Mediatoren der Auswirkungen von Canagliflozin auf den Nierenschutz bei Patienten mit Typ-2-Diabetes

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JingWei Li^1,2,3, ua

Canagliflozin reduziertNierenerkrankungProgression bei Teilnehmern mit Typ-2-Diabetes im CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)-Programm. Diese Analyse untersuchte potenzielle Mediatoren der Wirkung von Canagliflozin aufNiereErgebnisse. Die prozentuale vermittelnde Wirkung von 18 Biomarkern, die auf eine Krankheit hindeuten, wurde bestimmt, indem die Hazard Ratios für die Wirkung einer randomisierten Behandlung aus einem unangepassten Modell und aus einem Modell verglichen wurden, das für das durchschnittliche Post-Randomisierungsniveau jedes Biomarkers angepasst war. Multivariable Analysen bewerteten die gemeinsamen Wirkungen von Biomarkern, die in univariablen Analysen am stärksten vermittelten. Das Nieren-Ergebnis wurde als eine Zusammensetzung aus einem geschätzten Rückgang der glomerulären Filtrationsrate um 40 Prozent, einer Nierenerkrankung im Endstadium oder dem Tod aufgrund einer Nierenerkrankung definiert. Neun Biomarker (systolischer Blutdruck [8,9 Prozent der Wirkung erklärt], Urin-Albumin:Kreatinin-Verhältnis [UACR; 23,9 Prozent], Gamma-Glutamyltransferase [4,1 Prozent], Hämatokrit [51,1 Prozent], Hämoglobin [41,3 Prozent], Serumalbumin [19,5 Prozent ], Erythrozyten [56,7 Prozent ], Serumharnsäure [35,4 Prozent ] und Urin-pH [7,5 Prozent ]) vermittelten individuell die Wirkung von Canagliflozin auf das Nierenergebnis. In einem sparsamen multivariablen Modell maximierten Erythrozytenkonzentration, Serumharnsäure und systolischer Blutdruck die kumulative Mediation (115 Prozent). Die vermittelnden Wirkungen von UACR, aber nicht von anderen Mediatoren, waren stark abhängig von der Ausgangskonzentration von UACR: UACR vermittelte 42 Prozent und 7 Prozent der Wirkung bei Patienten mit Ausgangs-UACR von 30 mg/g oder mehr bzw. unter 30 mg/g. Die identifizierten Mediatoren unterstützen bestehende hypothetische Mechanismen zur Verhinderung von Nierenschäden mit Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitoren. Daher legt die Ungleichheit der vermittelnden Wirkungen zwischen den UACR-Untergruppen zu Studienbeginn nahe, dass der Mechanismus fürNierenschutzmit Canagliflozin kann je nach Patientenuntergruppe variieren.

SCHLÜSSELWÖRTER: Chronisches Nierenleiden; Diabetes; diabetische Nephropathie Copyrightª2020, Internationale Gesellschaft für Nephrologie. Herausgegeben von Elsevier Inc.

Cistanche-Nierenerkrankung

Das CANagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS)-Programm berichtete, dass der Natrium-Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitor Canagliflozin das Risiko klinisch bedeutsamer Nierenschäden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko verringert.¹SGLT2-Hemmer verhindert die Resorption von Glukose und Natrium im proximalen Tubulus,²was Glykosurie und Natriurese fördert und zu verbesserter Glykämie, Gewichtsverlust, Blutdruck und Albuminurie führt.³Diese Wirkungen können einzeln oder gemeinsam erklären, warum Canagliflozin langfristig wirktNieren Vorteile, wie im CANVAS-Programm beobachtet und anschließend in der Studie Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) bestätigt.^4-6

Die Wirkmechanismen fürNierenschutzmit Canagliflozin sind ein Gebiet von großem Interesse. In der epidemiologischen Forschung werden Mediationsanalysen verwendet, um den Mechanismus zu untersuchen, der einem beobachteten Effekt einer Intervention auf ein Ergebnis zugrunde liegt.⁷Die Standardmethodik quantifiziert den Grad der Abschwächung des Behandlungseffekts auf das interessierende Ergebnis nach Einbeziehung des Mediators (dh Biomarkers) in das Wirksamkeitsabschätzungsmodell. Die Auswahl von Biomarkern für die Untersuchung als potenzielle Mediatoren kann auf früheren Hypothesen basieren, indem alle verfügbaren Biomarker systematisch getestet werden, oder durch eine Kombination der beiden. Um sich als potenzieller Mediator zu qualifizieren, muss ein Biomarker sowohl von dem untersuchten Medikament beeinflusst als auch mit dem interessierenden Ergebnis in Verbindung gebracht werden. Aber selbst wenn diese Kriterien erfüllt sind, lässt die Veränderung des Biomarkers nicht immer auf einen kausalen Zusammenhang schließen.⁸

Eine kürzlich durchgeführte Mediationsanalyse der Wirkungen von Canagliflozin legte nahe, dass Harnsäure, Albuminurie und Marker des Plasmavolumens und der Hämatopoese die wichtigsten Mediatoren für Wirkungen auf Herzinsuffizienz waren.⁹ Ob dieselben oder andere Mediatoren der langfristigen nierenschützenden Wirkung von Canagliflozin zugrunde liegen, ist nicht bekannt. Das Ziel der vorliegenden Analysen bestand daher darin, potenzielle Mediatoren der vorteilhaften Wirkungen von Canagliflozin auf wichtige Nierenergebnisse im CANVAS-Programm zu untersuchen.

