäuse, denen CXCL13 fehlt, bilden keine Lymphknoten außer den fazialen, zervikalen und mesenterialen [126]. Die Induktion der TLS-Bildung [127] bei Mäusen kann durch Überexpression von CXCL13 erreicht werden, das durch den Ratten-Insulin-Promotor (RIP) gesteuert wird, der in der Bauchspeicheldrüse und der Bauchspeicheldrüse aktiv istNiere. Dies führt zur Bildung von TLS, das durch getrennte B- und T-Zellzonen, das Vorhandensein herkömmlicher DCs und ein dichtes Netzwerk von Stromazellen und Blutgefäßen vom Typ High Endothelial Venules (HEV) gekennzeichnet ist [128]. CXCL12 (oder von Stromazellen abgeleiteter Faktor 1 (SDF1)) wird von Stromazellen des Knochenmarks exprimiert und ist entscheidend für die Hämatopoese des Knochenmarks und die Entwicklung von B-Zellen [129]. CXCL12 wird von HEVs in sekundären lymphatischen Organen (SLO) exprimiert und fungiert als essentielles Chemokin zur Rekrutierung von B-Zellen, während die T-Zellen meist nicht reagieren [130] (Tabelle 1).

Tubuläre Epithelzellen von zu Lupus neigenden Mäusen können IL-23-Rezeptoren exprimieren und das Chemokin CCL20 produzieren, das Lymphozyten anziehen kannNiereInterstitium (Abb. 1) [7]. Darüber hinaus kann IL-23, das auf tubuläre Epithelzellen wirkt, die Produktion von Arginase 1 unterdrücken, die Arginin abbaut und daher zu erhöhten Argininkonzentrationen führt, die für das lokale Wachstum von Lymphozyten erforderlich sind [7]. Durch den ersten Mechanismus sind tubuläre Epithelzellen in der Lage, proinflammatorische Chemokine zu produzieren, um Lymphozyten anzuziehen, die lokal aktiviert werden können. Durch den zweiten Mechanismus können tubuläre Epithelzellen immunsuppressive Fähigkeiten zeigen, die in Gegenwart von IL-23 und möglicherweise anderen Stimulanzien umgangen werden können.

CCL19 und CCL21 werden von HEVs und einigen Stromazellen exprimiert. Sie sind die Liganden für CCR7, die auf T-Zellen, DCs und LTi-Zellen vorhanden sind. Plt-Mäuse, denen das CCL19-Gen und CCL21 fehlen, die durch Lymphgewebe in Lymphgefäßen exprimiert werden, zeigten eine entscheidende Rolle für CCR7 und CCL19/CCL21 beim T-Zell-Homing. Im RIP-Überexpressionsmodell erwies sich CCL21 bei der Induktion der TLS-Bildung als wirksamer als CCL19 [131,132]. Allerdings kommt es auch bei CCL21-Überexpression nicht zu einer eindeutigen Bildung von B-Zell-Follikeln [131]. CCL28 spielt eine Rolle bei der Rekrutierung und dem Homing von B- und T-Zellen und fördert adaptive Immunantworten [133–135]. Signale aus der Interaktion zwischen CCL28 und CCR3/CCR10 treiben diese Prozesse an und ziehen verschiedene Immunzellen aus der lokalen Nachbarschaft an [135,136]. Kürzlich wurde die Rekrutierung von Treg-Zellen durch CCL28 beobachtet, was zeigt, dass es eine Rolle bei der Modulation des Immunsystems, der Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber Selbstantigenen und der Verhinderung der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen spielt [137,138] (Tabelle 1).

Es wurde vorgeschlagen, dass Mitglieder der TNF-Superfamilie (TNFSF), nämlich TNF, Lymphotoxin (LT) und , und ihre Signalrezeptoren TNFRI/II und LTR die Bildung von TLS fördern. Auch die ektopische Expression von TNF oder LT, aber nicht LT, unter der Kontrolle von RIP führte zur Bildung von TLS [139,140]. Der stärkste Effekt wurde beobachtet, wenn LT und LT gemeinsam exprimiert wurden, was zu einer invasiven Leukozytenakkumulation in den Pankreasinseln und zu signifikant größeren TLS führte als jene, die in transgenen LT-Mäusen gebildet wurden [139]. TNFR-I ist eher als TNFR-II [141] der grundlegende Regulator der Lymphgewebe-Organogenese und Keimzentrumsbildung und vermittelt LT-induziertes pankreatisches TLS [142]. Die Aktivierung von TNFR-I und LT R wurde auch mit Aorten-TLS in Verbindung gebracht, bei der eine Aberration der LT R-Signalgebung zur Unterdrückung der CCL21- und CXCL13-Expression führt, mit der Folge einer verringerten HEV-Bildung und einer gestörten TLS-Entwicklung [143,144] (Abb. 2).

