Behandlung von Mineralstoff- und Knochenerkrankungen nach Nierentransplantation

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*et al

Abstrakt

Zweck der Überprüfung—Mineral- und Knochenerkrankungen (MBD), inhärente Komplikationen bei mittelschweren und fortgeschrittenen Erkrankungenchronisches Nierenleiden(CKD), treten häufig auf beikidney TransplantationEmpfänger. Es besteht jedoch viel Verwirrung über die klinische Anwendung von diagnostischen Instrumenten und präventiven oder Behandlungsstrategien zur Korrektur von Knochenverlust oder mineralischen Störungen bei transplantierten Patienten. Wir haben die jüngsten Erkenntnisse über die Prävalenz und die Folgen von MBD in überprüftNiereTransplantationEmpfänger und prüfte dazu diagnostische, präventive und therapeutische Möglichkeiten.

Aktuelle Erkenntnisse—Low-turnover bone disease tritt danach häufiger aufNiereTransplantation nach Knochenbiopsiestudien. Das Frakturrisiko ist hoch, insbesondere in den ersten Monaten nach einer Nierentransplantation. Veränderungen bei Mineralien (Kalzium, Phosphor und Magnesium) und Biomarkern des Knochenstoffwechsels (PTH, alkalische Phosphatase, Vitamin D und FGF-23) werden mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Ergebnisse nach der Transplantation beobachtet. Calcineurin-Inhibitoren werden mit Osteoporose in Verbindung gebracht, während eine Steroidtherapie sowohl zu Osteoporose als auch zu Osteonekrose unterschiedlichen Grades führen kann. Sirolimus und Everolimus könnten die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten beeinflussen oder die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption verringern. Ausgewählte pharmakologische Interventionen zur Behandlung von MBD bei Transplantationspatienten umfassen den Steroidentzug, die Anwendung von Bisphosphonaten, Vitamin-D-Derivaten, Calcimimetika, Teriparatid, Calcitonin und Denosumab.

Zusammenfassung—MBD folgtNiereTransplantation ist üblich und durch einen Verlust an Knochenvolumen und Mineralisierungsanomalien gekennzeichnet, was oft zu einer Knochenerkrankung mit geringem Umsatz führt. Obwohl es keine etablierten therapeutischen Ansätze für das Management von MBD in gibtNieren-Transplantatempfänger sollten Kliniker die Therapie nach Bedarf individualisieren.

Schlüsselwörter:NierenOsteodystrophie; Bisphosphonate; Fraktur; Calcineurin-Inhibitor; adynamischer Knochen

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Einführung

Die Transplantation solider Organe ist eine übliche und wirksame Behandlungsmethode für das Versagen dieser Organe im Endstadium. DasNiereist sowohl in den USA als auch weltweit das bei weitem am häufigsten transplantierte solide Organ.1 Fortschritte in der immunsuppressiven Therapie und den Transplantationstechniken in den letzten Jahrzehnten haben das Allotransplantat- und Patientenüberleben verbessert, obwohl der langfristige Überlebensvorteil einiger dieser Mittel immer noch besteht muss noch nachgewiesen werden.2 Eine erfolgreiche Transplantation kann viele Komplikationen im Endstadium rückgängig machenNiereErkrankung; Störungen des Knochen- und Mineralstoffwechsels, auch als „Mineral- und Knochenerkrankungen“ (MBD) bezeichnet, können jedoch bestehen bleiben, während neue Knochenerkrankungen auch als Folge von transplantationsbedingten Medikamenten auftreten können. Die MBD ist ein inhärentes Merkmal der chronischen Nierenerkrankung (CKD) und wird häufig sowohl bei nicht-dialysepflichtigen CKD3- als auch bei Erhaltungsdialysepatienten beobachtet.4 Obwohl die Knochenerkrankung als häufige Komplikation bei Empfängern von Nierentransplantaten erkannt wurde, ist die routinemäßige Anwendung von adäquate diagnostische Instrumente und präventive oder Behandlungsstrategien zur Korrektur von Knochenschwund oder mineralischen Störungen können oft suboptimal sein. In dieser Übersicht fassen wir die aktualisierten Informationen über die Prävalenz und Folgen von Mineral- und Knochenerkrankungen (MBD) bei Empfängern von Nierentransplantaten zusammen und untersuchen diagnostische, präventive und therapeutische Optionen für diese Erkrankungen.