ERGEBNISSE

Die potenziellen vermittelnden Wirkungen von 21 Biomarkern wurden bewertet, von denen 18 für das gesamte CANVAS-Programm und 3 für die Teilnehmer der CANVAS-Studie verfügbar waren, jedoch nicht für CANVAS-Renal. Für die Bewertung der durchschnittlichen Biomarkerspiegel ist die mittlere Anzahl der durchgeführten Messungen in der Ergänzungstabelle S1 angegeben. Die durchschnittliche Gesamtzahl der Biomarker-Messungen betrug 14 und war am geringsten für Hämatokrit, Hämoglobin, Erythrozyten, Urin-pH und Ketone (Mittelwert, 8 Messungen während des Nachbeobachtungszeitraums). Die meisten Biomarker-Maßnahmen wurden für Blutdruck, Pulsfrequenz, Gewicht und Body-Mass-Index erfasst (Mittelwert, 19 Messungen während des Nachbeobachtungszeitraums).

Wirkungen von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo auf potenzielle Mediatoren

Es gab deutliche Wirkungen von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo auf mehrere potenzielle Wirkungsmediatoren (Tabelle 19 und Ergänzungstabellen S2, S3 und S4): Hämoglobin A1c, Nüchtern-Plasmaglukose, systolischer Blutdruck (SBP), diastolischer Blutdruck, Gewicht , Body-Mass-Index, Urin-pH, Serumbicarbonat, Serumurat, Serum-Gamma-Glutamyltransferase (GGT), Lipoproteincholesterin niedriger Dichte, Lipoproteincholesterin hoher Dichte, Gesamtcholesterin, Hämatokrit, Hämoglobin, Erythrozytenkonzentration, Serumalbumin, Ketonurie und Urinalbumin: Kreatinin-Verhältnis (UACR).

Assoziationen von Post-Randomisierungsspiegeln potenzieller Mediatoren mit dem Risiko des zusammengesetzten Nierenergebnisses

Für 1 0 der 18 potenziellen Mediatoren (SBP, Triglyceride, UACR, GGT, Hämatokrit, Hämoglobin, Serumalbumin, Erythrozyten, Serumbikarbonat und Serumurat), die im gesamten CANVAS-Programm bewertet wurden, gab es einen signifikanten Zusammenhang zwischen das durchschnittliche Post-Randomisierungsniveau mit dem Risiko von Nierenverläufen in den Proportional-Hazard-Regressionsmodellen von Cox (alle P < 0,05)="" (tabelle="" 2).="" die="" zusätzlichen="" analysen="" der="" biomarker,="" die="" nur="" in="" canvas="" gemessen="" wurden,="" identifizierten="" zusätzliche="" signifikante="" assoziationen="" der="" durchschnittlichen="" nachbeobachtungswerte="" des="" urin-ph-werts="" mit="" dem="" risiko="" von="" nierenverläufen="" (ergänzungstabelle="">

Geschätzte Vermittlung der Wirkungen von Canagliflozin auf das Nierenergebnis

Für alle 10 (nur 1 in CANVAS) Biomarker, die durch Canagliflozin im Vergleich zu Placebo modifiziert wurden, gab es auch Assoziationen der Biomarker-Veränderungen mit dem nachfolgenden Risiko für dieNiereErgebnis (SBP, Triglyceride, UACR, GGT, Hämatokrit, Hämoglobin, Serumalbumin, Erythrozyten, Serumbikarbonat, Serumurat und Urin-pH). Neun dieser Biomarker wurden als individuell signifikante Mediatoren der Wirkung von Canagliflozin auf das Nierenergebnis identifiziert, als die durchschnittlichen Post-Randomisierungsspiegel in den Primärmodellen (SBP, UACR, GGT, Hämatokrit, Hämoglobin, Serumalbumin, Erythrozyten, Serumharnsäure, und Urin-pH). Die 3 mit der größten vermittelnden Wirkung waren Erythrozytenkonzentration (57 Prozent), Hämatokrit (51 Prozent) und Hämoglobin (41 Prozent) (Abbildung 1). Die Bewertung gemeinsamer Wirkungen in einem multivariablen Modell der stärksten 3 Mediatoren, die unterschiedliche Wirkungsweisen repräsentieren, führte zur Einbeziehung von Erythrozytenkonzentration, Serumurat und SBP und einer geschätzten kumulativen Mediation von 115 Prozent (95-Prozent-Konfidenzintervall [KI],95 –159) der Wirkung von Canagliflozin aufNiereErgebnis (Abbildung 2).

Für die frühe Änderung der Ebenen potenzieller Mediatoren gab es signifikante Assoziationen zwischen potenziellen Mediatoren undNiereErgebnis für 9 der 18 Biomarker (Tabelle 3 und Ergänzungstabelle S3). Dieselben Biomarker, die als mögliche Mediatoren in den Analysen der durchschnittlichen Post-Randomisierungsspiegel identifiziert wurden, mit Ausnahme von Serumalbumin, waren potenzielle Mediatoren in Analysen der frühen Veränderung des Biomarkers von Interesse, obwohl das Ausmaß des vermittelnden Effekts in der frühen Veränderung von Interesse war Analysen war etwas kleiner (Tabelle 3).

