Matrix Metalloproteinase 12 ist ein unabhängiger Prognosefaktor, der das postoperative Rezidiv eines konventionellen Nierenzellkarzinoms vorhersagt – ein kurzer Bericht
Mar 15, 2022
für weitere Informationen:ali.ma@wecistanche.com
Bence Beres1· Maria Yusenko2· Lehel Peterf1· Gyula Kovacs1,3· Daniel Banyai1
Abstrakt
Zweck Etwa 15 Prozent der klinisch lokalisierten konventionellenNieren-Zellkarzinome(cRCC) entwickeln innerhalb von 5 Jahren nach der Nachsorge Metastasen. Das sarkomatöse cRCC ist ein hochmaligner Krebs der Niere. Das Ziel unserer Studie war es, Biomarker zur Abschätzung des postoperativen Verlaufs von cRCCs zu identifizieren.
Methoden Globale Microarray-basierte Genexpressionsanalysen von RCCs mit und ohne sarkomatöse Veränderungen zeigten, dass ein hoher MMP12 (Matrixmetalloproteinase 12)Expression wurde mit sarkomatöser Histologie in Verbindung gebracht. Darüber hinaus analysierten wir die MMP12-Expression mit einem Multi-Gewebe-Array, das 736 cRCC-Patienten ohne Metastasen zum Zeitpunkt der Operation umfasste. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 66±29 Monate.
Ergebnisse Die Immunhistochemie zeigte eine MMP12-Expression in 187 von 736 cRCCs mit guten Follow-up-Daten. Die anschließende Kaplan-Meier-Analyse ergab, dass Patienten mit MMP12-positiven Tumoren ein signifikant kürzeres tumorfreies Überleben aufwiesen (S<0.001). in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis,="" a="" weak="" to="" strong="">(Matrixmetalloproteinase 12)Expression zeigte ein 2,4- bis 2,8-fach höheres Risiko für einen postoperativen Tumorrückfall (S<0.001;><0.003,>
Schlussfolgerungen MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)kann als Biomarker zur Abschätzung eines postoperativen cRCC-Rezidivs und als möglicher Angriffspunkt für eine Penfuridol-Therapie dienen.
Stichwort KonventionellNieren-Zellkarzinom · SarkomNieren-Zellkarzinom· MMP12 · Immunhistochemie · Prognose
1. Einleitung
Herkömmliche RCCs (cRCCs) machen 85 Prozent aller ausNieren-bösartige Erkrankungen [1]. Etwa 20–25 Prozent der mit cRCC diagnostizierten Patienten tragen zum Zeitpunkt der Vorstellung bereits Metastasen. Metastasierte cRCCs sind resistent gegen Chemo- und Strahlentherapie und sprechen nur schwach auf zielgerichtete Therapien an [2]. Derzeit ist eine frühzeitige Diagnose in Verbindung mit einer Operation die beste Option zur Behandlung von cRCC, während eine adjuvante Therapie nur das Leben von Patienten mit metastasierter Erkrankung verlängern kann.
Infolge der weit verbreiteten Anwendung von bildgebenden Verfahren wird bei einer wachsenden Zahl von Patienten zufällig entdeckt, dass sie klein sindNieren-Massen beschränkt auf die Niere [3]. Die Zahl der zufällig nachgewiesenen pT1a (<4 cm="" in="" diameter)="" and="" pt1b=""><7 cm="" in="" diameter)="" tumours="" is="" increasing="" in="" the="" operation="" statistics="" of="" most="" urological="" centres.="" however,="" approximately="" 15%="" of="" clinically="" localised="" crccs="" operated="" with="" curative="" intent="" will="" develop="" metastases="" within="" 5="" years.="" in="" the="" case="" of="" pt1="" crcc="" confined="" to="" the="" kidney,="" tnm="" classification="" cannot="" be="" used="" to="" estimate="" the="" postoperative="">
Es ist allgemein anerkannt, dass cRCC aus den proximalen Tubuli der erwachsenen Niere entsteht. Während der Entwicklung und Progression behält die überwiegende Mehrheit der cRCCs ihre epithelialen Eigenschaften. Die aggressivsten Varianten von cRCC durchlaufen jedoch eine epithelial-mesenchymale Transition (EMT), indem sie allmählich epitheliale Eigenschaften verlieren und eine sarkomatöse Histologie gewinnen [4]. Während der EMT verlieren Tumorzellen die Expression mehrerer Membranproteine, die eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung und Funktion normaler polarisierter proximaler Tubuluszellen spielen. Das invasive und metastatische Wachstum von cRCC beruht nicht nur auf dem Gewinn einer Fibroblasten-ähnlichen/rhabdoiden Histologie, sondern auch auf der Fähigkeit, die Basalmembran abzubauen und die extrazelluläre Matrix zu modifizieren [5].