Arten von Knochenerkrankungen bei Empfängern von Nierentransplantationen

Das Markenzeichen von MBD ist die renale Osteodystrophie, auch bekannt als „NiereKnochenkrankheit“,4 die in vier Hauptgruppen eingeteilt wird (Abbildung 1): (1) Knochenerkrankung mit hohem Umsatz, (2) adynamische oder niedrige Knochenerkrankung, (3) gemischte renale Osteodystrophie und (4) Osteomalazie.5, 6 Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die renale Osteodystrophie und ihre Hauptursachen, einschließlich einer gestörten Nebenschilddrüsenfunktion und Ungleichgewichte bei Vitamin D und FGF-23, mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Sterblichkeit zusammenhängen.Tabelle 1 zeigt die Hauptmerkmale der 4 traditionellen Arten von urämischen Knochenerkrankungen .7 Die Ergebnisse aus früheren Berichten über Knochenanomalien bei Patienten nach Nierentransplantation sind etwas widersprüchlich.8-15 In diesen frühen Studien wurde eine Heterogenität von Knochenläsionen festgestellt,9,13 während andere Studien über ein breites Spektrum histopathologischer Befunde berichten, einschließlich hohe Prävalenz von hohem Knochenumsatz verbunden mit Persistenz von sekundärem Hyperparathyreoidismus;8,10,11,16 normaler Knochenaufbau;9 oder geringer Knochenumsatz (siehe Tabelle 1).14,15 verlängerte Mineralisierung ohne Osteoid In einigen Studien wurde auch eine Akkumulation festgestellt,8,14,15, wohingegen eine offene Osteomalazie bei Empfängern von Nierentransplantaten selten beobachtet wurde.12,13,17

Ergebnisse aus Knochenbiopsiestudien

In einer Studie von Monier-Faugere et al.18 bei 56 verbreitetNiereTransplantierten Patienten, die sich einer Knochenbiopsie unterzogen, war das Spongiosavolumen/Gewebevolumen bei den meisten Patienten unter dem Normalwert im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen. Ähnliche Knochenbiopsiebefunde wurden in einer Längsschnittstudie von Cruz et al.19 bei 20 Patienten vor und 6 Monate danach berichtetNiereTransplantation. Die histomorphometrischen Knochendiagnosen vor der Transplantation waren adynamische Knochenerkrankung (n=12); gemischte Knochenkrankheit (n=3); leichte Erkrankung (n=3); und Ostitisfibrosa (n=2). Nach der Transplantation hatten die meisten Patienten (n=11) die adynamische Knochenerkrankung.

19 Rojas et al.20 zeigten, dass Osteoidvolumen, Osteoiddicke, Osteoidresorptionsoberfläche und Osteoklastenoberfläche vor der Transplantation über dem normalen Bereich lagen und etwa 35 Tage nach der Transplantation so blieben; Osteoid- und Osteoblastenoberflächen nahmen jedoch innerhalb von 35 Tagen nach der Transplantation signifikant ab.20 Es gab auch eine Hemmung der Knochenbildung und -mineralisierung sowie Apoptose, die mit der Dosis der verabreichten Glukokortikoide korrelierten.20 Im Gegensatz zu den oben genannten Ergebnissen handelt es sich um eine Längsschnittstudie von Lehman et al.21 berichteten über heterogenere Biopsiebefunde.

Zusammenfassung der Knochenbiopsiestudien inNiereTransplantatempfänger scheinen Knochenerkrankungen mit geringem Umsatz, einschließlich dynamischer Knochen und Osteomalazie, weit verbreitet zu sein. Die meisten Empfänger von Nierentransplantaten weisen eine verringerte Mineralappositionsrate und eine verzögerte Mineralisierung auf, die von einer dramatischen Abnahme der PTH-Spiegel begleitet sein können, einschließlich bei Patienten, die vor der Transplantation eine relativ leichte Knochenerkrankung hatten14 und die hohe Dosen von Glukokortikoiden erhielten.18 Viele Studien zeigen hauptsächlich konsistente Veränderungen mit einer dynamischen Knochenerkrankung und erhöhter Ablagerung von Eisen in der Mineralisierungsfront;15 einige Studien deuten jedoch auf eine verringerte Knochenbildung und eine verlängerte Verzögerungszeit der Mineralisierung bei anhaltender Knochenresorption hin.8,22,23 Daher ungeachtet der Diskrepanzen zwischen verschiedenen Knochen Biopsiestudien ist die Hauptveränderung des Knochenumbaus nach einer Nierentransplantation eine Abnahme der Knochenbildung und -mineralisierung angesichts einer anhaltenden Knochenresorption, was zu einem Ungleichgewicht beim Umbau zugunsten der Resorption führen kann. Ebenso kann die fehlerhafte Knochenbildung eine Folge von Veränderungen in der Osteoblastenfunktion, verminderter Osteoblastogenese oder erhöhter Todesrate von Osteoblasten sein. Weitere Knochenbiopsiestudien an einer größeren Anzahl von Nierentransplantatempfängern sind erforderlich, um die kombinierten Auswirkungen einer früheren Knochenerkrankung und einer immunsuppressiven Therapie auf die Knochenhistologie in dieser Patientenpopulation besser zu verstehen.