Ergänzende Analysen auf der Grundlage des alternativen kontrafaktischen Rahmens, der darauf abzielt, kausale Schlussfolgerungen in der epidemiologischen Forschung zu ziehen, identifizierten 11 Mediatoren auf der Grundlage von Durchschnittswerten (Ergänzungstabelle S4). Im multivariablen Modell führte die Einbeziehung der durchschnittlichen Werte der Erythrozytenkonzentration, des Serumurats und der UACR zu einer geschätzten Gesamtmediation von 96 Prozent (95-Prozent-KI, 92–104).

Vermittlungseffekte in Patientenuntergruppen

In Untergruppenanalysen waren die vermittelnden Wirkungen von Biomarkern im Allgemeinen in allen Patientenuntergruppen ähnlich, mit Ausnahme von UACR. Bei Patienten mit einem Ausgangs-UACR von weniger als 30 mg/g betrug die vermittelnde Wirkung von UACR 7,4 Prozent (95-Prozent-KI, 2,8–20,1), während sie bei Patienten mit einem Ausgangswert 42,3 Prozent (95-Prozent-KI, 21,1–113,6) betrug UACR von 30 mg/g oder mehr (Abbildung 3). Bei gemeinsamer Bewertung der Mediatoren waren Erythrozyten, Serumharnsäure und UACR die stärksten Mediatoren bei Patienten mit einer UACR von weniger als 30 mg/g, während bei Patienten mit einer UACR von 30 mg/g Erythrozyten oder mehr UACR und Body-Mass-Index waren die stärksten Vermittler.

DISKUSSION

Wir identifizierten eine Vielzahl potenzieller Mediatoren der Wirkung von Canagliflozin auf die Nierenfunktion. Einige der identifizierten Mediatoren, wie UACR, waren angesichts der gut etablierten Beziehung zwischen UACR-Veränderungen und Nierenergebnissen zu erwarten. Schwache vermittelnde Wirkungen wurden für SBP und GGT beobachtet, während Hämatokrit und Hämoglobin, die Marker für Volumen und/oder Hämatopoese sein können, in allen Analysen konsistent als Mediatoren identifiziert wurden. Maßnahmen zur glykämischen Kontrolle wurden nicht als Mediatoren identifiziert. Die vermittelnden Wirkungen aller Biomarker waren in den Untergruppen der stationären Patienten konsistent, mit Ausnahme von UACR. UACR zeigte stärkere vermittelnde Wirkungen bei Patienten mit erhöhter UACR, was darauf hindeutet, dass die zugrunde liegendeDer Mechanismus des Nierenschutzes durch Canagliflozin kann je nach UACR-Ausgangswert variieren.

Marker für Volumenstatus und Erythropoese waren starke Mediatoren in allen Modellen. SGLT2-Hemmung verursacht eine mäßige natriuretische/diuretische Wirkung,¹⁰was zu einer leichten Verringerung des Plasmavolumens und des extrazellulären Volumens sowie zu einem Anstieg von Hämatokrit und Hämoglobin führt. Von Volumenstatus-Markern, einschließlich Hämatokrit und Hämoglobin, wurde bereits früher berichtet, dass sie starke Mediatoren der vorteilhaften Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren auf kardiovaskulären Tod und Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz sind^.9,11Flüssigkeitsüberladung wurde mit einem höheren Risiko für das Endstadium in Verbindung gebrachtNierenerkrankungbei Beobachtungsstudien.^12,13Die Korrektur der extrazellulären Volumenexpansion durch Natriurese und Diurese, die zu einer Verbesserung der Mikrozirkulation in der Niere als Folge einer Verringerung des Venendrucks und des interstitiellen Drucks führt, hat eine gewisse Glaubwürdigkeit als Mechanismus, durch den die SGLT2-Hemmung die Nierenergebnisse verbessern kann.¹⁴

Zusätzlich zur Volumenreduktion können Erhöhungen von Hämatokrit und Hämoglobin auch eine erhöhte Erythropoese widerspiegeln. Es wurde gezeigt, dass Dapagliflozin das Erythropoetin und die Masse der roten Blutkörperchen vorübergehend erhöht, was auf direkte Auswirkungen auf die Erythropoese hinweist, die die Sauerstoffversorgung des Nierengewebes verbessern können^.15Hypoxie einNierengewebeist ein starker Prädiktor für negative langfristige Nierenergebnisse, und die Stimulation der Erythropoese ist ein weiterer plausibler potenzieller Weg für den Nierenschutz mit SGLT2-Hemmung.