Hier analysierten wir globale Genexpressionsmuster von cRCCs und papillären RCCs (pRCC) und von solchen mit sarkomatöser Histologie und einer schnellen Progression. Wir identifizierten MMP12 als das am stärksten überexprimierte Gen in sarkomatösen cRCCs. Nachfolgende immunhistochemische Analysen einer großen cRCC-Kohorte zeigten, dass die Expression von MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)korreliert signifikant mit einem postoperativen cRCC-Rezidiv, das zum Zeitpunkt der Operation auf die Niere beschränkt ist.
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2. Materialien und Methoden
2.1 Microarray‑basierte Genexpressionsanalyse
RCC-Proben und entsprechende normale Nierenproben wurden im Zeitraum 1995–1996 an der Klinik für Urologie der Universität Heidelberg, Deutschland, gesammelt. Homogene Bereiche der Tumorproben wurden unmittelbar nach einer Operation in flüssigem Stickstoff schockgefroren und für die anschließende Analyse bei –8 0 Grad gelagert. Parallel dazu wurden Tumorproben zur histologischen Untersuchung in 4-prozentigem Formaldehyd fixiert. Für die globale Genexpressionsanalyse haben wir 17 cRCCs, 18 pRCCs mit epithelialer Histologie ausgewählt. sowie 3 cRCCs und 2 pRCCs mit sarkomatöser Histologie. Die Diagnose der Tumoren wurde vor der Verwendung in dieser Studie genetisch bestätigt. RNA wurde mit einem Qiagen RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Deutschland) isoliert. Die anschließende cDNA-Synthese und -Hybridisierung wurden in der Genomics Core Facility des EMBL, Heidelberg, unter Verwendung eines Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0-Arrays (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) mit 54.675 Sonden durchgeführt. Die Normalisierung wurde unter Verwendung des von Bioconductor bereitgestellten R-Algorithmus durchgeführt. Differentiell exprimierte Gene wurden mittels Gene Set Enrichment Analysis identifiziert. Die Visualisierung von differentiell exprimierten Genen wurde unter Verwendung der Multiple Array Viewer-Software (HTTP://www.tm4.org/index.html) durchgeführt. Die Expressionsprofildaten sind im NCBI Gene Expression Omnibus unter der Zugangsnummer GSEA 11151 hinterlegt.
2.2 Patienten und Tumorproben
Die verwendete Kohorte bestand aus 736 Patienten, die zwischen 2000 und 2015 einer radikalen oder partiellen Tumornephrektomie unterzogen wurden. Die histologische Diagnose und TNM-Klassifikation wurden von einem der Autoren (GK) gemäß der Heidelberg-Klassifikation und TNM-Systemen unter Anwendung des 3-Trier-Gradings bestimmt [6 , 7]. Wir haben uns auf die Heidelberger Klassifikation beschränkt, da sie auf robusten tumorspezifischen genetischen Veränderungen und nicht auf variablen zytologischen Merkmalen basiert. Ungefähr 70 Prozent der cRCCs bestanden aus "klaren" Zellen und der Rest aus "eosinophilen" (früher als "körnige") Zellen oder gemischten klaren und eosinophilen Zellen. Daten zur regelmäßigen Nachsorge und zum tumorspezifischen Tod wurden dem Register der Urologischen Klinik entnommen. Das Follow-up wurde definiert als die Zeit von der Operation bis zum letzten aufgezeichneten Kontroll- oder krebsspezifischen Tod. Patienten, die an anderen Ursachen als RCC starben, wurden nicht in diese Analyse eingeschlossen. Das präoperative klinische Staging umfasste eine Computertomographie (CT) des Abdomens und des Brustkorbs. Knochenscans und CT-Scans des Gehirns wurden nur angefertigt, wenn dies durch klinische Anzeichen angezeigt war. Das Vorhandensein von Knotenmetastasen wurde durch histologische Untersuchung und das von Fernmetastasen durch röntgenologische Untersuchung bestätigt. Postoperativ wurden die Patienten alle 6 Monate mittels Ultraschall des Abdomens und Messung von Serumkreatinin und eGFR sowie alle 12 Monate mittels CT-Scans untersucht.
