Melatonin-Hormon als therapeutische Waffe gegen neurodegenerative Erkrankungen

Zusammenfassung: Hirnerkrankungen wie Alzheimer und Parkinson (PD) sind irreversible Zustände mit mehreren kognitiven Problemen, darunter Lernschwierigkeiten, Gedächtnisverlust, Bewegungsanomalien und Sprachprobleme. Diese Störungen werden durch verschiedene Faktoren verursacht, hauptsächlich aufgrund der durch toxische Schadstoffe induzierten biochemischen Veränderungen in der Proteinproduktion, unkontrollierter neuronaler elektrischer Aktivität und veränderter Neurotransmitterspiegel. Oxidativer Stress und Toxizität im Zusammenhang mit den erhöhten Glutamatspiegeln verringerten die Acetylcholinspiegel, und eine Gehirnentzündung ist der Hauptfaktor. Melatonin-Hormon gilt als einer der wirksamsten Behandlungsansätze für neurodegenerative Erkrankungen.

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Melatonin wird von der Zirbeldrüse freigesetzt und ist entscheidend für die Regulierung der Gehirnfunktion. Membranrezeptoren, Bindungsstellen und chemische Wechselwirkungen vermitteln hormonelle Wirkungen mit mehreren phänotypischen Ausprägungen. Es wirkt als neurodegeneratives Mittel gegen einige neurologische Erkrankungen wie Alzheimer-Krankheit (AD), PD, Depression und Migräne. Melatonin hemmt die durch neurotoxische Schadstoffe induzierte Hyperphosphorylierung des Tau-Proteins, insbesondere bei AD. Weitere zentrale Merkmale von Melatonin sind seine entzündungshemmenden Eigenschaften, die die Expression von entzündungsfördernden Zytokinen und Faktoren wie IL-8, IL-6 und TNF verringern. Melatonin reduziert auch NO (ein Entzündungsfaktor). In diesem Übersichtsartikel haben wir die schützenden Wirkungen von Melatonin hervorgehoben, wobei wir hauptsächlich seine neuroprotektiven Mechanismen hervorgehoben haben, die bei der Bewertung seiner Wirkungen in der durch Umweltverschmutzung verursachten neurodegenerativen Pathologie von Vorteil sein werden.

Schlüsselwörter: Alzheimer-Krankheit; Entzündung; Melatonin; Parkinson-Krankheit; Neurodegenerativer Wirkstoff

Einführung

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine neurodegenerative Erkrankung, die weltweit 2 Prozent der älteren Bevölkerung betrifft (1). Amyloid-Plaques und filamentöse Hüllen mit Gehirn-Amyloid-Angiopathie sind zwei Hauptsymptome bei AD-Patienten. Das Ungleichgewicht zwischen der Beta-Amyloid (A)-Synthese aus dem Amyloid-Vorläuferprotein und seiner Ausscheidung aus dem Gehirn ist die Hauptursache für die A-Akkumulation und ihre Pathogenität (2). Intrazelluläre A-Assemblagen zerstören das endolysosomal-autophagische System und die anschließende Synthese von autophagischer Vakuole und missgebildeten Mitochondrien im Neuron (3). Es gibt signifikante Wechselwirkungen zwischen A- und Tau-Proteinen, die das wichtigste mit Mikrotubuli assoziierte Protein eines reifen Neurons sind, das an Mikrotubuli bindet und das gesamte Mikrotubuli-Netzwerk stabilisiert (4). Beta-Amyloid-Ansammlungen innerhalb und außerhalb der Neuronen.

Andererseits können intraneuronales hyperphosphoryliertes Tau, die Analyse dendritischer Stacheln und der Abbau von Synapsen schließlich zu Gedächtnisverlusten bei AD-betroffenen Menschen führen. Amyloid-Plaques werden im Frühstadium von AD im Kortex und Hippocampus identifiziert, wenn sie sich vom vorklinischen Stadium zum klinischen Stadium ausbreiten und sich im Zentralnervensystem oder ZNS ausbreiten (5). Glia-assoziierte Entzündungen und neuronaler Tod bei AD verringern neuronale Funktionen und folglich kognitive Beeinträchtigungen (6). Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine weitere neurodegenerative Erkrankung, die etwa 1,8 Prozent der älteren Menschen betrifft. Es wird durch den fortschreitenden Verlust von dopaminergen Neuronen in der Substantia nigra pars compacta (SNpc) im Mittelhirn und einen sukzessiven Verlust von Dopamin verursacht und manifestiert sich klinisch durch gestörte motorische Funktionen, reduzierte kognitive Funktionen und Depressionen. Biochemische Analysen legten nahe, dass reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder reaktive Stickstoffspezies (RNS) zentrale Mediatoren bei PD sind. Die Krankheit hat gelegentlich genetische Verbindungen, und Anzeichen und Symptome von PD entwickeln sich wahrscheinlich zumindest teilweise nach einer Schädigung des SNpc durch freie Radikale. Zusätzlich tragen die Entzündung von Neuronen und die Fehlfunktion von Mitochondrien zur Ätiologie dieser Krankheit bei und verstärken die oxidative Schädigung der dopaminergen neuronalen Population.