Es ist auch möglich, dass die Verringerung der Albuminurie mit SGLT2-Hemmung ein weiterer Weg ist, auf dem ein langfristiger Nierenschutz erreicht wird. Der zugrunde liegende Mechanismus der Albuminurie-senkenden Wirkung von SGLT2-Inhibitoren ist noch nicht vollständig geklärt, aber es wurde vorgeschlagen, dass die Verringerung des intraglomerulären Drucks sekundär zur Wiederherstellung des tubuloglomerulären Feedbacks eine wichtige Rolle spielt, basierend auf Befunden bei Patienten mit Typ-1-Diabetes.¹⁶ Ob solche Befunde auch für Patienten mit Typ-2-Diabetes gelten, ist ungewiss, da neuere Daten darauf hindeuten, dass akute Reduktionen der glomerulären Filtrationsrate aus einer efferenten arteriellen Vasodilatation resultieren, möglicherweise durch Hemmung von Prostaglandinen.¹⁷Verbesserungen der Endothelfunktion oder der endothelialen Glykokalyxfunktion, die zu den ladungsselektiven Eigenschaften der glomerulären Basalmembran beitragen, können auch die Albuminurie-senkenden Wirkungen von SGLT2-Inhibitoren erklären.¹⁸Ungeachtet des zugrunde liegenden Mechanismus wurde eine Verringerung der Albuminurie durchweg mit einer Verringerung des Langzeitrisikos für Nierenversagen in Verbindung gebracht.¹⁹ und die Verringerung der Albuminurie mit Canagliflozin trägt wahrscheinlich auch zum Schutz vor einer Abnahme der Albuminurie beiNierenfunktion.

Cistanche-Nierenfunktion

Die Ungleichheit der vermittelnden Wirkungen zwischen den Untergruppen, die durch Albuminurie zu Studienbeginn definiert wurden, legt nahe, dass der Mechanismus vonNierenschutzkann bei Patienten mit niedriger oder hoher Albuminurie variieren. Der größere Prozentsatz der Mediation in der Untergruppe der Patienten mit höheren Graden an Albuminurie stimmt mit der Hypothese überein, dass der Mechanismus der günstigen Wirkung von Canagliflozin bei diesen Patienten in der Verringerung der Albuminurie liegt.²⁰Es wurden jedoch auch bei normoalbuminurischen Teilnehmern konsistente Vorteile für die Nieren im Hinblick auf klinische Ergebnisse mit Canagliflozin beobachtet, was auf alternative Mechanismen hindeutet.²¹Wir stellen jedoch fest, dass in allen Analysen die Anzahl der Nierenverläufe in der Untergruppe mit niedriger Albuminurie gering war, was eine ordnungsgemäße Bewertung der vermittelnden Wirkungen in dieser Untergruppe möglicherweise verhindert hat, und dieser Befund rechtfertigt eine vorsichtige Interpretation.

Harnsäure wurde mit dem Fortschreiten von Diabetes in Verbindung gebrachtNierenerkrankungdurch Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und entzündungsfördernde Wirkungen,²²und Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass Harnsäure ein unabhängiger Risikomarker für chronische Erkrankungen sein kannNierenerkrankungFortschreiten.²³Obwohl diese Analysen die Annahme stützen, dass die langfristigen schützenden Wirkungen der SGLT2-Hemmung durch eine Verringerung der Harnsäure vermittelt werden können, haben kürzlich durchgeführte randomisierte kontrollierte Studien zur Verringerung der Harnsäure mit Allopurinol keine Verlangsamung des Fortschreitens von SGLT2 gezeigtNierenfunktionRückgang bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder bei Patienten mit Typ-1-Diabetes.^24,25

Es gab einige Hinweise auf eine Mediation durch Maßnahmen der Azidose, wenn auch nicht speziell für Ketose. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass bei anhaltender leichter Ketose, die durch SGLT2-Hemmung verursacht wird, eine bevorzugte Aufnahme von b-Hydroxybutyrat durch die Niere erfolgen kann, wodurch der Sauerstoffverbrauch auf mitochondrialer Ebene verbessert wird.²⁶Dies könnte die jüngsten Ergebnisse einer verbesserten mitochondrialen Funktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes erklären, die Dapagliflozin erhalten.²⁷Die ungenaue Messung der Ketonurie und die Erhebung von Daten in der CANVAS-Studie allein reduzierten die Aussagekraft, in diesen Analysen einen vermittelnden Effekt der Ketose zu testen. Die beobachtete Senkung des pH-Werts im Urin und eine damit verbundene vermittelnde Wirkung können auf die Wirkung von Canagliflozin auf den Natrium-Wasserstoff-Austauscher -3 zurückzuführen sein.^28,29Die Aktivität des Natriumwasserstoffaustauschers -3 scheint mit der SGLT2-Aktivität im proximalen Tubulus verbunden zu sein, was teilweise die natriuretischen und diuretischen Wirkungen der SGLT2-Hemmung erklären könnte.

Insgesamt wirken Mediatoren der Wirkung von Canagliflozin aufNieredie Ergebnisse überschnitten sich mit denen, die zuvor bei Herzinsuffizienz beobachtet wurden.9 Angesichts der starken Wechselwirkung zwischen Nieren- und Herzinsuffizienz ist dies vielleicht keine Überraschung. Da die vorteilhaften Wirkungen von Canagliflozin auf die Nierenfunktion in unserer früheren Studie nicht die Wirkungen auf Herzinsuffizienz vermittelten, ist es wahrscheinlich, dass die identifizierten Mediatoren für Nieren- und Herzinsuffizienzwirkungen gemeinsame mechanistische Wege widerspiegeln, über die Canagliflozin einen Schutz gegen diese Endpunkte ausübt. Wir stellen fest, dass die aktuellen Analysen andere potenzielle Wirkungsmechanismen von Canagliflozin nicht ausschließen, wie z. B. die Verringerung von oxidativem Stress, Entzündungen und Verbesserungen der ischämischen Reperfusionsschädigung oder der Mitochondrienfunktion, die in gewissem Maße sogar herz- oder nierenspezifisch sein könnten . ^30–32.