2.3 Aufbau eines Gewebe-Mikroarrays (TMA).
Repräsentative Tumorbereiche wurden unter Verwendung von mit Hämatoxylin und Eosin gefärbten Objektträgern identifiziert und für die TMA-Konstruktion ausgewählt. Von Tumoren mit Bereichen unterschiedlicher Morphologie oder Gradierung wurden 2–4 Biopsien entnommen. Biopsien mit einem Durchmesser von 0,6 mm wurden unter Verwendung eines Manual Tissue Arrayer (MTA1, Beecher Instruments, Inc., Sun Prairie, USA) in einen Empfängerblock eingebracht. Fötale und erwachsene Nieren-, Gehirn- und Leberbiopsien wurden in die TMA eingeschlossen.
2.4 Immunhistochemie
4-µm-TMA-Schnitte wurden in Xylol entparaffiniert und in abgestuftem Ethanol rehydriert. Als nächstes wurde die Antigengewinnung durchgeführt, indem die Objektträger in EnVision FLEX Target Retrieval Solution, hoher pH-Wert (DAKO, Glostrup, Dänemark) in 2100-Retriever (Pick-Cell Laboratories, Amsterdam, Niederlande) gekocht wurden. Endogene Peroxidaseaktivität und unspezifische Färbung wurden mit einem Envision FLEX Peroxidase Blocking Reagent (DAKO) für 10 Minuten bei Raumtemperatur blockiert. Die resultierenden Objektträger wurden anschließend für eine Stunde in einer feuchten Kammer mit einem Anti-MMP12 inkubiert(Matrixmetalloproteinase 12)Antikörper (NBP{{0}}, Novus Biologicals, Littleton, CO, USA) in einer Verdünnung von 1:250. EnVision, gefolgt von einem FLEX-Meerrettich-Peroxidase-konjugierten sekundären Antikörper (DAKO) für 30 min bei Raumtemperatur. Als Negativkontrolle wurden Objektträger nur mit dem sekundären Antikörper inkubiert. Die Signale wurden mit DAB (3,3'-Diaminobenzidin) (DAKO) sichtbar gemacht. Gewebeschnitte wurden mit Mayer's Hämatoxylin (Lillie's Modifikation, DAKO) gegengefärbt und nach 10 s Bläuen in Ammoniumhydroxidlösung in Glycergel (DAKO) eingespannt. Die Immunreaktionen wurden von BB und GK verblindet zu den klinischen Daten ausgewertet. Die Fotografien wurden unter Verwendung eines Leitz DMRBE-Mikroskops, ausgestattet mit einem HC PLAN APO 20 × 0,70-Objektiv, und einer Progres C14-Kamera aufgenommen. Da der Prozentsatz positiv gefärbter Zellen mindestens 90 Prozent der Tumorzellen in allen positiven Biopsien darstellte, haben wir die Anzahl positiver Zellen nicht als Parameter bewertet. Wir klassifizierten die Färbeintensität als keine Färbung, schwache Färbung oder starke Färbung (siehe Abb. 1 bd).