Sobald ein großer Prozentsatz dieser Zellen verloren gegangen ist, treten PD-Zeichen auf (7). Melatonin (N-Acetyl-5-methoxytryptamin)-Hormon wird aus der Zirbeldrüse des Mittelhirns und einigen peripheren Geweben freigesetzt. Dieses Hormon gehört zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und aktiviert intrazelluläre Signalwege (8). Melatonin, ein Tryptophan-Metabolit, hat mehrere physiologische Rollen, wie etwa die Regulation des circadianen Rhythmus, das Abfangen freier Radikale, die Stärkung der Immunität und die allgemeine Hemmung der Oxidation von Biomolekülen (9). Dieses Hormon hat eine schützende Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen (10). Bei AD-Patienten wird über eine Verringerung des Melatonin-Serumspiegels und der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) sowie über eine Abnahme des täglichen Melatonins berichtet.

Darüber hinaus nehmen die Melatoninspiegel im Liquor ab, nachdem AD-Neuronen-basierte Pathologien entwickelt wurden (11). Der Melatoningehalt im Liquor und den menschlichen Post-mortem-Drüsen nimmt mit den ersten Symptomen der AD-Neuropathie ab (12). Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen Zirbeldrüseninhalt, CSF und Melatoninspiegel im Plasma, der ein früher Marker in den frühen Stadien von AD sein kann (13). Andere Merkmale von AD können durch synaptischen Abbau, Neuriten oder neuronale Degeneration, Endosomenaggregation, Lysosomen und abnormale Mitochondrien (wie extrakorporale Aneurysmen) gekennzeichnet sein. Die Verschlechterung der Synapsen und die Apoptose von Neuronen im limbischen System verursachen kognitive Defizite bei AD-Patienten (Abbildung 1) (14). Melatonin-Diversity-Funktionen sind daran zu erkennen, dass Melatonin-Rezeptoren in zahlreichen Geweben lokalisiert sind (15). Melatoninrezeptoren des Gehirns sind im präfrontalen Cortex, Kleinhirn, Hippocampus, Basalkern, Substantia nigra, Nucleus accumbens, Netzhaut und auch in verschiedenen Hypothalamuszellen zu sehen.

Darüber hinaus werden diese Rezeptoren in peripheren Geweben wie dem Gastrointestinaltrakt, Fettgewebe, Bauchspeicheldrüse, Eierstock, Haut, Lunge, Herz und Lymphozyten nachgewiesen (16). Melatonin hat zwei allgemeine Rezeptorklassen, zu denen die Rezeptoren der G-Familie [(Melatoninrezeptor 1 (MT1) und Melatoninrezeptor 2 (MT2)] und die Enzymfamilie der Chinonreduktase [Melatoninrezeptor 3 (MT3)] gehören. MT1 und MT2 können Zellen initiieren Signalwege nach der Bindung an ihren Liganden, von denen jeder zu einer spezifischen Antwort führt (15, 16).Im Hippocampus von AD-Patienten wurde über eine herunterregulierte Immunität über MT2 und eine erhöhte Immunität über MT1 berichtet (17).MT1 und MT2 sind einzigartige Rezeptoren mit herausragenden pharmakologischen Eigenschaften und chromosomaler Lokalisation MT1- und MT2-Rezeptoren sind 350 bzw. 362 Aminosäuren lang und haben Molekülmassen von 39–40 kDa (18).