Verringerte Knochenmineraldichte und Osteoporose

Verlust der Knochenmasse danachNiereTransplantation, die zu Osteopenie oder Osteoporose führt, tritt hauptsächlich in den ersten 12 Monaten auf, hauptsächlich in kortikalem Knochen. Die schnellste Abnahme der Knochenmineraldichte (BMD) [nicht zu verwechseln mit MBD], gemessen durch Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie, tritt in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation auf und scheint sich danach zu verlangsamen, was möglicherweise auf eine reduzierte Kortikosteroiddosis zurückzuführen ist. Es wurde berichtet, dass die BMD in den ersten 6 Monaten nach der Transplantation um durchschnittlich 5,5 % bis 19,5 % erheblich abnimmt,14,24,25, aber nur um 2,6–8,2 % zwischen dem 6. und 12. Monat,26,27 und 0 .4-4.5 Prozent danach.28,29

Bruchgefahr

Das Gesamtbruchrisiko nach einer Nierentransplantation ist 3,6- bis 3,8--mal höher als bei gesunden Personen30,31 und in den ersten 3 Jahren nach der Transplantation um 30 Prozent höher als bei Dialysepatienten.30 In einer Retrospektive Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von bis zu 33 Jahren, fortgeschritteneres Alter und Vorgeschichte einer diabetischen Nephropathie waren unabhängige Prädiktoren für das Frakturrisiko, während ein höherer Aktivitätsstatus schützend wirkte.31 Zusätzliche Risikofaktoren für Fraktur inNiereTransplantatempfänger umfassen weibliches Geschlecht und kombiniertNiere-Pankreastransplantation.32-35 Ähnlich wie bei erhöhtem Sterblichkeitsrisiko in den ersten Wochen danachNiereTransplantation gefolgt von einem erheblichen Rückgang der Sterblichkeit danach im Vergleich zu Dialysepatienten auf der Warteliste, war das relative Risiko einer Hüftfraktur in den ersten Wochen nach der Transplantation um 34 Prozent höher als bei Dialysepatienten, nahm jedoch bis zum geschätzten Zeitpunkt um mindestens 1 Prozent pro Monat ab ungefähr 630 Tage nach der Transplantation wurde das Risiko für Dialyse- und Transplantatempfänger gleich.30 Es ist wichtig zu beachten, dass Nierentransplantatempfänger einem besonderen Risiko für Wirbelfrakturen ausgesetzt sind und dass dieses Risiko größer ist als ihr Risiko für Frakturen der unteren Extremitäten.31

Mineralstoffwechsel nach Nierentransplantation

Veränderungen im Mineralstoffwechsel, einschließlich solcher Biomarker für Knochenerkrankungen wie PTH und alkalische Phosphatase, sind nach erfolgreicher Behandlung häufigNiereTransplantation. Der neuestenNiereDie Richtlinien der Disease Initiative Global Outcomes (KDIGO)36 schlugen eine regelmäßige Überwachung von Serumkalzium und -phosphat alle 6–12 Monate, 3–6 Monate, 1–3 Monate in den Stadien 1–3T, 4T bzw. 5T der chronischen Nierenerkrankung vor, während PTH dies tun sollte auch in Intervallen von 3-12 Monaten gemessen werden, je nach Schweregrad der chronischen Nierenerkrankung. Die Messung der alkalischen Phosphatase sollte jährlich oder häufiger bei Vorhandensein von erhöhtem PTH gemäß den gleichen Richtlinien durchgeführt werden.

Serumkalzium

Es gibt mehrere Faktoren, die nach erfolgreicher Behandlung eine Hyperkalzämie auslösen oder verschlimmern könnenNiereTransplantation: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dl) wurden 1 Jahr bzw. 5 Jahre nach der Transplantation bei 30 Prozent und 12 Prozent der Nierentransplantatempfänger berichtet.37 In einer kürzlich durchgeführten Studie war die Hyperkalzämie nach der Transplantation nicht mit einer spezifischen Knochenumsatzanomalie verbunden.38 In einer Studie schien eine Hyperkaliämie mit interstitiellen Mikroverkalkungen im Nieren-Allotransplantat und schlechten Langzeitergebnissen des Transplantats zu korrelieren.39

Serum-Phosphor

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dL) ist häufiger bei Patienten vor der Transplantation, während Hypophosphatämie (Phosphor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 oder vielleicht zusätzliche humorale Faktoren (andere Phosphatierung) tragen zur Phosphaturie in der frühen Phase nach der Transplantation bei.41,42 Sowohl vor der Transplantation48 als auch nach der Transplantation49 scheinen Serum-Phosphat-Störungen assoziiert zu sein mit Anämie50 und Sterblichkeitsrisiko inNiereTransplantationEmpfänger.