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2.5 Statistische Analyse
Die Datenanalyse wurde mit SPSS Statistics-Softwarepaket Version 20.0 (IBM, 35 Armonk, NY, USA) durchgeführt. Korrelationen zwischen MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Expression und klinisch-pathologische Parameter wurden mit dem Chi-Quadrat-Test bewertet. Mittels Kaplan-Meier-Analyse wurde der Einfluss der verschiedenen Variablen (Alter, Geschlecht, Tumorgröße, TNM-Klassifikation, Grad, Stadium und Expression von MMP12) auf die Überlebenszeit der Patienten abgeschätzt. Vergleiche von Überlebenskurven wurden unter Verwendung des Log-Rank-Tests durchgeführt. Univariate und multivariate Überlebensanalysen wurden unter Verwendung des COX-Regressionsmodells durchgeführt. Lebende und krankheitsfreie Patienten wurden zensiert. Unterschiede wurden auf S. als signifikant angesehen<>
3. Ergebnisse und Diskussion
Wir haben die Expressionsprofile von 17 cRCCs und 18 pRCCs mit epithelialer Histologie mit denen von drei cRCCs und zwei pRCCs mit sarkomatöser Histologie verglichen. Als nächstes wählten wir 50 Gene durch Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) aus, die in den sarkomatösen RCCs hochreguliert waren. Die Ergebnisse der drei am stärksten exprimierten Gene (MMP12, ANLN und ADAM12) sind in Fig. 1A gezeigt. MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)wurde auch in vier aggressiv wachsenden epithelialen cRCCs überexprimiert. Keiner der pRCCs zeigte eine MMP12-Überexpression.
Abb. 1 MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Ausdruck in normaler Niere undNieren-Zellkarzinom(RCC). (A) Teil einer Wärmekarte, die die unterschiedliche Genexpression bei konventionellem RCC (cRCC), papillärem RCC (pRCC) und sarkomatösem RCC (sRCC) zeigt. Die Expression von MMP12 sowie die von ANLN und ADAM12 ist in sRCC (rot) hochreguliert. Keines der pRCCs, aber 4 cRCCs ohne sarkomatöse Histologie, zeigte eine hohe MMP12-Expression. (B) Immunhistochemie der MMP12-Expression. (a) Starke MMP12-Expression in distalen Tubuli (DT) der erwachsenen Niere; proximale Tubuli (PT) sind negativ. (b) Fehlende MMP12-Expression in einem cRCC. (c) Diffuse, schwache MMP12-Expression in einem cRCC mit epithelialer Histologie. (d) Starke MMP12-Expression in einem sRCC. (e) Starke zytoplasmatische MMP12-Expression in einem rhabdoiden cRCC. (f) Papillär wachsendes epitheliales cRCC mit starker MMP12-Expression in den Basalregionen der Tumorzellen (Pfeile).
MP12-Expression wurde ausschließlich in distalen tubulären Zellen normaler fötaler und erwachsener Nieren nachgewiesen, während proximale tubuläre Zellen negativ waren (Abb. 1B, a). Die Immunhistochemie zeigte eine schwache oder starke zytoplasmatische MMP12-Färbung in 187 der 736 cRCCs, während 549 cRCCs negativ waren (Abb. 1B, bf). Die positive Färbung war auf die Tumorzellen beschränkt und es wurde kein MMP12-Protein in der Tumormikroumgebung nachgewiesen, mit Ausnahme einiger Tumor-assoziierter Makrophagen. Die meisten der schwach positiven cRCCs wiesen eine epitheliale Histologie auf, wohingegen Tumore mit einem starken MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Ausdruck wies sarkomatöse oder rhabdoide Merkmale auf (Abb. 1B. d, e). Bei mehreren Tumoren wurde eine Akkumulation von MMP12-Protein an der Tumor-Stroma-Grenze beobachtet (Abb. 1B f).
Von den 736 cRCC-Patienten waren 426 (58 Prozent) männlich und 310 (42 Prozent) weiblich. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 60,9 ± 11,2 Jahre (Bereich 23–88 Jahre). Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 49,5 ± 25,3 mm. Während einer medianen Nachbeobachtungszeit von 66 ± 29 Monaten wurde bei 119 Patienten (16 Prozent) ein Tumorrezidiv beobachtet. Von den 736 Tumoren wurden 574 (78 Prozent) als pT1 klassifiziert. Die Mehrzahl der cRCCs (510 von 736; 69 Prozent) wies den Tumorgrad G1 auf. Hinsichtlich des Tumorstadiums wurden 668 (91 Prozent) der Fälle als Stadium I oder II eingestuft. Assoziationen zwischen MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Expression und klinisch-pathologische Parameter wie postoperative Tumorrezidive und -größe, Grad, T-Stadium und Tumorstadium sowie Gerinnungsnekrose sind in Tabelle 1 dargestellt. Alle Parameter zeigten eine signifikante Korrelation (S<0.001) with="" mmp12="">
Die Kaplan-Meier-Analyse ergab, dass cRCC-Patienten mit schwacher oder starker MMP12-Expression ein signifikant kürzeres krankheitsfreies Überleben hatten als Patienten ohne MMP12-Expression (Abb. 2). Die 5--Jahres-Gesamtüberlebensraten für die stark, schwach positive und negative MMP12-Gruppe betrugen 52,8 Prozent, 75,2 Prozent bzw. 95,3 Prozent. Das mittlere Überleben für Patienten mit starkem MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Färbung betrug 74 (61–87) ± 7 Monate, bei schwacher Färbung 105 (85–125) ± 10 Monate und bei negativer Färbung 176 (164–188) ± 6 Monate, bei einem Gesamtüberleben von 154 (143–164) ±5 Monate. Die univariate Cox-Regressionsanalyse ergab, dass Tumorgröße, Grad, T-Klassifizierung, Nekrose und MMP12-Positivität signifikant mit der postoperativen Tumorprogression assoziiert waren (alle S<0.001). however,="" in="" multivariate="" cox="" regression="" analysis="" only="" tumour="" grade,="" stage="" and="" mmp12="" positivity="" remained="" as="" independent="" predictors="" of="" relapse.="" in="" this="" correlation,="" a="" weak="" or="" strong="" mmp12="" staining="" indicated="" a="" 2.4–2.8="" times="" higher="" risk="" of="" postoperative="" tumour="" relapse=""><0.001 and=""><0.003, respectively)="" (table="">
Tabelle 1 Assoziation der MMP12-Expression mit klinisch-pathologischen Parametern herkömmlicher RCCs ohne Metastasierung zum Zeitpunkt der Operation (n=736)
Abb. 2 Kaplan-Meier-Schätzung des rezidivfreien Überlebens nach Immunhistochemie bei 736 Patienten ohne Metastasen zum Zeitpunkt der Operation. Schwaches oder starkes MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Ausdruck spiegelt seinen prognostischen Wert wider (S<>
Tabelle 2 Multivariate Analyse: Expression von MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Protein ist ein unabhängiger Prognosefaktor, der ein 2- bis 3-mal höheres Risiko für einen Krebsrückfall anzeigt (p kleiner oder gleich 0.001; p kleiner oder gleich 0,003)
Es ist allgemein anerkannt, dass cRCC aus den proximalen Tubuli der Niere entsteht, die mesodermalen Ursprungs ist. Während der Nierenentwicklung durchlaufen Blastemzellen einen Übergang von mesodermal zu epithelial (MET), um polarisierte Zellen des proximalen tubulären Systems zu bilden. Beim hochmalignen sarkomatösen cRCC tritt der entgegengesetzte biologische Prozess, dh die EMT, auf, was nicht nur zum Verlust des polarisierten epithelialen Charakters der Tumorzellen, sondern auch zum Verlust des Zellkontakts führt [4]. Gleichzeitige Veränderungen in der Tumormikroumgebung (TME), einschließlich Veränderungen in der extrazellulären Matrix (ECM), können den Weg für invasives Wachstum und Metastasierung ebnen [8]. Die ECM besteht aus fibrillären und nicht-fibrillären Proteinen, löslichen extrazellulären Proteinen, Zytokinen und ECM-abbauenden Enzymen wie MMP12(Matrixmetalloproteinase 12). Während der Metastasierung durchbrechen Tumorzellen die Basalmembran, die sie von der TME trennt, und dringen dadurch in die TME und als nächstes in Blutgefäße ein. In diesem komplexen Prozess spielen