Diese Rezeptoren signalisieren durch Kopplung mit heterotrimerem Gi-Protein, das , , und Untereinheiten enthält. Die Aktivierung dieser Rezeptoren fördert die Dissoziation von G-Proteinen in , , und Dimere, die mit nachgeschalteten Signalmolekülen der Zelle interagieren (19). Stromabwärts gelegene Moleküle in MT1- und MT2-Rezeptoren, die durch G-Protein-Kopplung signalisieren, umfassen Adenylylcyclase, Phospholipase C, Phospholipase A2, Kaliumkanäle, Guanylylcyclase und Calciumkanäle (20). Zu den mit MT1- und MT2-Rezeptoren angereicherten Geweben gehören die Netzhaut, das Gehirn, der Nucleus suprachiasmaticus, die Pars tuberalis, die Eierstöcke, die Niere, die Bauchspeicheldrüse, Adipozyten und Immunzellen (21). Weitere Eigenschaften, die Melatonin als Schutzfaktor gegen viele Krankheiten wie Krebs oder neurodegenerative Erkrankungen betrachten, sind seine antiapoptotischen Eigenschaften.

Obwohl die anti-apoptotischen Signalwege von Melatonin noch nicht vollständig identifiziert wurden, wurde gezeigt, dass Melatonin durch einige Schutzwege aktiviert werden kann, wie z. oder Abfangen freier Radikale (22). Die Hemmung einiger Faktoren, die an der Apoptose beteiligt sind, wie Caspase, verringerte MAPK- und ERK-Aktivität, verhinderte die Zunahme des Rip-Prozesses in Zellen, um den Schutz vor Apoptose zu verbessern (23). Viele Studien haben gezeigt, dass Melatonin Auswirkungen auf AD, zerebrovaskuläre Erkrankungen, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und PD hat. Studien haben gezeigt, dass das Auftreten dieser Krankheiten normalerweise mit einem Verlust von Melatonin oder seinen Rezeptoren einhergeht (24). Andere Melatoninfunktionen umfassen entzündungshemmende Eigenschaften.

Melatonin kann viele Entzündungsfaktoren wie NO und NOS beeinflussen (25). Dieses Hormon reguliert die Zytokinsynthese wie IL-6, IL-8 und andere Entzündungsparameter. Melatonin verlangsamt das Fortschreiten bestimmter Krankheiten (26). El Shenawy et al. (25) beobachteten die antiapoptotische Wirkung von Melatonin bei neurodegenerativen Erkrankungen. Melatonin kann verwendet werden, um die Huntington-Symptome zu reduzieren (27). Darüber hinaus wurde Melatonin in vitro entdeckt, um ALS-, Parkinson-, Schlaganfall- und AD-Wegen entgegenzuwirken, wobei Melatonin mitochondrienabhängige apoptotische Wege sowohl in vitro als auch in vivo verhindert und das Zellüberleben stört (28).

Wirkung von Umweltfaktoren

Es wurde gezeigt, dass zahlreiche Umweltschadstoffe die Neurodegeneration durch Veränderungen in der Tau-Phosphorylierung, Aggregation von Proteinen wie -synuclein ( -syn), mitochondriale Dysfunktion und Veränderungen in der Metallhomöostase vermitteln (29). Studien haben gezeigt, dass die Konzentrationen von A 42 und Cyclooxygenase 2 (Neuroinflammationsindikator) im Hippocampus und im frontalen Kortex von Personen, die einer hohen Luftverschmutzung ausgesetzt sind, höher sind (30). Luftschadstoffe aktivieren Mikroglia und die Bildung von entzündungsfördernden Zytokinen, was zu Ventrikulomegalie (durch Toxizität gegenüber Oligodendrozyten) und Hypomyelinisierung führte (30). Frühere In-vivo-Studien an Tg2576-Mäusen zeigten, dass die akute subkutane Verabreichung des Organophosphat-Pestizids Chlorpyrifos (50 mg/kg) den Gedächtnisverlust und die A-Spiegel im Hippocampus und Cortex erhöhte und die motorische Aktivität nach 6 Monaten reduzierte (31).