Serum-Magnesium

Hypomagnesiämie, eine häufige Erkrankung, insbesondere in den ersten Wochen nach einer Nierentransplantation, ist auch ein unabhängiger Prädiktor für neu auftretenden (de novo) Diabetes mellitus bei Empfängern einer Nierentransplantation.51 70 bis 80 Prozent des Serummagnesiums werden frei gefiltert der Glomerulus und der größte Teil (bis zu 97 Prozent) wird im gesamten Nephron reabsorbiert. Calcineurin-Inhibitoren, einschließlich Cyclosporin A, können den Magnesiumstoffwechsel stören, was zu einer verringerten Magnesiumreabsorption, einem Magnesiumverlust im Urin und einer Hypomagnesiämie bei Nierentransplantatempfängern führt, die diese immunsuppressiven Medikamente erhalten Nierentransplantatfunktion und erhöhte Raten von Transplantatverlusten bei Nierentransplantatempfängern mit chronischer Cyclosporin-Nephropathie.52 Ob Hypomagnesiämie per se zur Cyclosporin-Nephropathie beiträgt oder ob eine Magnesiumergänzung die Cyclosporin-Nephropathie verringern kann, ist nicht klar.

PTH und alkalische Phosphatase

PTH levels usually decline rapidly (>50 Prozent ) während der ersten 3–6 Monate nach der Nierentransplantation aufgrund einer Verringerung der funktionellen Masse der Nebenschilddrüsen,53 gefolgt von einem allmählicheren Rückgang, der wahrscheinlich auf die langsamere Rückbildung dieser Drüsen zurückzuführen ist.16,37 Allerdings anhaltend erhöhte Serumspiegel PTH trotz Normalisierung der Nierenfunktion wurden bei bis zu 25 Prozent der Empfänger von Nierentransplantaten 1 Jahr nach der Transplantation berichtet.

37,54 Diese sogenannten Fälle von refraktärem (oder tertiärem) Hyperparathyreoidismus können das Ergebnis einer monoklonalen Drüsenhyperplasie sein.55,56 Es gibt mehrere Faktoren, die mit anhaltendem Hyperparathyreoidismus nach der Transplantation verbunden sind, wie z. B. eine verlängerte Nierenerkrankung im Endstadium vor der Transplantation ,37,57,58 verringerte verbleibende Nierenfunktion,59 niedrige Spiegel von 1,25(OH)2- und 25(OH) Vitamin D und verringerte Expression von Vitamin-D- und Calcium-Sensing-Rezeptoren sowie verringerte Expression von FGF-23-Rezeptoren in der Nebenschilddrüse. 54,60-62 Sowohl die Serum-PTH-Spiegel vor der Transplantation63 als auch nach der Transplantation39 sind mit ungünstigen Ergebnissen verbunden, einschließlich einer schlechteren Transplantatfunktion. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass zwei Studien, in denen Knochenbiopsieproben bewertet wurden, inNiereTransplantatempfänger fanden keine Korrelation zwischen Serum-PTH-Spiegeln und Knochenumsatz,18,38 und die diagnostische Genauigkeit von PTH ist nicht ganz klar.64 Behandlungsoptionen für Hyperparathyreoidismus sind unten zusammengefasst. Die knochenspezifische alkalische Phosphatase im Serum korreliert signifikant mit Calcitriol und spiegelt angemessen die verstärkte Knochenbildung nach einer Nierentransplantation wider.65 Höhere Konzentrationen an alkalischer Phosphatase, aber nicht an PTH in den Monaten vor der Nierentransplantation können ein schlechtes Ergebnis nach der Transplantation ankündigen (Miklos Z. Molnar und Kollegen, persönliche Kommunikation).