tumorassoziierte Fibroblasten und Immunzellen eine grundlegende Rolle, indem sie Interleukine, Wachstumsfaktoren und matrixabbauende Enzyme produzieren [9]. Tumorzellen können auch ihre eigene Mikroumgebung modifizieren, indem sie Wachstumsfaktoren und matrixabbauende Enzyme wie MMP12 produzieren. Da MMPs eine wichtige Rolle beim metastatischen Wachstum von Tumoren spielen, können sie von prognostischer Bedeutung sein [10]. Es ist bekannt, dass MMPs an normalen physiologischen Prozessen wie Embryonalentwicklung, Wundheilung und Gewebeumbau beteiligt sind und das invasive Wachstum und die Ausbreitung von Krebszellen unterstützen [11, 12]. Es wurde festgestellt, dass die MMP12-Expression mit dem Fortschreiten mehrerer Krebsarten assoziiert ist [13–16]. Zusätzlich zu seiner Rolle bei der Beseitigung physikalischer Barrieren kann MMP12 proangiogenetische Faktoren wie VEGF erzeugen, um neue Blutgefäße zu bilden, die für das Tumorwachstum erforderlich sind [8]. Umgekehrt wurde festgestellt, dass MMP12 eine antitumorigene Wirkung durch Hydrolyse von Plasminogen haben kann, um den potenten Angiogenese-Inhibitor Angiostatin zu bilden [17–19]. Daher kann MMP12 je nach Art des betroffenen Gewebes sowohl tumorigene als auch antitumorigene Wirkungen haben.
Hier zeigen wir, dass MMP12 als pro-tumorigener Faktor bei cRCC wirkt. MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)Die Expression korreliert signifikant mit dem Auftreten eines postoperativen RCC-Rezidivs. Die MMP12-Expression kann zur Identifizierung von Patienten mit einem hohen Risiko einer Tumorprogression, zur engmaschigen postoperativen Überwachung und zur möglichst frühen Anwendung einer zielgerichteten Therapie eingesetzt werden. Kürzlich wurde gezeigt, dass eine hohe MMP12-Expression mit dem Fortschreiten des Lungenadenokarzinoms assoziiert sein kann und dass die Behandlung mit Penfuridol die Migration und das metastatische Wachstum von MMP12-exprimierenden Tumorzellen hemmen kann [20]. Wir schlagen vor, dass MMP12(Matrixmetalloproteinase 12)kann auch als therapeutisches Ziel für Penfuridol bei RCC dienen.
Autorenbeiträge GK hat das Projekt konzipiert und betreut und die TMA aufgebaut. BB führte die IHC-Färbung durch und analysierte mit Hilfe von GK die Ergebnisse. MY führte die statistische Analyse durch. BB, PL und DB verfassten den ersten Entwurf und GK prüfte das Papier. Alle Autoren haben die eingereichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.
Förderung Open-Access-Förderung der Universität Pécs. Diese Studie wurde durch ein Stipendium der Medizinischen Fakultät der Universität Pecs, Ungarn (PTE-AOK-KA-2018/41) an DB unterstützt
Datenverfügbarkeit Vollständige Daten sind auf angemessene Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.
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Erklärungen
Erklärung des Institutional Review Board Die Entnahme und Verwendung aller Gewebeproben für diese Studie wurde von der Ethikkommission der Universität Pecs, Ungarn, genehmigt (Nr. 5343/2014).
Einverständniserklärung Die Einverständniserklärung wurde von allen an dieser Studie beteiligten Patienten eingeholt.
Interessenkonflikt Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Verwendung, gemeinsame Nutzung, Anpassung, Verteilung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, solange Sie den ursprünglichen Autor angemessen erwähnen ( s) und die Quelle, stellen Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz bereit und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder andere Materialien von Drittanbietern in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern nicht anders in einer Quellenangabe für das Material angegeben. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung durch gesetzliche Vorschriften nicht gestattet ist oder die zulässige Nutzung überschreitet, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Eine Kopie dieser Lizenz finden Sie unter http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
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