Während eine Wirkung von LT allein oder mit LT klar erscheint, ist die Rolle von TNF umstritten. Bei einigen entzündlichen Erkrankungen, einschließlich denen mit TLS, hat TNF eine entzündungshemmende Aktivität [144]; Insulitis bei NOD-Mäusen und Lupus bei neuseeländischen Mäusen verbessern sich nach Injektion von TNF [144,145].

Die transgene Überexpression von IL-6 und IL-6R führt zu einer perivaskulären Akkumulation von B-Zellen und reifen Plasma-B-Zellen [146]. Von MSCs produziertes IL-1 wird in Lupus-anfälligen Mäusen überexprimiert und kann zur TLS-Bildung beitragen [47]. Stimulation von T-Zellen mit IL-4 oder IL-7 induzierte die Expression von LT; IL-7 war am wirksamsten für CD4 plus T-Zellen [131]. Die IL-17-Genfamilie ist entscheidend für die Abwehr von Krankheitserregern und wurde mit verschiedenen chronischen Entzündungsszenarien in Verbindung gebracht. Wie Mitglieder des TNFRSF werden IL-17-Rezeptorsignale durch NF-κB und IL-17-T-Zellen durch IL-6, TGF und IL-23 induziert, aber durch diese gehemmt IL-27. IL-17 ist daher ein essentieller Mediator für Lipopolysaccharid-induziertes etwa [147]. IL-7R wird von LTi-Zellen exprimiert und fördert zusammen mit CXCR5) IL-7 ihre Bildung in SLOs [126].

BAFF kann Gewebeverletzungen fördern, indem es die Qualität und Quantität von T-Zell-gesteuerten Zytokinen wie IL-17, IL-4 und IFN beeinflusst. Erhöhte BAFF-Spiegel in derNierenkann zu glomerulären Schäden führen, indem T-Zellen in die Glomeruli eindringen oder die Bildung von TH17-Zellen induzieren. Es ist unklar, ob die Position der T-Zellen ein paralleler oder koabhängiger Prozess ist, der Glomerulonephritis und tubulointerstitielle Nephritis fördert. Es wurde gezeigt, dass die Blockierung der T-Zell-Co-Stimulation [148] oder die Neutralisierung von IFN und IL-4 [149,150] zu einer Verbesserung oder Verzögerung führtNieren-Pathologie. Vergleichsweise wurden T-Zell-Infiltration und -Aggregation in gefundenNiereBiopsien von SLE-Patienten [151]. Die Infiltration von Immunzellen in tubulointerstitielle Bereiche bei SLE ist mit LN assoziiert [41], was darauf hindeutet, dass die Position von T-Zellen innerhalb der Niere für die Krankheit von entscheidender Bedeutung ist.

3.3. Gefäße in tertiären lymphatischen Strukturen

TLS ähnelt Lymphknoten in Bezug auf Struktur, Gefäßsystem, zelluläre Zusammensetzung und Chemokinprofil. Immunzellen umfassen T- und B-Zellzonen und Antigen-präsentierende Zellen, einschließlich FDCs und reifer DCs. Die Gefäße beim TLS teilen sich hauptsächlich in Lymph- und Blutgefäße (Abb. 3).

NierenLymphgefäße (LVs) werden als Teil des Interstitiums angesehen, da sie keine Basalmembran haben und blind endend sind und Perizyten fehlen [152]. Lymphkapillaren exprimieren PROX-1, LYVE-1, CCL21, Podoplanin, VEGFR-2 und VEGFR-3 [153]. Die Lymphgefäße von TLS exprimieren lymphatische Marker wie LYVE-1, PROX-1, Podoplanin (bei Mäusen und Menschen) und D2–40 (bei Menschen) [154], wie in verschiedenen Studien berichtet wurde von chronischNiereAbstoßung [155,156], kardiale Allotransplantate [157], transgene Mausmodelle [158] und ein Mausmodell der altersbedingten primären Sjögren-ähnlichen ¨ Krankheit [159]. Trotzdem gibt es noch viel zu klären.