Diese Analysen des CANVAS-Programms profitierten von der großen Größe des Datensatzes, der hohen Qualität der Studiendurchführung, der Bandbreite der für die Analyse verfügbaren Biomarker und der robusten Beurteilung vonNiereErgebnisse und die vielfältigen Methoden, die zur Bewertung der Mediation angewendet werden. Allerdings gab es auch wichtige Einschränkungen. Alle diese Untersuchungen wurden post hoc durchgeführt, und die Ergebnisse lassen sich am besten als hypothesengenerierend betrachten, wenn man bedenkt, dass mehrere statistische Tests durchgeführt wurden. Wir konnten nur die potenziellen vermittelnden Wirkungen von Biomarkern bewerten, die während der Studie gemessen wurden, und es war nicht möglich, die potenzielle Rolle von Signalwegen zu bewerten, die direkt über andere mutmaßliche Mechanismen wirken, wie z. B. Entzündungen, oxidativer Stress, arterielle Steifigkeit oder Gefäße Widerstand. Es gab auch erhebliche Herausforderungen in Bezug auf die Statistiken, die den angewandten Methoden zugrunde liegen. Erstens besteht eine inhärente Einschränkung aller Mediationsanalysen darin, dass es nicht möglich ist, sicher zu sein, dass die identifizierten Mediatoren wirklich auf dem ursächlichen Weg zum Fortschreiten der Nierenerkrankung stehen und nicht ein Epiphänomen, das sowohl mit den Wirkungen von Canagliflozin als auch mit dem zukünftigen Risiko von Canagliflozin verbunden ist Nierenerkrankung. Zweitens ist es möglich, dass die identifizierten Mediatoren das Fortschreiten der Nierenerkrankung widerspiegeln, obwohl diese Annahme weniger wahrscheinlich ist, da die Mediatoren in den Placebo- und Canagliflozin-Gruppen unterschiedlich beeinflusst wurden und Mediatoren in Analysen der frühen Veränderung den in identifizierten Mediatoren ähnlich waren Analysen unter Verwendung des durchschnittlichen Post-Randomisierungsniveaus. Drittens waren unsere Analysen durch ihre Fähigkeit eingeschränkt, Wechselwirkungen zwischen Mediatoren zu kontrollieren und robuste Schätzungen der Unsicherheit zu liefern. Spezifische Ergebnisse hingen auch etwas davon ab, ob der Standard- oder der kontrafaktische Ansatz gewählt wurde, obwohl die Ergebnisse im Großen und Ganzen ähnlich waren. Die Bewertung der gemeinsamen Wirkungen von Mediatoren ergab, dass mehr als 100 Prozent der Wirkung durch nur 3 Mediatoren erklärt werden, und dies unterstreicht die begrenzte Kapazität zur Erforschung und Kontrolle der Doppelzählung eines mechanistischen Signalwegs, der von mehr als 1 Biomarker erfasst wird. Es ist auch möglich, dass es andere mechanistische Wege gibt, die von keinem der eingeschlossenen Biomarker erfasst wurden und für die das Ausmaß des vermittelnden Effekts völlig unbekannt bleibt. Es sollte beachtet werden, dass das zusammengesetzte Nierenergebnis durch die anhaltende 40-prozentige Abnahme der geschätzten Komponente der glomerulären Filtrationsrate angetrieben wurde und dass es nur wenige Fälle von Nierenerkrankungen im Endstadium gab.

Zusammenfassend haben wir eine Vielzahl potenzieller Mediatoren der Wirkung von Canagliflozin auf die Nierenergebnisse identifiziert. Einige vermittelnde Wirkungen wurden erwartet, andere nicht. Unsere Analysen unterstützen die meisten der hypothetischen Mechanismen zur Prävention unerwünschter Nierenschäden durch SGLT2-Inhibitoren.

Cistanche für Niere

METHODEN

Das CANVAS-Programm integrierte Daten aus 2 randomisierten Studien (CANVAS und CANVAS-Renal), in denen die Wirkungen von Canagliflozin mit Placebo verglichen wurden. Die Studien wurden für den gemeinsamen Abschluss und die Analyse angesetzt, wenn mindestens 688 kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet worden waren. Alle Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab, und die Studien wurden bei ClinicalTrials.gov registriert (Identifikatoren: NCT01032629 und NCT01989754). Alle befolgten Verfahren standen im Einklang mit der Helsinki-Erklärung von 1964 in der überarbeiteten Fassung von 2013.

Teilnehmer

Die Teilnehmer waren Personen mit Typ-2-Diabetes und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko.³³Die Teilnehmer waren entweder 30 Jahre oder älter mit einer Vorgeschichte einer symptomatischen atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung oder 50 Jahre oder älter mit 2 oder mehr der folgenden Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: Dauer des Diabetes von mindestens 10 Jahren, SBP höher als 140 mm Hg während der Behandlung mit einem oder mehreren Antihypertensiva, Rauchen, Mikroalbuminurie oder Makroalbuminurie oder ein High-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel von weniger als 1 mmol/l (38,7 mg/dl). Die Teilnehmer mussten beim Eintritt eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von mehr als 30 ml/min pro 1,73 m2 Körperoberfläche aufweisen.