Obwohl Nanopartikel vielversprechende therapeutische Werkzeuge für neurodegenerative Erkrankungen sind, waren einige Beweise, die sie mit einer Veränderung der molekularen Mechanismen in Verbindung bringen, an der Pathogenese der neurodegenerativen Erkrankung beteiligt (32). Ze et al. (33) zeigten, dass die nasale Verabreichung von 2,5–10 mg/kg TiO2-Nanopartikeln über 90 Tage oxidativen Stress, Zelltod im Hippocampus und einen Rückgang der kognitiven und gedächtnisassoziierten Gene verursachte. Außerdem wurde in einer anderen Studie an Ratten, die 0,5 mg/kg CuO-NPs (14 Tage, ip) ausgesetzt waren, eine Verringerung der elektrophysiologischen Endpunkte und der räumlichen Wahrnehmung festgestellt, die durch ein hohes Maß an ROS-Bildung und Lipidperoxidation und einen verringerten Gehalt an Antioxidantien-Enzymen entsprach ( 34). Zahlreiche experimentelle und epidemiologische Studien betonten das potenzielle Risiko einer Exposition gegenüber Umweltschadstoffen, einschließlich Nanopartikeln, Pestiziden, Metallen, und die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen (35). Aufgrund ähnlicher Toxizitätsmechanismen, die auf dem reduzierten Gehalt an antioxidativen Enzymen und der Erzeugung von oxidativem Stress durch diese Schadstoffe beruhen, haben natürliche Antioxidantien wie Melatonin, Curcumin, Resveratrol usw. und ihre Nanoformulierungen mehr Aufmerksamkeit erlangt (35-37).

Melatonin bewirkt eine Besserung bei neurodegenerativen Erkrankungen

Zahlreiche Studien zeigten die Wirkung von Melatonin auf AD. Es wurde ein verbessertes Gedächtnis bei Alzheimer-Mäusen und eine In-vitro-Reduktion der Beta-Amyloid-Apoptose durch Melatonin untersucht (27). In einer anderen Studie war Melatonin in der Lage, die Tau-Protein-Hyperphosphorylierung zu verhindern, indem es cAMP hemmte, die PKA-Aktivität reduzierte und die CREB-Phosphorylierung in vitro reduzierte (38). Melatonin hat starke entzündungshemmende Eigenschaften, die entzündungsfördernde Zytokine und Faktoren wie IL-8, IL-6 und TNF-Expression unterdrücken (39). Da Melatonin eines der besten Antioxidantien ist, da es freie Radikale direkt abfängt, wird es in bemerkenswert vielen experimentellen Modellen verwendet, in denen angenommen wird, dass die Pathogenität auf die eine oder andere Weise durch freie Radikale vermittelt wird (7, 40).

Außerdem reduziert Melatonin NO (ein wichtiger Faktor, der an Entzündungen beteiligt ist. Darüber hinaus war laut Tan et al. (41) der AFMK-Stoffwechsel, der melatoninähnliche Fähigkeiten hat, bei Meningitispatienten höher als bei normalen Personen. Korkmaz et al. (42 ) berichteten auch, dass Melatonin die Aktivierung entzündlicher Enzyme hemmte (Abbildung 2). Melatonin senkt Nitrat, indem es iNOS in PSLPS/IFN U durch Hemmung der NFkB-Aktivität reduziert. Melatonin kann auch eine schützende Wirkung bei traumatischen ZNS-Defekten zeigen (43). Laut Hong et al (44) im chronischen SCI-Modell (Rückenmarksverletzung) verringerte Melatonin sekundäre Verletzungen und beschleunigte die Erholung durch Hemmung der durch Neutrophile induzierten Lipidperoxidation.

Wirkung von Melatonin auf den Akt/Proteinkinase (PKB) B-Signalweg

Dieser Signalweg ist ein Schlüsselmediator für das Zellüberleben und ein apoptotischer Stimulifaktor. Der PI3K/Akt-Weg spielt die Hauptrolle beim Überleben von Nervenzellen (45). Wenn PI3K aktiviert wird, produzieren Membran-Phospholipide Phosphatidylinositol, das wiederum die Akt-Phosphorylierung induziert, woraufhin Faktoren wie Bcl-2 aktiviert werden und die Apoptose hemmen (46). Diese Proteine ​​sind antiapoptotisch. Die Eliminierung endogener 2-Bcl-Nervensignale beruhigt direkt die Apoptose von Neuronen bei neurodegenerativen Erkrankungen. Der JNK-Weg verhindert die Apoptose bei neurodegenerativen Erkrankungen (47). Melatonin unterdrückt die Apoptose, indem es die zelluläre Signalübertragung beeinflusst und den Apoptoseprozess herunterreguliert. Während des Fortschreitens der neurodegenerativen Erkrankung werden Signalkaskaden durch neuronale Schutzfaktoren vermittelt, darunter der Phospho-Inositol-3-Kinase-Aktivatorweg und die N-Kinase-3-Proteinkinase (48).