Es ist nicht bekannt, ob TLS-Gefäße die gleichen Funktionen wie die in Lymphknoten erfüllen. Es scheint, dass sie zur Flüssigkeitsdrainage beitragen, aber dies wurde noch nicht vollständig erforscht. Es ist auch nicht bekannt, ob LVs Antigen und Zellen innerhalb des TLS und Zellen vom TLS entfernt tragen, wie afferente und efferente Gefäße in Lymphknoten. Dass TLS-LVs häufig Zellen enthalten [159,160], legt nahe, dass sie durch die Expression von CCL21, das mit CCR7--exprimierenden Zellen interagiert, eine Rolle als Transporter spielen. Allerdings akkumulieren LVs in einigen TLSs Zellen, was darauf hindeutet, dass sie die Zelldrainage nicht erleichtern und eine beeinträchtigte efferente Funktion haben.

In Lymphknoten ansässige Zellen exprimieren Sphingosin-1-Phosphat (S1P), und seine Wechselwirkung mit dem S1P1-Rezeptor auf Lymphozyten ist wichtig für deren Austritt aus den Lymphknoten. FTY720 (Fingolimod) ist ein S1P1-Agonist, der seine Internalisierung und Akkumulation von Lymphozyten in Lymphknoten bewirkt [161] und somit als Immunsuppressivum wirkt. Wenn NOD-Mäuse mit pankreatischem TLS mit FTY720 behandelt werden, entwickeln sie keine Inselzerstörung und Diabetes [162]. FTY720 hemmt das Fortschreiten der Krankheit nur zu dem Zeitpunkt, zu dem die Mäuse TLS aufweisen [163]. Ihr Pankreas-TLS war nach der FTY720-Behandlung mit hohen Insulitis-Werten verbunden, was darauf hindeutet, dass Zellen in ihnen eingeschlossen sind. Inselzerstörung und Diabetes traten innerhalb von Tagen nach Beendigung der Behandlung mit FTY720 auf [162,164]. Somit scheint der S1P-Gradient den Lymphozytenverkehr in TLS-LVs zu beeinflussen. Fingolimod kann TLS dazu zwingen, sich bei Patienten und Mäusen mit Lupus aufzulösen.

LVs transportieren lösliche oder zellassoziierte Antigene in die Lymphknoten. Plasmalemma-Vesikel-assoziiertes Protein (PLVAP) wird von lymphatischen Endothelzellen der Blutgefäße im Lymphsinus in Lymphknoten exprimiert. PLVAP-positive lymphatische Endothelzellen tragen zum Sieben von Lymphozyten und hochmolekularen Antigenen bei, die in die Lymphknoten gelangen [165]. Da TLS ein Leitungssystem enthalten [166], ist es vernünftig zu fragen, ob LVs in TLS und Lymphknoten ähnlich funktionieren. Der Antigentransport ist möglicherweise weniger kritisch als bei SLOs, da das Antigen eine tatsächliche Komponente von TLS ist. Da jedoch in der Regel Antigen-präsentierende Zellen bei TLS vorhanden sind, ist dies umstritten.

Wie oben erwähnt, präsentieren LVs in Lymphknoten Selbstantigene [167–169] entweder direkt durch die Expression von Molekülen des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) oder Antigen auf „klassischen“ Antigen-präsentierenden Zellen. Die Präsentation von Eigenantigenen durch LVs [167] kann die Induktion von entweder Toleranz oder T-Zell-Aktivierung in Lymphknoten oder TLS erleichtern. Studien zur Untersuchung der Fähigkeit von TLS-LVs, Antigene zu präsentieren und eines dieser Ergebnisse zu induzieren, wurden nicht durchgeführt.

HEVs sind spezialisierte periphere Knotenadressierung (PNAd)-positive Blutgefäße mit einer ausgeprägten Struktur. HEV scheinen eine Rolle beim Transport von blutgetragenen Lymphozyten in TLS zu spielen. Dieses Phänomen ist eine Art spezialisierte Infiltration, in die hauptsächlich Gedächtnis-T-Zellen mit einer geringen Expression von L-Selectin (möglicherweise aufgrund der Expression von PNAd) eindringen könnenNiere[139]. Eine experimentelle Studie an Mäusen mit LT- oder LT-LN-Mangel ergab, dass die Entwicklung von PNAd-exprimierenden HEV gehemmt ist, was zu einer Verringerung der Größe und Zellularität lymphoider Infiltrate führt [139]. Daher kann die LTR-Signalgebung für die organisierte lymphoide Aggregation und HEV-Bildung erforderlich sein.