Randomisierung und Studienbehandlung

Nach einer 2--wöchigen, einfach verblindeten Placebo-Run-in-Periode wurden die Teilnehmer zentral über ein interaktives Web-Response-System unter Verwendung eines computergenerierten Randomisierungsplans randomisiert, der vom Studiensponsor unter Verwendung zufällig permutierter Blöcke erstellt wurde. Die Teilnehmer an CANVAS wurden im Verhältnis 1:1:1 Canagliflozin 300 mg, Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt, und die Teilnehmer an CANVAS-Renal wurden zufällig im Verhältnis 1:1 Canagliflozin oder einem passenden Placebo zugeteilt, verabreicht zu einer Anfangsdosis von 100 mg täglich mit optionaler Auftitration auf 300 mg ab Woche 13. Die Teilnehmer und alle Studienmitarbeiter wurden bis zum Abschluss der Studie auf individuelle Behandlungszuteilungen maskiert. Die Anwendung anderer Hintergrundtherapien für das glykämische und kardiovaskuläre Risikomanagement wurde gemäß bewährten Verfahren durchgeführt, die in Übereinstimmung mit lokalen Richtlinien eingeführt wurden.

Nachträgliche Auswertung

Die Teilnehmer wurden nach der Randomisierung durch persönliche Follow-up-Bewertung mit 3 geplanten Besuchen im ersten Jahr und weiteren geplanten Besuchen in 6--Monatsintervallen danach weiterverfolgt, mit abwechselnder telefonischer Follow-up-Bewertung und persönlichem Kontakt. Gesichtsbeurteilungen. Das Auftreten von Krankenhauseinweisungen aufgrund von Nierenproblemen wurde bei jeder planmäßigen Nachuntersuchung bewertet.

Ergebnisse

Das in dieser Analyse untersuchte Ergebnis war das zusammengesetzte Ergebnis einer anhaltenden 40-prozentigen Verringerung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate im EndstadiumNierenerkrankung, oder Tod infolge vonNierenerkrankung. Ein verblindeter Endpunktausschuss beurteilte unabhängig alle potenziellen Nierenergebnisse unter Verwendung strenger Definitionen, die gemäß festgelegten Kriterien vorgegeben wurden.^34,35

Auswahl potenzieller Mediatoren

Eine Vielzahl von Biomarkern wurde zu Studienbeginn und zu mehreren Zeitpunkten während des Nachbeobachtungszeitraums gemessen. Die Mediatoren, die ursprünglich für die Untersuchung in dieser Analyse in Betracht gezogen wurden, waren Biomarker, von denen angenommen wurde, dass sie wahrscheinlich durch die Behandlung mit Canagliflozin verändert werden und mit dem Risiko von Nierenschäden in Verbindung gebracht werden. Potenzielle Mediatoren wurden in diejenigen gruppiert, die wahrscheinlich durch Wirkungen auf Glykämie, Gefäßtonus, Lipide,Nierenfunktion, Adipositas, Volumenstatus oder Hämatopoese, Säure-Basen-Gleichgewicht und Serumurat (Tabelle 1). Nüchtern-Plasmaglukosespiegel, Urin-pH-Wert und Ketonurie wurden in CANVAS gemessen, aber nicht in CANVAS-Renal, und wurden in untergeordneten Analysen bewertet, die auf CANVAS-Teilnehmer beschränkt waren. Ketonurie wurde als dichotome Variable bewertet (keine vs. Spuren oder mehr), aber alle anderen potenziellen Mediatoren wurden als kontinuierliche Messungen bewertet.

statistische Analyse

Die statistische Standardmethode beinhaltet die Quantifizierung der Wirkung einer potenziellen vermittelnden Variablen auf die primäre Assoziation zwischen der Exposition und dem interessierenden Ergebnis^.36,37Wenn die Einbeziehung des potenziellen Mediators in das primäre Modell zu einer Abschwächung der Stärke des Zusammenhangs zwischen einem Medikament und einem Ergebnis führt, wird dies so interpretiert, dass die Wirkung des Medikaments auf das Ergebnis durch den interessierenden Biomarker vermittelt wird. Ein weiterer weit verbreiteter Ansatz zur Bewertung der Mediation verwendet eine Produktmethode.³⁸ Damit ein Biomarker als Mediator in Frage kommt, müssen mehrere Bedingungen erfüllt sein. Erstens sollte Canagliflozin im Vergleich zu Placebo eine Wirkung auf den interessierenden Biomarker haben und zweitens sollte das Post-Randomisierungsniveau des Biomarkers mit dem Risiko von Nierenverläufen assoziiert sein.