Wirkung von Melatonin auf die Verringerung der A-Toxizität

Ein Molekül (39–43 Aminosäuren), eine abgeleitete Form des Amyloid-Vorläuferproteins (APP), hat eine grundlegende Funktion bei AD. APP ist ein Mitglied der Amyloid-Vorläuferproteinfamilie APLP1 und APLP2. Alle diese Proteine ​​passieren gleichzeitig die Membran und haben einen großen äußeren Membranbereich. Alle Mitglieder dieser Familie können Amyloidfragmente und mRNA-Herunterregulierungsspiegel durch APP produzieren, was zur Isoformenproduktion führt, die die häufigste Form im Nervensystem ist (49, 50). Die 695-Aminosäuren-Varianten von APP kommen überwiegend im ZNS vor, aber 751- und 770-Aminosäuren-Varianten werden anderswo exprimiert. Ähnliche Studien zeigten potenzielle Eigenschaften für A, das durch kinetische Enzyme bei der Regulation von oxidativem Stress aktiviert werden kann (51).

Die antifibrillogene Wirkung von Melatonin wurde durch verschiedene mikroskopische und spektroskopische Techniken aufgeklärt (52). Weiterhin wurde angenommen, dass die Reaktion zwischen Melatonin und A mit der Struktur und den Eigenschaften von Melatonin verbunden ist (53). Studien mit spektrometrischen Techniken haben festgestellt, dass Melatonin mit etwa 40 Aminosäureresten von A, insbesondere Aspartat, und Histidin interagiert, die für die Bildung von -Faltblatt günstig sind. Das Brechen dieser Bindungen führt zur Auflösung des A-Moleküls. Melatonin-Wechselwirkung mit Succinat-Imidazolcarboxylat-Brücken führte zur Umwandlung der -Faltblattstruktur in zufällige Knäuel. Somit verhindert Melatonin nicht nur die -Faltblattbildung und reduziert die Neurotoxizität, sondern reduziert auch die A-Peptid-Sekretion durch erhöhten proteolytischen Abbau (54).

Die Überexpression eines Moleküls führte zu Zellschäden, einschließlich Lipidperoxidation, erhöhter intrazellulärer freier Kalziumkonzentration, oxidativer Schädigung der mitochondrialen DNA und freigesetzten Apoptoseindikatoren. Studien haben gezeigt, dass Melatonin die Fluidität der inneren Mitochondrienmembran reguliert und an die Mitochondrienmembran bindet. Die Unterdrückung der A-Aggregation wird als Hauptfaktor bei der AD-Behandlung angesehen. Kürzlich haben verschiedene Arten von Forschung gezeigt, dass Melatonin mit A 40 - und A 42 -Molekülen reagieren kann, um ihre allmähliche Weiterentwicklung zu -Blatt- oder Amyloidfaser zu verhindern (Tabelle 1) (54, 55).

Melatonin unterdrückt die Synthese von Tau-Proteinen

Tau ist das führende Protein im Axon, das neurale Bahnen, Mikrotubuli und neurale Übertragung stabilisiert. Dieses Gen befindet sich auf dem langen Arm von Chromosom 17 und enthält 16 Exons (56). Tau ist nicht nur in Neuronenaxonen vorhanden, sondern auch in Oligodendrozyten. Die hyperphosphorylierte Tau-Form ist nicht löslich, in der ihre Neigung zu Mikrotubuli reduziert ist und spontan komplexe miteinander verbundene Strukturen bildet (57). Tau-Proteine ​​sammeln sich außerhalb von AD und anderen ZNS-Erkrankungen an (39). Diese Arten von Störungen sind als Tauopathie bekannt. Die Menge der neurofibrillären Stränge ist einer der AD-Prognosemarker (58). Die Hauptbestandteile dieser Spiralen sind hyperphosphorylierte und akkumulierte Tau-Proteinformen.

Wie A-Oligomere haben auch abnormale Tau-Protein-Zwischenaggregate schädliche Wirkungen auf Zellen und verursachen kognitive Beeinträchtigungen. Unlösliche komplexe Stränge haben möglicherweise keine nachteilige Wirkung, aber eine verringerte synaptische Übertragung und Neuronenzahl sind auf die nachteiligen Wirkungen von neurofibrillären Spulen zurückzuführen. Die Parkinson-Krankheit hat mehr als 30 Mutationen im Tau-Gen auf Chromosom 17 identifiziert (59). Im Gegensatz dazu gibt es bei AD keine Mutation im Tau-Protein, und die Bildung von neurofibrillären Windungen ist nicht das Ergebnis einer Mutation des Tau-Proteins. Eine Zunahme der Menge an Tau-Phosphorylierung in der Zerebrospinalflüssigkeit steht jedoch in direktem Zusammenhang mit einer Abnahme der kognitiven Testergebnisse.