4. Schlussfolgerungen und offene Fragen

Obwohl in SLOs erzeugte Immunantworten einen Schutz gegen Krankheitserreger erzeugen können, können Autoimmunreaktionen in TLS destruktiv sein. Die Keimzentren in TLS haben ähnliche Eigenschaften wie Keimzentren in SLOs und bieten eine Grundlage für die klonale Expansion von Immunzellen und somatische Hypermutation [41]. Obwohl das Vorhandensein von Immunkomplexen als wichtig für die Bildung von TLS angesehen wird, deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass tubuläre Epithelzellen unter dem Einfluss von Zytokinen Zytokine produzieren können, die T-Zellen anziehen können [7].

Es wurde gezeigt, dass bei TLS vorhandene B-Zellen eine somatische Hypermutation durchlaufen haben [41], und daher ist die lokale Produktion von Autoantikörpern und die mögliche Bildung von In-situ-ICs sicher. Th17-Zellen sind in der vorhandenNierenvon Menschen und Mäusen mit Lupus, was auf den direkten Beitrag dieser Zellen bei der Entzündungsreaktion hinweistNiereSchaden [101,170–172]. Die Tatsache, dass das TCR-Repertoire vonNiereDas Eindringen in Zellen bei Mäusen und Menschen mit Lupus ist eingeschränkt [93] weist darauf hin, dass nierenspezifische Antigene, die noch weit verbreitet sind, erkannt werden. Th17-Zellen sind entscheidend für die TLS-Bildung bei der Ausbreitung von Entzündungen im Zentralnervensystem und in der Lunge des Neugeborenen [173–175]. Eine ähnliche Rolle kann für die Zellen bei der Etablierung und Aufrechterhaltung einer Entzündung bei LN prognostiziert werden.

Das Vorhandensein von Treg-Zellen in derNiereTLS und ihre mögliche Funktion ist unbekannt. Es ist möglich, dass sie durch unbekannte Mechanismen ausgeschlossen werden oder, falls vorhanden, ihrer erwarteten Funktion beraubt werden. Es ist bekannt, dass Treg-Zellen in Gegenwart eines entzündlichen Milieus ihre regulatorische Funktion verlieren [78].

Zwar wurde behauptet, dass die Intensität der interstitiellen Entzündung ein ominöses Zeichen dafür darstelltNieren-Es ist noch unbekannt, zu welcher Funktion TLS beiträgtNiereSchaden. T-Zellen können zerstörenNiereresidente Zellen, wie es für Podozyten gezeigt wurde [21], durch direkte Zytotoxizität oder durch Beeinträchtigung der Funktion von Nierenzellen durch die Wirkung von Zytokinen, wie für IL-23 [7] und BAFF [123] gezeigt wurde.

Völlig unerforscht ist das Feld des Beitrags von TLS zur Entwicklung vonNiereFibrose, die irreversibel ist und das Ende der Funktion definiert. Zytokine, die von den infiltrierenden Zellen produziert werden, können zusammen mit dem Beitrag anderer Faktoren, die von in der Niere ansässigen Zellen produziert werden, die Kollagenproduktion durch Fibroblasten fördern.

Zukünftige Technologien, einschließlich Einzelzell-RNA-Sequenzierung [176] und räumliche Transkriptomik, werden die Charakterisierung der Wechselwirkungen zwischen den TLS- und TLS-Zellen ermöglichenNiereansässige Zellen. Sie können auch die Charakterisierung von Untergruppen bei Patienten mit LN ermöglichen, da es sicher ist, dass LN klinisch und pathogenetisch heterogen ist. Die Bemühungen, die Nierenpathologie umzukehren, indem Medikamente verabreicht werdenNiereresidente Zellen (Podozyten [22], tubuläre Epithelzellen [7]) sollen eine effektivere Wiederherstellung der Funktion von Nierenzellen ermöglichen, während Nebenwirkungen, die aus der systemischen Verabreichung resultieren, vermieden werden.

Danksagungen

Unterstützt durch das Forschungsstipendium der Nordnorwegischen Gesundheitsbehörde HNF 1427-18.

Aus: 'Zusammenspiel von Immun- undNiereresidente Zellen bei der Bildung tertiärer lymphoider Strukturen bei Lupusnephritis' durchSimin Jamaly et al

---1568-9972/© 2021 Die Autoren. Veröffentlicht von Elsevier BV Dies ist ein Open-Access-Artikel unter der CC BY-Lizenz.