Die Auswahl potenzieller Mediatoren erfolgte auf der Grundlage der Ermittlung der Wirkung von Canagliflozin gegenüber Placebo auf die potenziellen Mediatoren unter Verwendung gemischter Modelle, die wiederholte Messungen des potenziellen Mediators beinhalteten. Der Unterschied zwischen den Gruppen wurde unter Verwendung von Residual-Restricted-Maximum-Likelihood-Tests bewertet. Die Ausnahme von diesem Ansatz war die Bewertung der Ketonurie in CANVAS, die anhand eines logistischen Regressionsmodells bewertet wurde, da Ketone im Urin als kategorische Variable aufgezeichnet wurden. Assoziationen des potentiellen Mediators mit dem Nierenoutcome wurden aus Cox-Regressionsmodellen bestimmt. In ergänzenden Analysen wurde die Wirkung von Canagliflozin im Vergleich zu Placebo auf die frühe Veränderung des potenziellen Mediators bestimmt, indem die Veränderung des potenziellen Mediators von der Baseline bis zu den ersten Post-Randomisierungsmessungen geschätzt wurde, die unterschiedlich hauptsächlich zwischen 6 und 18 Wochen nach Beginn der Studie durchgeführt wurden Nachbeobachtungszeitraum.

Variablen mit schiefen Verteilungen wurden nach Log-Transformation analysiert (Triglyceride, UACR, GGT). Nüchtern-Plasmaglukosespiegel, Urin-pH-Wert und Ketonurie waren nur von CANVAS verfügbar. Personen ohne Grundlinienmessung des interessierenden Mediators wurden von den relevanten Analysen ausgeschlossen, ebenso wie Personen ohne Folgemessung und Personen mit einer Grundlinienmessung, die Nierenergebnisse hatten, bevor eine Folgemessung durchgeführt wurde.

Die primären Analysen waren Vergleiche von Hazard Ratios. Cox-Überlebensmodelle für die Assoziation zwischen randomisierter Behandlung und dem Risiko eines Nierenversagens, unbereinigt und nacheinander für jeden Biomarker bereinigt. Die prozentuale Vermittlung wurde jeweils wie folgt geschätzt:wobei HRc die Hazard Ratio nach Anpassung für den Biomarker und HR die nicht angepasste Hazard Ratio ist.³⁹Die 95-Prozent-KIs für die geschätzte prozentuale Vermittlung wurden mithilfe eines 5000--Iterations-Bootstrap-Resampling-Verfahrens ermittelt. Die kombinierte potenzielle vermittelnde Wirkung mehrerer Biomarker wurde unter Verwendung derselben Gleichung quantifiziert. Mehrere Mediatormodelle wurden erstellt, indem zuerst der Biomarker mit dem größten prozentualen Mediationswert ausgewählt wurde. Jeder verbleibende Biomarker wurde dann der Reihe nach aufgenommen, und der nächste Biomarker, der die größte gemeinsame Mediation erzeugte, wurde dem bestehenden Modell hinzugefügt. Dies wurde wiederholt, bis 3 Mediatoren hinzugefügt wurden, wobei der Mediationseffekt 100 Prozent erreichte, oder 4 Mediatoren im multivariablen Modell hinzugefügt wurden. Nur 1 Variable aus jeder Biomarkergruppe wurde in die multivariable Analyse aufgenommen, da das Ziel darin bestand, verschiedene mechanistische Prozesse zu erfassen, die wahrscheinlich die Wirkungen des Medikaments vermitteln.

Um die Robustheit der Ergebnisse weiter zu testen, führten wir eine Sekundäranalyse mit der Produktmethode im Rahmen des kontrafaktischen Rahmenansatzes durch⁴⁰für univariable Bewertungen und die Verwendung nichtlinearer Modelle (mehrere additive Regressionsbäume und Glättungs-Splines) für multivariable Bewertungen, die wir in der Lage sind, die Kollinearität zwischen potenziellen Mediatoren zu berücksichtigen. Kurz gesagt, die Produktmethode unter dem kontrafaktischen Rahmen unterteilt die Gesamtwirkung einer Behandlung auf ein Ergebnis, das aus einem Cox-Regressionsmodell bestimmt wird, in direkte und indirekte Komponenten, was eine Schätzung des Anteils der Wirkung ermöglicht, der durch den interessierenden Biomarker vermittelt wird. Bei multivariablen Analysen auf der Grundlage linearer Modelle kann die Korrelation zwischen Mediatoren zu Schätzungen der effektiven Mediation führen, die größer als 100 Prozent sind, und kann auch die KI erweitern. Die Verwendung nichtlinearer Modelle ist robuster gegenüber Überschätzungen, die durch Kollinearitäten verursacht werden.⁴¹

Zur Bewertung der vermittelnden Wirkungen früher Wirkungen von Canagliflozin wurden die statistischen Modelle für den Ausgangswert des Biomarkers angepasst, um die Regression auf den Mittelwert zu kontrollieren. Statistische Modelle, die die langfristigen Mediationseffekte durch Einbeziehung des durchschnittlichen Biomarkerspiegels untersuchen, wurden nicht für den Ausgangswert angepasst, da der Ausgangswert bereits in die Berechnung des durchschnittlichen Effekts einbezogen wurde. Um den Einfluss der Ausgangswerte des potenziellen Mediators weiter zu untersuchen, wurden Mediationsanalysen in Patientenuntergruppen wiederholt, die durch Medianwerte oder klinisch relevante Schwellenwerte definiert wurden.

Alle Analysen wurden mit SAS Version 9.4 (SAS; Cary, NC) und R Studio Version 1.1.463 (RStudio, Boston, MA) durchgeführt. P-Werte von weniger als 0,05 wurden als signifikant erachtet.

OFFENLEGUNG

JL ist Vollzeitangestellter des George Institute for Global Health. BN wird von einem Australian National Health and Medical Research Council Principal Research Fellowship unterstützt; hat für diese Studie ein Forschungsstipendium von Janssen; und hat Forschungsstipendien für andere groß angelegte kardiovaskuläre Outcome-Studien von Roche, Servier und Merck Schering-Plough erhalten; und seine Einrichtung Beratung, Honorare oder Reisekostenzuschüsse für Beiträge zu Beiräten und/oder medizinischen Weiterbildungsprogrammen von Abbott, Janssen, Novartis, Pfizer, Roche und Servier erhalten hat. VP hat Honorare für Beiräte, Lenkungsausschussfunktionen oder wissenschaftliche Präsentationen von AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Bayer, Baxter, Bristol-Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Dimerix, Durect, Eli Lilly, Gilead, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck, Mitsubishi erhalten Tanabe, Mundipharma, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, PharmaLink, Relypsa, Retrophin, Sanofi, Servier, Vifor und Tricida. DdZ hat in Beiräten und/oder als Sprecher für Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma und Mitsubishi Tanabe gedient; war in Lenkungsausschüssen und/oder als Sprecher für AbbVie und Janssen tätig und war in Datensicherheits- und Überwachungsausschüssen für Bayer tätig. BLN wird durch ein Postgraduiertenstipendium des Australian National Health and Medical Research Council und einen University Postgraduate Award der University of New South Wales unterstützt, und er hat Reiseunterstützung von Janssen erhalten. CA ist Angestellter des George Institute. RS ist Vollzeitangestellter von Janssen Research & Development, LLC. RO ist ein Vollzeitangestellter von Janssen Research & Development, LLC. KWM hat Forschungsunterstützung von Afferent, Amgen, Apple, Inc, AstraZeneca, Cardiva Medical, Inc, Daiichi, Ferring, Google (Verily), Johnson & Johnson, Luitpold, Medtronic, Merck, National Institutes of Health (NIH), Novartis, Sanofi erhalten , St. Jude und Tenax; und war als Berater (Referentenhonorare nur für medizinische Fortbildungsveranstaltungen) für Abbott, Ablynx, AstraZeneca, Baim Institute, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Elsevier, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, MedErgy, Medscape, Mitsubishi Tanabe, Myokardia tätig , NIH, Novartis, Novo Nordisk, Portola, Radiometer, Regeneron, Springer Publishing und der University of California, San Francisco. HJLH wird durch ein VIDI (917.15.306)-Stipendium der niederländischen Organisation für wissenschaftliche Forschung unterstützt; hat als Berater für AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Gilead, Janssen, Merck, Mundipharma, Mitsubishi Tanabe und Retrophin gedient; und erhielt Zuschüsse von AbbVie, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim und Janssen. Das CANVAS-Programm wurde von Janssen Research & Development, LLC gesponsert. Technische redaktionelle Unterstützung wurde von Kimberly Dittmar, PhD, und Elizabeth Meucci, PhD, von MedErgy geleistet und von Janssen Global Services, LLC finanziert.

DATENERKLÄRUNG

Daten aus dem CANVAS-Programm sind öffentlich zugänglich über das Yale University Open Data Access Project.

DANKSAGUNGEN

Die Autoren danken allen Teilnehmern, Forschern und Studienteams für ihre Teilnahme an der Studie. Das CANVAS-Programm wurde von Janssen Research & Development, LLC gesponsert und gemeinsam vom Sponsor, einem von Wissenschaftlern geleiteten Lenkungsausschuss und einer akademischen Forschungsorganisation, George Clinical, durchgeführt. Die Analysen wurden von George Clinical durchgeführt und vom Sponsor unabhängig bestätigt. Alle Autoren haben bei der Entwicklung dieses Manuskripts Beiträge geleistet und die endgültige Version zur Einreichung freigegeben. Technische redaktionelle Unterstützung wurde von Kimberly Dittmar, PhD, und Elizabeth Meucci, PhD, von MedErgy geleistet und von Janssen Global Services, LLC finanziert. Canagliflozin wurde von Janssen Research & Development, LLC in Zusammenarbeit mit der Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation entwickelt.

ERGÄNZUNGSMATERIAL

Ergänzende Datei (PDF)

Tabelle S1. Anzahl der Messungen während der Nachuntersuchung potenzieller Mediatoren.

Tabelle S2. Wirkungen von Canagliflozin auf Biomarker, die die Wirkung von Canagliflozin auf das zusammengesetzte Nierenergebnis für Biomarker vermitteln könnten, die in CANVAS, aber nicht in CANVAS-R gemessen wurden.

Tabelle S3. Auswirkungen der multivariablen Anpassung für potenzielle Mediatoren der Wirkung von Canagliflozin aufNierenerkrankungwenn angepasst, da Änderungen unmittelbar nach der Einnahme des Arzneimittels gemessen werden.

Tabelle S4. Analyse potenzieller Mediatoren der Wirkung von Canagliflozin aufNiereErgebnisse unter Verwendung von Veränderungen, die während der Folgebewertung unter Verwendung der Produktmethode unter dem kontrafaktischen Rahmen als durchschnittliche Werte gemessen wurden.

Aus: JW Li et al.: 'Mediators ofNierenschutzvon Canagliflozin '

---Kidney International (2020) 98, 769–777.

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