Erhöhte Tau-Phosphorylierungsspiegel im Liquor cerebrospinalis können als geeigneter Biomarker bei der Vorhersage und Diagnose früher AD-Stadien bei Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung verabreicht werden. Die Hemmung der Melatoninsynthese verursachte bei Mäusen Beeinträchtigungen des räumlichen Gedächtnisses und erhöhte Tau-Phosphorylierung durch PP-2A-Aktivitätsunterdrückung (60). Melatoninsupplementierung mit 5-hydroxyindoleO-Methyltransferase erhöhte signifikant die Gedächtniserhaltung, stoppte Tau und reduzierte Hyperphosphorylierung, oxidativen Stress und PP-2A-Aktivitäten (60).

Schutzwirkung von Melatonin auf Neuroinflammation

Bei einigen Spezies stimulieren Pinealektomie und andere experimentelle Verfahren, die die Melatoninsekretion hemmen, das Stadium der Immunsuppression, das durch die Verabreichung von Melatonin weiter rückgängig gemacht wird (61). In verschiedenen In-vivo-Versuchsmodellen und In-vitro-Studien induziert Melatonin entzündliche Zytokine und die Stickoxidsynthese. Melatonin induziert T-Lymphozyten, Monozyten, natürliche Killerzellen, Granulozyten, zellabhängige Zytotoxizitäten und Antikörper-abhängige Reaktionen (62). Darüber hinaus reduziert die Hemmung der NF-κB-DNA-Bindung durch Melatonin die entzündungsfördernde Reaktion signifikant und führt zu einer 50-prozentigen Reduzierung von A-induzierten entzündungsfördernden Zytokinen. T-Lymphozyten und NK-Zellen sind jedoch von immensem Interesse bei neuralen Entzündungen. Melatonin hat eine entzündungshemmende Wirkung, indem es auf IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- und IFN abzielt - Zytokine (63).

Melatonin in Monozyten erhöht die ROS-Bildung und Zelltoxizität, was auf die zweifache Wirkung von Melatonin auf Entzündungen hinweist (64). Seine Wirkung auf die Synthese von Monozyten und Mikrogliazellen wurde jedoch nicht berichtet. Melatonin hat signifikante Auswirkungen auf die Veränderung der Lymphozytenzahl und andere Leukozyten in Geweben des peripheren Immunsystems. Diese Veränderungen im Immunsystem während der Adoleszenz können sich jedoch nachteilig auf die Gesundheit auswirken und indirekt das ZNS beeinträchtigen. Weiter steuert Melatonin die Hemmung von Prostaglandin E2 (PGE2) auf die IL-2-Synthese. Es reguliert die entzündungshemmenden Faktoren L-10 und IL-2 hoch (65).

Diese beiden entzündungshemmenden Wirkungen von Melatonin in Makrophagen werden durch den kB-NF-Weg vermittelt, der die Expression von Cyclooxidase 2 (COX 2) durch iOS-Aktivierung beinhaltet. Berichte haben gezeigt, dass Melatonin die apikale Apoptose und die DNA-Fragmentierung hemmt, indem es die Caspase-1-Aktivität und die IL-1-Sekretion in Gehirnzellen hemmt. Es verhindert auch Entzündungen durch Akt / K-PI3-, JNK- und Akt-Phosphorylierungswege. Melatonin reguliert apoptotische Signale durch Herunterregulieren der Phosphorylierung / MEK1, 1-Raf und ERK1 und verhindert dadurch Zellschäden (66).

Melatonin als Radikalfänger

ATP wird in der mitochondrialen Elektronentransferkette während der Zellatmung produziert. Unter normalen Bedingungen werden 5,5 Prozent des Sauerstoffs in ungefähr eine Sauerstoffart umgewandelt (67). Die maximale Menge an ROS-Radikalen sind Superoxidanionen (O2), die aus einem Sauerstoffmolekül (O2) mit Elektronenursprung bestehen. Andere kostengünstige ROS-Verbindungen, die Nitritperoxid-Anionen enthalten, sind Hydroxylradikale, Karbonatradikale und Stickstoffdioxid (NO2), die von defekten Zellkomponenten synthetisiert werden und schädliche Auswirkungen auf die Proteinsynthese haben (67). Von nun an spielt das Abfangen freier Radikale eine Schlüsselrolle bei vielen neurologischen Erkrankungen, Immunerkrankungen sowie entzündlichen und mitochondrialen Erkrankungen.