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Vitamin D und FGF-23

Niedrige 25-OH-D-Spiegel im Serum sind häufig nach einer Organtransplantation, sowohl während der unmittelbaren postoperativen Phase als auch bei Langzeittransplantatempfängern.66 Gemäß den KDIGO-Richtlinien36 sollten Nierentransplantationspatienten auf das Vorhandensein von Vitamin D untersucht werden Vitamin-D-Mangel durch Untersuchung der zirkulierenden Spiegel von 25-(OH) Vitamin D (Calcidiol) und Vitamin-D-Mangel und -Insuffizienz sollten mit Behandlungsstrategien korrigiert werden, die für die Allgemeinbevölkerung empfohlen werden. Auch wenn der 1,25(OH)2-Vitamin-D-Spiegel (Calcitriol) nach einer erfolgreichen Nierentransplantation normalerweise ansteigt, kann er im Vergleich zur Normalbevölkerung immer noch niedriger bleiben.7 Der wichtigste Prädiktor für niedriges 1,25(OH)2-Vitamin D-Spiegel sind immunsuppressive Therapie, PTH-Spiegel und verbleibende Nierenfunktion.45 Die Studie von Evenepoel et al. fanden erhöhte PTH-Spiegel vor der Transplantation und niedrige FGF23-Spiegel nach der Transplantation als zusätzliche Prädiktoren für verbesserte 1,25(OH)2-Vitamin-D-Spiegel nach der Transplantation, obwohl diese schwächer waren als die Nierentransplantatfunktion.45

FGF-23 per se scheint ein starker und unabhängiger Prädiktor für die Sterblichkeit bei weit verbreiteten Empfängern von Nierentransplantationen zu sein.67

Vorbestehende Osteodystrophie

Nahezu alle Patienten, die ein Nierentransplantat erhalten, leiden an einem gewissen Grad an vorbestehenden Knochenerkrankungen. Die Inzidenz und Prävalenz vorbestehender Knochenerkrankungen mit niedrigem Umsatz könnten in letzter Zeit zugenommen haben, wahrscheinlich aufgrund höherer Calciumkonzentrationen im Dialysat (1,75 mmol/L [3,5 mEq/L]), hoher Dosen von kalziumhaltigen Phosphatbindern und potenziell übereifrig Verwertung von aktiven Vitamin-D-Metaboliten. Es ist nicht klar, ob die vorbestehende MBD signifikante Auswirkungen auf die Ergebnisse nach der Transplantation hat; Dennoch betrachten einige Transplantationszentren Dialysepatienten mit hohen PTH-Spiegeln als ungünstige Kandidaten für eine Nierentransplantation, was den Richtlinien in Bezug auf Body-Mass-Index und Fettleibigkeit ähnelt, die kürzlich in Frage gestellt wurden.68

Auswirkungen transplantationsspezifischer Therapien auf den Knochen

Eine immunsuppressive Therapie nach der Transplantation kann einen großen Einfluss auf die Pathogenese der Knochenerkrankung haben.69-72 Die Rolle von Kortikosteroiden ist bekannt. Während der ersten Monate nach der Transplantation kommt es in der Spongiosa zu einem raschen Knochenverlust infolge der durch Steroide induzierten Beschleunigung des Knochenumbaus.14 Eine Studie, die serielle Knochenbiopsien 22 Tage und 160 Tage nach der Transplantation umfasste, zeigte eine beeinträchtigte Osteoblastogenese und eine frühe Osteoblasten-Apoptose, die wahrscheinlich damit zusammenhängt auf Steroidtherapie.20 Die Ätiologie der Glucocorticoid-induzierten Knochenerkrankung ist multifaktoriell.73-75 Steroide können für Osteoblasten direkt toxisch sein und zu einer erhöhten Osteoklastenaktivität führen.75 Andere Steroidwirkungen umfassen eine verminderte Kalziumabsorption im Darm Keimdrüsenhormonproduktion, verminderte Produktion des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1), verringerte Empfindlichkeit gegenüber PTH, Anstieg des Rezeptoraktivators des NF-kappa-Beta-Liganden (RANKL) und erhöhte Osteoklastogenese.75-77

Calcineurin-Inhibitoren, einschließlich Cyclosporin und Tacrolimus, wurden mit Osteoporose in Verbindung gebracht.78,79 Epidemiologische Studien, die das Frakturrisiko untersucht haben, konnten jedoch keinen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Calcineurin-Inhibitoren und dem Frakturrisiko herstellen.31,80 Obwohl Mycophenolatmofetil, Sirolimus und Azathioprin das Knochenvolumen bei Nagetieren nicht beeinflusst,81-83 eine kürzlich durchgeführte In-vitro-Studie deutet darauf hin, dass Sirolimus die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten beeinträchtigen könnte,84 während Everolimus den Spongiosaverlust bei ovariektomierten Ratten reduziert, indem es die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption verringert.85 Das Calcineurin-Inhibitor-induzierte Schmerzsyndrom kann als Folge einer Osteonekrose zusammen mit einem vorübergehenden Marködem auftreten.86 Diese schmerzhaften Zustände, die durch Röntgenaufnahmen, Radionuklid-Scans oder Magnetresonanztomographie diagnostiziert werden können, sind mit einer Zunahme verbunden intraossärer Druck, beeinträchtigte Gefäßversorgung, Knochenmarködeme und die Entwicklung eines „Knochenkompartiment-Syndroms“.{{12} } Die Steroidtherapie ist ein weiterer bekannter Risikofaktor für Osteonekrose bei Nierentransplantatempfängern.87 Zu den Mechanismen können die Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen zu Adipozyten gehören, die einen erhöhten intraossären Druck und einen Kollaps der Knochenmarksinusoide sowie eine erhöhte Apoptose von Osteoblasten und Osteozyten verursachen. Calcineurin-Inhibitoren, insbesondere Cyclosporin A, können das Risiko einer Osteonekrose aufgrund vasokonstriktiver Wirkungen erhöhen, und Sirolimus kann die Entwicklung einer Osteonekrose beeinflussen, indem es die Wirkung von Calcineurin-Inhibitoren potenziert oder das Lipidprofil beeinflusst.86

Chronische Allotransplantat-Nephropathie-assoziierte MBD

Langsam versagende Allotransplantate können nach der Transplantation zu einem CKD-Stadium 3-5T führen, was zu einem erhöhten Risiko einer Verschlechterung oder Neuentwicklung von Hyperparathyreoidismus, aktivem Vitamin-D-Mangel und dem gesamten Spektrum der "klassischen" MBD führt, das bei Transplantations-naiven Patienten beobachtet wird - CNE-Patienten.3,59 In einer Studie mit mehr als 900 Transplantationspatienten zeigte PTH eine negative Korrelation mit der geschätzten GFR in den CNE-Stadien 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Management von MBD bei Empfängern von Nierentransplantationen

Mehrere Praxisleitlinien und Expertenberichte können verwendet werden, um pragmatische Empfehlungen für die Prävention, Diagnose und Behandlung von Knochenerkrankungen und Mineralstoffstörungen bei Nierentransplantatempfängern zu formulieren.36,91,92 Bis heute wurden keine randomisierten kontrollierten Studien bei Nierentransplantatempfängern untersucht die Wirkung knochenspezifischer Therapien auf relevante klinische Ergebnisse, einschließlich Mortalität, Lebensqualität oder Frakturrisiko.36 Bei Herztransplantationspatienten war Alendronat bei der Verhinderung von Knochenschwund genauso wirksam wie Calcitriol.93 Tabelle 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 ml/min/1,73 m2 und niedriger Knochenmineraldichte sowie Erwägung einer Knochenbiopsie als Richtschnur für die Behandlung, insbesondere vor der Anwendung von Bisphosphonaten aufgrund der hohen Inzidenz dynamischer Knochenerkrankungen. Die Überprüfung der Cochrane-Datenbank zeigt jedoch, dass keine Art der MBD-Behandlung mit einem besseren Überleben bei Nierentransplantatempfängern verbunden war, obwohl die Behandlung das Risiko von Frakturen verringert.92 Ausgewählte pharmakologische Interventionen zur Behandlung von MBD bei Transplantationspatienten sind in Tabelle 3 und aufgeführt Dazu gehören Steroidentzug, Bisphosphonate, Vitamin-D-Derivate, Calcimimetika, Teriparatid, Calcitonin und Denosumab.

Steroidentzug oder Vermeidung

Die Begründung für die Minimierung der Kortikosteroid-Exposition ist überzeugend und basiert auf den bekannten Risiken von Osteoporose, avaskulärer Nekrose und anderen Nebenwirkungen. Einige Studien fanden vorteilhafte Wirkungen eines frühen Ausschleichens von Prednisolon auf die BMD.123,124 Im Gegensatz dazu haben randomisierte kontrollierte Studien jedoch gezeigt, dass ein Steroidentzug, wenn er Wochen bis Monate nach einer Nierentransplantation durchgeführt wird, mit einem erhöhten Risiko einer akuten Abstoßung verbunden ist.125,126 Daher , empfehlen die aktuellen KDIGO-Leitlinien36 das Absetzen und Vermeiden von Steroiden derzeit nicht als routinemäßige Vorgehensweise.

Bisphosphonate

Bisphosphonate (auch bekannt als Diphosphonate) bestehen aus zwei Phosphonatgruppen (PO3) und werden verwendet, um Knochenmasseverlust zu verhindern und Osteoporose und andere osteopenische Erkrankungen zu behandeln. Abbildung 2 zeigt einen Überblick über die Ergebnisse der Studien zu Bisphosphonaten bei nierentransplantierten Empfängern. In vier Studien mit Mehrfachdosen von Pamidronat während der ersten Monate nach der Nierentransplantation trat eine Verhinderung des Knochenschwunds auch nach Absetzen der Behandlung auf.99-102 Die meisten, wenn nicht alle Studien deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Pamidronat den Knochenschwund kurz nach der Transplantation verhindert, obwohl sich bei vielen Patienten die Low Turnover Bone Disease entwickeln oder verschlechtern kann.99,100 Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Verabreichung von Alendronat gefunden.94,105 Intravenöses Ibandronat wurde von Grotz et al.103 bei 80 zufällig ausgewählten Transplantatempfängern in einer Dosis von 1 mg unmittelbar vor der Transplantation angewendet Transplantation und 2 mg nach 3, 6 und 9 Monaten nach der Transplantation und demonstrierte die Vorbeugung von Knochenverlust, Wirbelsäulenverformung und Verlust der Körpergröße im ersten Jahr nach der Nierentransplantation.103 Eine weitere randomisierte kontrollierte Studie mit 20 Nierentransplantatempfängern zeigte, dass Zoledronat den Calciumgehalt der Spongiosa verbessert.97 Ob diese frühe kurzfristige Intervention a anhaltende knochensparende Wirkung später, in einer anderen Studie brachte die Zoledronat-Therapie 3 Jahre nach der Transplantation keinen anhaltenden Nutzen gegenüber Placebo.98 Wöchentlich orales Risedronat unmittelbar nach der Nierentransplantation kann die BMD verbessern, insbesondere im Oberschenkelhals bei 6- einmonatiger Nachsorge ohne größere Nebenwirkungen.104 Daher kann eine Bisphosphonattherapie die Knochenmineraldichte am Oberschenkelhals und an der Lendenwirbelsäule signifikant verbessern und das Risiko einer akuten Abstoßung und das Frakturrisiko verringern,127 obwohl Bisphosphonate nicht vorkommen Auswirkungen auf das Überleben des Patienten oder den Transplantatverlust zu haben.92

Vitamin-D-Derivate und D-Mimetika mit oder ohne Calciumzusatz

Mehrere Formen von Vitamin-D-Derivaten und ihre therapeutische Einstufung sind in Tabelle 3 dargestellt. In einer gut kontrollierten, verblindeten Studie zeigten Josephson et al.110, dass Empfänger von Nierentransplantaten, denen Calcium und Calcitriol verabreicht wurden, einen signifikant geringeren und erhöhten Knochenschwund in der Lendenwirbelsäule aufwiesen BMD im distalen Radius und Schenkelhals im Vergleich zu Transplantationspatienten, denen Calcium allein oder Placebo verabreicht wurde. Die behandelten Patienten entwickelten während der zwei Jahre der Studie keine signifikante Hyperkalzämie oder Verschlechterung der Nierenfunktion.110 Torres et al. berichteten, dass die Therapie mit niedrig dosierten Kalziumpräparaten während 1 Jahr plus intermittierendem Calcitriol für 3 Monate nach der Transplantation sicher war, abnahm Die PTH-Spiegel stiegen schneller und verhinderten den Knochenverlust am proximalen Femur.109 Im Vergleich zu Placebo erhöhten Calcidiol und orales Calcium die BMD an der Lendenwirbelsäule und am Schenkelhals. 107,108,128 Paricalcitol, ein selektiver Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator, auch als D-Mimetikum bekannt, 4,129 ist zur Vorbeugung und Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus indiziert.

Vorläufige Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie zeigten, dass aufgrund der Behandlung mit Paricalcitol Veränderungen im Profil von Peptiden im Urin auftraten;111 jedoch hat keine Studie den Zusammenhang zwischen Knochenbrüchen, BMD oder Ergebnissen und der Verabreichung von Paricalcitol untersucht.

Calcimimetika

In den letzten Jahren wurde das calcimimetische Mittel Cinacalcet häufig zur Behandlung von Hyperkalzämie bei Nierentransplantationspatienten mit andauerndem refraktärem Hyperparathyreoidismus untersucht. Wie in einigen Studien nach der Transplantation gezeigt wurde, korrigiert Cinacalcet erfolgreich erhöhte Calcium- und PTH-Spiegel im Serum ohne negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion, 114,115,120,121, und es scheint bei Empfängern einer Nierentransplantation sicher zu sein.117,122 Eine günstige Wirkung von Cinacalcet auf die BMD bei Nierentransplantationspatienten war berichtet von mehreren kleinen Studien (siehe Tabelle 2).116,118,119 Interessanterweise könnte Cinacalcet auch eine günstige Wirkung auf den Blutdruck bei Empfängern von Nierentransplantaten haben, aber nicht auf die Ergebnisse.130

Andere mögliche MBD-Behandlungsmodalitäten

Ein weiteres Therapeutikum, das bei Patienten nach Nierentransplantation untersucht wurde, ist Teriparatid, ein rekombinantes menschliches PTH. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass Teriparatid, das 6 Monate lang an Nierentransplantationspatienten verabreicht wurde, sicher war, aber im Vergleich zur Placebogruppe die BMD in der Lendenwirbelsäule oder im distalen Radius nicht veränderte.131 Die BMD am Schenkelhals blieb jedoch im Vergleich zu dem verabreichten Teriparatid stabil mit einer Abnahme in der Placebogruppe. Darüber hinaus wurden nach 6 Monaten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen bei Frakturen, Knochenhistologie, Vitamin-D-Spiegeln, PTH-Spiegeln, Nierenfunktion oder serologischen Knochenmarkern festgestellt.131 Teriparatid kann als alternative Behandlung von MBD in der Niere in Betracht gezogen werden Transplantationspatienten mit niedrigem PTH und refraktärer Hypokalzämie.132 Ein weiteres potenzielles Therapeutikum ist Calcitonin;, obwohl es keine Auswirkung auf Mortalität, Transplantatverlust und Frakturrisiko bei Patienten nach Nierentransplantation hat.92,133,134 Körperliches Training und Hormontherapie sind weitere mögliche Interventionen. Die Wirkung von regelmäßiger Bewegung oder Hormonersatztherapie auf den Knochenverlust oder das Frakturrisiko wurde bei Nierentransplantatempfängern noch nicht untersucht, obwohl Daten von anderen Patienten mit soliden Organtransplantationen vielversprechend sind. 135,136 Denosumab, ein RANK-Liganden-Inhibitor zur Behandlung von postmenopausaler Osteoporose;4 kann theoretisch die osteoklastische Resorption trabekulärer Strukturen reduzieren und daher zur Behandlung von Osteonekrose eingesetzt werden, aber derzeit liegen keine Humandaten vor. Frühstadien der Osteonekrose werden im Allgemeinen konservativ oder mit Dekompression des Kerns behandelt, begleitet von einer Knochentransplantation und neuerdings der Injektion von knochenmorphogenem Protein, während Iloprost zur Verbesserung des Blutflusses in Kombination mit Bisphosphonaten weitere Studien verdient.86

Schlussfolgerungen

Mineralstoff- und Knochenerkrankungen nach einer Nierentransplantation sind häufig und durch einen Verlust des Knochenvolumens und Mineralisierungsanomalien gekennzeichnet, die bei den meisten Patienten zu einer Knochenerkrankung mit geringem Umsatz führen. Es gibt mehrere Faktoren, die dazu beitragen, darunter eine vorbestehende Osteodystrophie, transplantationsspezifische Therapien und eine eingeschränkte Nierenfunktion aufgrund einer chronischen Erkrankung

Allograft-Nephropathie. Derzeit gibt es keine etablierten Therapieansätze, die mit hoher Sicherheit knochenerhaltende oder anabole Wirkungen liefern würden. Vitamin-D-Analoga und Bisphosphonate werden jedoch häufig zur Behandlung von MBD nach Nierentransplantation eingesetzt. Während weitere Studien erforderlich sind, um die Auswirkungen verschiedener therapeutischer Interventionen auf Knochenerkrankungen nach einer Nierentransplantation zu untersuchen, sollten Kliniker die Therapie weiterhin nach ihrem Fachwissen und ihrem besten Urteilsvermögen individualisieren.

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1Harold Simmons Center for Chronic Disease Research & Epidemiology, Los Angeles Biomedical Research Institute at Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

2Abteilung für Nephrologie und Bluthochdruck, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

3David Geffen School of Medicine an der UCLA, Los Angeles, CA

4Abteilung für Epidemiologie, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA 5Institut für Pathophysiologie, Semmelweis-Universität, Budapest, Ungarn 6Abteilung für Nephrologie, Universität von Virginia, Charlottesville, VA, USA 7Abteilung für Nephrologie, Salem VA Medical Center, Salem, VA, Vereinigte Staaten von Amerika

8 Kaiser Permanente, CA

9Institut für Verhaltenswissenschaften, Semmelweis-Universität, Budapest, Ungarn

10Abt. of Medicine, Abteilung für Nephrologie, McGill Univ. Gesundheitszentrum, Montreal, Quebec, Kanada

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