Eine unvollständige mitochondriale Funktion ist eine der wirksamsten Ursachen für freie Radikale bei Krankheiten wie neurodegenerativen Erkrankungen, Ischämie und dem Alterungsprozess. Daher verursachen erhöhte freie Radikale, Atmungsaktivität, mitochondriale Produktionsaktivität und Defekte in der Elektronentransportkette eine mitochondriale Dysfunktion und Zelltod. Melatonin induziert die Glutathionsynthese, ein weiteres Antioxidans, das die Elektronenemission der mitochondrialen Elektronenkette verringert (68).

Melatonin wird selektiv von Mitochondrien absorbiert und wirkt als starkes Antioxidans und reguliert die bioenergetischen Funktionen der Mitochondrien (69). Es erhöht die Durchlässigkeit der Mitochondrienmembran und stimuliert verschiedene antioxidative Enzyme. Daher kann Melatonin oxidativen Schäden widerstehen, indem es mikrosomale Membranen repariert. Melatonin reduziert die Produktion freier Radikale. Es verhindert langfristig die Elektronenemission und verbessert so die Mitochondrienfunktion, indem es die Elektronenaufladung hemmt. Der höchste Melatoninspiegel findet sich in den Mitochondrien (70).

Rolle von Melatonin in der Parkinson-Behandlung

PD ist eine neurologische Störung, bei der dopaminerge Zellen die Substantia nigra und das Striatum schädigen. Mehrere Forschungsberichte betonten Mutationen, oxidativen Stress und eine durch freie Radikale induzierte Erhöhung der mitochondrialen und Dopamin-metabolisierenden Enzyme (74). Daher wurde die Verabreichung von Antioxidantien als vielversprechende Therapie für PD empfohlen (75). Singhalet al. (76) verwendeten Neurotoxin (MPTP) im Ratten-PD-Modell und fanden eine Melatonin-induzierte Verringerung der MPTP-vermittelten Lipidperoxidation und Hypertriglyceridämie. Innerhalb des letzten Jahrzehnts präsentierten Hunderte von Berichten wissenschaftliche Daten für die therapeutische Rolle von Melatonin bei mehreren OS-bezogenen Störungen, wobei die Schutzwirkung den direkten und indirekten antioxidativen Eigenschaften von Indol zugeschrieben wird. Melatonin wird in mehreren experimentellen Modellen verwendet, in denen angenommen wird, dass die Pathogenese auf die eine oder andere Weise durch freie Radikale vermittelt wird.

Der primäre Beweis für eine besondere Relevanz zwischen Melatonin und PD kam von Befunden verringerter Zirbeldrüsenaktivität und sukzessiver Verringerung der zirkulierenden Melatoninkonzentrationen bei PD-Betroffenen (40). Melatonin erhöht neben der Verhinderung von Apoptose im Hippocampus auch den Gehalt an antioxidativen Enzymen. Dieser vorbeugende Mechanismus von Melatonin umfasst die Hemmung des extrazellulären Calciumaustauschs durch die Mitochondrienmembran, die Stimulierung des mtPTP-Signalwegs, die Vermeidung der ROS-Bildung und die Verringerung der Cytochrom-C-Sekretion. Eine weitere Studie im Maus-Tiermodell zeigte, dass Melatonin die Caspase-3-Aktivität hemmte. MPTP übt seine neurodegenerative Wirkung aus, indem es die NO-Synthese erhöht, was zu einer Beeinträchtigung der dopaminergen Faser im Striatum-Nervenende führte.

Melatonin wirkt über den JNK-Weg, um die dopaminerge Apoptose in der Substantia nigra und im Striatum zu verhindern, und reguliert somit die iNOS- und NO-Spiegel in Nervenzellen herunter und beeinflusst diesen Prozess (77). Melatonin stimuliert auch Mn-SOD, Antioxidantien und GPx-Antioxidantien in dopaminergen Zellen (78, 79). Darüber hinaus erhöht Melatonin die Aktivität der mitochondrialen Komplexe 1 und 3 und hat positive Wirkungen. Es bewahrt die mitochondriale Homöostase, reduziert die Synthese freier Radikale und verbessert die ATP-Synthese. Daher kann Melatonin die apoptotische Kaskade und die Apoptose dedopaminerger Neuronen verhindern (80). Im Gegensatz dazu haben einige Studien gezeigt, dass eine abnormale Aggregation des Zytoskeletts die Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen beeinflusst. Levi-Körperchen, die zytopathologische Marker von PD sind, sind abnormale Strukturen von Tubulin, Ubiquitin und den Mikrotubuli-Proteinen 1 und 2.

Melatonin ist sehr effektiv bei der Bildung und Regeneration des Zytoskeletts und kann daher eines der potenziellen therapeutischen Moleküle bei neurodegenerativen Erkrankungen sein. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass Melatonin als neuroprotektives Mittel bei PD, ALS und Hirntrauma eine starke heilende Bedeutung hat. Darüber hinaus haben klinische Studien mit Melatonin seine neuroprotektiven Wirkungen nachgewiesen (81). Jüngste Studien zeigten das verbesserte therapeutische Potenzial von Melatonin unter Verwendung von Nanocarriern biologischen Ursprungs für die Arzneimittelabgabe (82). Diese Nanoformulierungen könnten eine hohe Wirksamkeit bei der Überwindung der Blut-Hirn-Schranken und der Verlängerung der Melatoninfreisetzung bieten (82, 83). Die Unterscheidungsmerkmale ermöglichen es Melatonin, die Neurodegeneration zu schützen, indem es auf mitochondriale Signalwege abzielt (84). Natürlich sollte beachtet werden, dass die Aufmerksamkeit auf andere Faktoren wie genetische Probleme, Gentherapie und genetische Vielfalt in dieser Hinsicht sehr wichtig ist (85-87).

Abschluss

Melatonin ist ein körpereigenes, ungiftiges und antioxidatives Mittel. Es gilt als nützliches Mittel bei verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich AD und PD, als Co-Behandlung mit konventionellen therapeutischen Methoden. Verschiedene Studien zu Melatonin legen nahe, dass es aufgrund seiner vielfältigen Wirkungen, insbesondere antiapoptotischer und entzündungshemmender Eigenschaften, als Ergänzung bei neurodegenerativen Erkrankungen eingesetzt werden kann. Die experimentellen Daten legten insgesamt nahe, dass die Verwendung von Melatonin ihre Krankheitslast verringern würde. Da neurale Erkrankungen im Allgemeinen durch oxidative Schäden verursacht werden, wurde Melatonin in verschiedenen experimentellen Modellen untersucht. Melatonin-basierte Therapie scheint ein idealer Ansatz zu sein, um kognitive Beeinträchtigungen bei AD- und PD-betroffenen älteren Menschen zu reduzieren.

Warum der Verzehr von Cistanche AD&PD behandeln kann

Cistanche enthält bioaktive Verbindungen, die nachweislich neuroprotektive Wirkungen haben. Insbesondere enthält es Echinacosid und Acteosid, die in Tierversuchen nachweislich die kognitive Funktion verbessern und vor Neurodegeneration schützen. Es wurde auch festgestellt, dass diese Verbindungen entzündungshemmende und antioxidative Eigenschaften haben, die helfen können, Schäden an Gehirnzellen zu reduzieren und die Gesundheit des Gehirns zu verbessern. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass Cistanche die Spiegel von Neurotransmittern wie Dopamin und Acetylcholin erhöht, die für die Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion wichtig sind und bei AD und PD erschöpft sind.

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1 Abteilung für Pharmakologie und Toxikologie, Maragheh University of Medical Sciences, Maragheh, Iran

2 Forschungsabteilung für Pflanzenbiologie und Biotechnologie, Loyola College, Chennai, Tamil Nadu, Indien

3 Institut für Physische Geographie, Baku State University, Baku, Aserbaidschan 4 Institut für Biologie und Chemie, Drohobych Ivan Franko State Pedagogical University, Drohobych, Ukraine

5 Department of Laboratory Medicine, Faculty of Applied Medical Sciences, Umm Al-Qura University, PO Box.715, Mekka, 21955, Saudi-Arabien

6 Department of Public Health, Health Sciences College at Al-Leith, Umm Al-Qura University, Mekka, Saudi-Arabien

7 Department of Clinical Laboratory Sciences, College of Applied Medical Sciences, Taif University, PO Box 11099, Taif 21944, Saudi-Arabien

8 Fertility and Infertility Research Center, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran

9 Department of Pharmacy, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan