Melatonin-Behandlung bei Nierenerkrankungen Ⅱ
Sep 19, 2023
4. Die Rolle von Melatonin bei Nierenerkrankungen
4.1. Die Rolle von Melatonin bei chronischen Nierenerkrankungen
Chronisches Nierenleiden(CKD) ist derzeit eines der größten Probleme der öffentlichen Gesundheit weltweit. Fast 13 % der Weltbevölkerung sind davon betroffen [65]. CHRONISCHE Nierenerkrankungist mit vielen Komplikationen wie Unterernährung verbunden; Anämie; Hyperlipidämie; Überhydrierung; und endokrine, mineralische Knochen- und Stoffwechselstörungen [65–67]. Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, insbesondere solche, die mit einer Nierenersatztherapie behandelt werden, leiden häufig unter Schlafstörungen [68]. Es wurde berichtet, dass 80 % der Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium über Schlafstörungen klagen [69–72]. Die Komplikationen einer chronischen Nierenerkrankung verstärken Schlaflosigkeit sowie Depressionen, Angstzustände und Juckreiz, von denen Patienten häufig betroffen sindverminderte Nierenfunktion [73–75]. Ein chronisches Schlafdefizit kann zu Stoffwechselstörungen führenendokrine Störungen, e.g., Diabetes, Fettleibigkeit, oderHypertonie [76–81]. Verhaltensinterventionen und pharmakologische Behandlungen reichen oft nicht aus [82]. Es gibt überzeugende Beweise dafür, dass Melatonin das Einschlafen wirksam beschleunigt; reguliert die Dauer der Weckzeiten; und verbessert Konzentration, Reflexe und kognitive Funktionen [83–88]. Es ist dokumentiert, dass Hämodialysepatienten unter Störungen im Tagesrhythmus des Schlaf-Wach-Rhythmus und in der Melatoninkonzentration leiden [89,90]. Melatonin synchronisiert den zirkadianen Rhythmus, verbessert die Schlafqualität und ist am neuronalen Überleben beteiligt [91]. Es wurde festgestellt, dass es weitere Auswirkungen der Schlaflosigkeit wie neurodegenerative Erkrankungen verhindert [83,92]. Die Verabreichung von Melatonin wird für verschiedene Arten von Erkrankungen empfohlenSchlafstörungen, da es die zirkadianen Rhythmen synchronisiert, abhängig von der Tageszeit, zu der das Medikament eingenommen wird [93]. Edalat-Nejad et al. führte eine {{1}wöchige randomisierte, doppelblinde, Cross-over-klinische Studie mit Hämodialysepatienten durch. Melatonin wurde den Patienten vor dem Schlafengehen verabreicht. Dadurch verbesserte sich die Schlafqualität [94]. Es sollte nicht übersehen werden, dass eine Melatonin-Supplementierung gut verträglich ist und nur wenige Nebenwirkungen aufweist [87,88,91]. In den verfügbaren klinischen Studien ist exogenes Melatonin ein wirksames Medikament mit einem geringen Risiko gefährlicher Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung [68,95,96]. Ramelteon, ein Melatonin-Rezeptor-Agonist, ist auch zur Behandlung von Schlaflosigkeit zugelassen. Es wurde berichtet, dass es sicher und wirksam ist [97]
die Dysregulation des circadiannNeCTCG W7 ein leichteres RisikoHerz-KreislaufEreignisse (98-102). Der starke Zusammenhang zwischen Herzreaktionen und Tageszeit ist der Grund dafür, dass Myokardinfarkt (MI), plötzlicher Herztod und ischämischer Schlaganfall häufiger am frühen Morgen auftreten [103–105]. Darüber hinaus gab es auch Untersuchungen zur Beurteilung der Heilung nach einem Herzinfarkt in Abhängigkeit vom zirkadianen Rhythmus [106,107]. Es ist erwiesen, dass Störungen zu Veränderungen der Immunantworten führen, die für die Narbenbildung und die zukünftige Funktion des Herzens von entscheidender Bedeutung sind. Während einer klinischen Studie mit Mäusen in der Proliferationsphase bildeten sich eine Woche nach dem Herzinfarkt im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger Blutgefäße im Infarktbereich. Die Echokardiographie nach 14 Tagen zeigte eine erhöhte linksventrikuläre Dilatation und Infarktausdehnung [106]. Dies beweist, dass die Stabilisierung der biologischen Uhr notwendig ist, um die Homöostase im gesamten Organismus aufrechtzuerhalten und die Genesung zu unterstützen [108]. Es wurde festgestellt, dass Melatonin Schutz bietet, indem es den Silent Information Regulator 1 (SIRT1) aktiviert, der rezeptorabhängig wirkt. Es führt zu einer Verringerung der apoptotischen Proteinexpression und einem Anstieg des antiapoptotischen Proteins [109]. Darüber hinaus schützt Melatonin die Zellen vor reaktiven Sauerstoffspezies [110,111]. Dies führt zu einer Verbesserung der Herzfunktion, einer Verringerung oxidativer Schäden und einem Rückgang der Myokardapoptose [112,113]. Oxidativer Stress verursacht zelluläre Verletzungen im Gefäßsystem und löst entzündliche Prozesse aus [114,115]. Es ist direkt an der Pathogenese von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beteiligt [98]. Bei Patienten im Frühstadium einer chronischen Nierenerkrankung ist die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse deutlich höher. Darüber hinaus steigt die Prävalenzrate proportional mit dem Fortschreiten der Verschlechterung der Nierenfunktion [116]. Leider sind Herz-Kreislauf-Erkrankungen ein häufiger Grund für die erhöhte Morbidität und Mortalität dieser Patientengruppe [43,117–120]. Es wird nach neuen Therapien gesucht, um kardiovaskulären Komplikationen bei CNI-Patienten vorzubeugen. Antioxidative Therapien und klinische Studien werden durchgeführt [121]. Es wurde dokumentiert, dass Melatonin an der Kontrolle von oxidativem Stress beteiligt ist und nachweislich einen positiven Einfluss auf das Herz-Kreislauf-System hat [98,122,123].
Arteriosklerose und Bluthochdruck sind ebenfalls häufige Komplikationen einer chronischen Nierenerkrankung [120,124]. Andererseits kann Bluthochdruck zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen und ist die zweithäufigste Ursache für Nierenerkrankungen im Endstadium [125]. Es gibt mehrere Mechanismen einer hypertensiven Nierenschädigung, wie zum Beispiel das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), oxidativer Stress, endotheliale Dysfunktion und genetische Determinanten. Entzündungen und Fibrose führen zu glomerulärer Sklerose, tubulärer Atrophie und interstitieller Fibrose [126]. Darüber hinaus kann eine fortgeschrittene Nierenerkrankung zu Schwierigkeiten bei der Normalisierung des Blutdrucks führen [127]. Es wurde nachgewiesen, dass Melatonin bei der Senkung des Blutdrucks tagsüber und nachts eine Rolle spielen kann, indem es Veränderungen im Endothel und in der Funktion des autonomen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Systems beeinflusst. Darüber hinaus reduziert es oxidativen Stress [68,128]. Eine klinische Studie, deren Ziel darin bestand, die Regulierung des Blutdrucks durch Melatonin zu beobachten, zeigte, dass Patienten nach einer Pinealektomie und in anderen Fällen, in denen die Konzentration von Melatonin im Plasma abnahm, eine Melatonin-Ergänzung erhalten sollten, um die korrekten Blutdruckwerte aufrechtzuerhalten [129] . Melatonin ist auch an der Verzögerung der Arteriosklerose beteiligt [130–132]. Der Grad der Veränderungen der Blutgefäße ist proportional zum Fortschreiten der Nierenerkrankung. Die Pathogenese hängt mit einer systemischen Entzündung und der erhöhten Menge an reaktiven Sauerstoffspezies zusammen [120,133]. Eine erhöhte Intima-Media-Dicke der Halsschlagader, eine Steifheit der Wand der Halsschlagader und eine Verkalkung der Koronararterien kommen bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung ebenfalls häufig vor [134]. Die Studie von Zhang bewies, dass Melatonin die atherosklerotische Plaque in der Aorta reduziert [135]. Dies ist sehr wichtig, da das Stadium der Arteriosklerose ein starker Prädiktor für die Sterblichkeitsrate aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung ist [133,136]. Entzündungshemmende Behandlungsstrategien könnten von Vorteil sein [137].
Fettleibigkeit und Diabetes sind Zustände, die häufig mit einer chronischen Nierenerkrankung einhergehen und die Nierenschädigung verschlimmern [138–140]. Eine diabetische Nephropathie tritt bei einem Drittel der Diabetiker auf [141]. Adipozyten lösen die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine aus [138,142]. Serumkonzentrationen von C-reaktivem Protein, Adiponektin, Resist-In, Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-Alpha, Monozyten-Chemoattractant-Protein-1 und CD68 sind für chronische Entzündungen verantwortlich [143]. Während die Konzentration dieser Moleküle im Blutkreislauf hoch ist, binden sie an Rezeptoren, die sich in den Zellmembranen des Nierengewebes befinden. Durch diesen Zusammenhang kommt es zu einer Schädigung der Nieren [144]. Melatonin mit seinen antioxidativen und entzündungshemmenden Fähigkeiten beeinflusst diesen Prozess durch verschiedene Mechanismen wie die Verbesserung von NF-κB und NLRP3--Inflammasom-Signalen, indem es die proinflammatorische Proteinexpression im Serum reduziert, die Stoffwechselumwandlung und den Energiehaushalt reguliert und aktiviert Rezeptoren in Adipozyten und sensibilisieren Adipozyten gegenüber Insulin und Leptin [145,146]. Fettleibigkeit ist mit hämodynamischen, strukturellen und histologischen Veränderungen der Nieren verbunden [138]. Es wird eine Hypertrophie der Glomeruli und Tubuli beobachtet. Auch eine fokale segmentale Glomerulosklerose oder Bulbussklerose ist möglich. Das allmähliche Fortschreiten der Nephropathie ist mit Veränderungen der renalen Hämodynamik, Insulinresistenz und Fettstoffwechselstörungen verbunden [147]. Diese Effekte sind entscheidend für das Fortschreiten von Nierenerkrankungen und werden auch mit dem Fortschreiten kardiovaskulärer Komplikationen in Verbindung gebracht. Melatonin hat eine hypolipidämische Wirkung, indem es die endogenen Cholesterin-Clearance-Mechanismen verstärkt [148,149]. Es ist an der Produktion von Bilirubinsäure beteiligt und unterdrückt die Aktivität des Low-Density-Lipoprotein-Rezeptors. Es bewirkt auch einen Anstieg des Irisinspiegels und beschleunigt die Cholesterinausscheidung im Kot [150]. In einem Experiment mit Mäusen variierte die Lipidansammlung während der Verabreichung von Melatonin erheblich. Es war reduziert und die Expression von Lipidstoffwechselgenen wurde minimiert [151]. Melatonin beeinflusst nicht nur die Ursachen von Hypercholesterinämie, sondern schützt das Gewebe auch vor den toxischen Wirkungen oxidierter Lipoproteine [152]. Es wird angenommen, dass dies auf die Wirkung von Melatonin auf die Zellmembranen zurückzuführen ist [153,154]. Auch bei Diabetikern hat sich die Behandlung mit Melatonin als vorteilhaft erwiesen [155–157]. Ein Mangel an diesem Hormon führt zu einer Verringerung der Genexpression des Glukosetransporters Typ 4 (GLUT4), was zur Entwicklung einer Glukoseintoleranz und einer Insulinresistenz führt [156]. Darüber hinaus steigert Melatonin die Insulinsekretion und die Zellexistenz. Die Empfindlichkeit der Inseln gegenüber cAMP ist während einer Melatonin-Supplementierung höher und führt zu einer Erhöhung der Insulinsekretion [158]. Gleichzeitig stimuliert Melatonin die Glucagonausschüttung [155]. Es wurde dokumentiert, dass es gelegentlich zu Veränderungen in der Kodierung des Melatoninrezeptor-Gens MTNR1B kommt [155,157]. Dies führt folglich zu einer Hemmung der Melatoninbindung und Informationsübertragung. Dies ist letztlich mit einem höheren Risiko für Diabetes mellitus Typ 2 verbunden [155–157,159–161]. Ein verringerter Melatoninspiegel ist auch an der Pathogenese von Typ-2-Diabetes beteiligt [160,161]. Eine Studie von Mok, die zahlreiche klinische Studien mit der Verwendung von Melatonin-Supplementierung bei Patienten mit Diabetes umfasste, bewies, dass die Verabreichung von Melatonin eine neue therapeutische Methode zur Verbesserung diabetischer Zustände und zur Verringerung der Prävalenz diabetischer Komplikationen sein könnte [159,161].
4.2. Die Rolle von Melatonin bei Glomerulonephritis
Glomerulonephritis ist eine Ansammlung verschiedener Arten von Nierenschäden auf der Ebene des Glomerulus. Diese Gruppe hat eine Vielzahl ursächlicher Faktoren. Die meisten davon sind jedoch Folgen von Immunprozessen [162].
Die Ätiopathogenese der Lupusnephritis ist nicht vollständig geklärt. Es ist mit der Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms verbunden, das zur NLR-Familie (NOD-like-Rezeptoren) gehört. Es ist an der Synthese proinflammatorischer Zytokine beteiligt [163,164]. Die histologische Untersuchung zeigt eine schwere Nierenschädigung. Zu beobachten sind die Erweiterung der Tubuli und Kapillaren sowie die Ausdehnung der mesangialen Matrix. Sie äußert sich in einer Hypertrophie des Mesangiums, einer glomerulären Atrophie und einer Verdickung der Kapillarwände und der Basalmembran. Es ist erwiesen, dass die beschriebenen Veränderungen unter der Behandlung mit Melatonin reduziert werden [165]. Melatonin mit seiner wichtigen antifibrotischen, antioxidativen, entzündungshemmenden sowie pro- und antiapoptotischen Wirkung hemmt die Lupus-bedingte Nephropathie und bietet die Möglichkeit, die Komplikationen von Autoimmunerkrankungen zu vermeiden [166,167].
Die fokale segmentale Glomerulosklerose (FSGS), eine weitere Form der Glomerulonephritis, beruht auf einer fokalen und segmentalen Glomerulosklerose mit tubulärer Involution und interstitieller Fibrose [168]. Eines der entdeckten Kandidatengene, das es Forschern ermöglichte, den genauen Mechanismus von FSGS zu kennen und Richtlinien für die Diagnose und Therapie der diskutierten Krankheit zu finden, ist Melatonin-Rezeptor 1A (MTNR1A) [169].
Die Wirksamkeit der Melatonintherapie wurde auch bei einer Gruppe von Patienten mit membranöser Nephropathie untersucht. Während der Melatonin-Behandlung gab es mehrere positive Aspekte: eine signifikante Verringerung der Proteinurie, eine Verbesserung der glomerulären Schädigung, eine verringerte Ablagerung von Immunkomplexen, eine Verringerung der Subpopulation von CD19+ B-Zellen und proinflammatorischer Zytokine in einem Schritt Erhöhung der Expression entzündungshemmender Zytokine. Darüber hinaus wurde die Sekretion reaktiver Sauerstoffspezies minimiert. Alle diese Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Melatonin die Entwicklung einer membranösen Nephropathie auf vielen verschiedenen Wegen verhindert [170]
4.3. Die Rolle von Melatonin bei kontrastmittelinduzierten Nierenschäden
Eine kontrastmittelinduzierte akute Nierenschädigung (CI-AKI) ist eine Erkrankung, bei der einige Tage nach der Kontrastmittelgabe eine fortschreitende Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet wird. Konkret sollte es als ein Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich 0,3 mg/dl oder um mehr als oder gleich das 1,5- bis 1,9-fache über dem Normalwert in den 48 bis 72 Stunden nach der Kontrastmittelverabreichung beschrieben werden [171]. ]. Dies steht im Einklang mit der Definition von AKI in The Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Diese Situation ist auf die direkte Einwirkung des Kontrastmittels auf die Nieren zurückzuführen. Nephrotoxizität äußert sich in einer Schädigung tubulärer Epithelzellen. Darüber hinaus werden vasoaktive Moleküle freigesetzt. Sie stimulieren oxidativen Stress und führen zu ischämischen Schäden [172]. Die direkte zytotoxische Wirkung und die hämodynamischen Veränderungen sind zwei Schlüsselmechanismen in der Pathophysiologie von CI-AKI [173]. Während der CI-AKI kommt es auch zu Apoptose und Entzündungen der Endothelzellen [174]. Alle diese Veränderungen führen zu einer Verringerung der eGFR [175]. Zur Vorbeugung von CI-AKI werden immer noch mehrere pharmakologische Strategien eingesetzt, meist in Verbindung mit der Aufrechterhaltung einer angemessenen Flüssigkeitszufuhr [176]. In vielen Studien wurden verschiedene Techniken ausprobiert, um eine Schädigung der Nierenzellen durch freie Radikale zu vermeiden, aber die Rolle der meisten davon, einschließlich Antioxidantien, bleibt unklar [177,178]. Die am umfassendsten untersuchten Techniken sind N-Acetylcystein, das reaktive Formen von Sauerstoff aus dem Organismus entfernt, und Stickstoffmonoxid, das die Gefäße erweitert [178]. Die Rolle freier Radikale ist bei der renalen Vasokonstriktion von entscheidender Bedeutung. Zahlreiche Daten haben die renoprotektive Wirkung von Melatonin gezeigt, die anhand der Normalisierung von Kreatinin und Harnstoff im Serum, positiven Veränderungen bei der histologischen Untersuchung des Nierengewebes und einem Rückgang der Werte früher Indikatoren für Nierenschäden und des neutrophilen Gelatinase-assoziierten Lipids beurteilt wurde ( NGAL)-Verletzung [179]. Der Einsatz von Melatonin als Prämedikation bei Untersuchungen mit Kontrastmittel führte zu einer relevanten Steigerung der Sirt3-Expression und einer Senkung des ac-SOD2 K68-Spiegels. Dadurch wurde der oxidative Stress deutlich verringert [180]. Unter Berücksichtigung der entzündungshemmenden Funktion von Melatonin könnte es eine Rolle als eine der wirksamen Präventionsstrategien für CI-AKI spielen [180].
4.4. Die Rolle von Melatonin bei der behandlungsinduzierten Nephrotoxizität
Eine akute Nierenschädigung ist eine häufige Komplikation bei der Verabreichung von Arzneimitteln. Abhängig vom Pathomechanismus wird die Arzneimittelnephrotoxizität in zwei Typen unterteilt. Die erste wird durch eine Entzündung vermittelt und wird allgemein als akute interstitielle Nephritis bezeichnet. Es wird normalerweise durch eine allergische Reaktion verursacht. Der zweite Typ ist als toxische akute tubuläre Nekrose bekannt. Es tritt auf, wenn die pharmakologischen Wirkstoffe oder ihre Metaboliten als direkte tubuläre Toxine wirken [181]. Es gibt zahlreiche Faktoren, die die Reaktion der Niere auf eine pharmakologische Behandlung beeinflussen. Einige davon hängen vom Patienten (Geschlecht, Alter und Gene), dem Medikament (Dosis, Löslichkeit und direkte nephrotoxische Wirkung) und Nierenfaktoren (Blutfluss und proximale tubuläre Aufnahme des Medikaments) ab [182]. Zu den häufigsten Risikofaktoren bei Patienten mit medikamenteninduzierter Nephropathie gehören höheres Alter, Dehydration, vorbestehende Nierenfunktionsstörungen und die gleichzeitige Einnahme anderer Nephrotoxine [183]. Leider wird bei einem Drittel der Patienten mit medikamenteninduzierter Nephrotoxizität eine unvollständige Erholung der Nieren beobachtet. Die Dauer der Verletzung vor der Diagnose ist wichtig [184]. Es ist nicht einfach, die frühen Symptome einer Nierenschädigung zu beobachten, da geringfügige Veränderungen der Nierenfunktion oft klinisch asymptomatisch sind [185]. Der Metabolismus von Arzneimitteln ist ein Prozess, der von mehreren renalen Enzymsystemen koordiniert wird, darunter CYP450 und flavinhaltige Monooxygenasen. Bei der Biotransformation entstehen toxische Metaboliten und reaktive Sauerstoffspezies. Die Anhäufung dieser Moleküle führt zu oxidativem Stress. Alle diese Reaktionen tragen zur Nierenschädigung bei [186]. Es gibt mehrere gut dokumentierte Medikamente, die eine akute Nierenerkrankung verursachen können. Die längere Verabreichung von Cyclosporin A (CsA) und Veränderungen in der Nierenstruktur wurden mittels Elektronenmikroskopie und Morphometrie untersucht. Es wurden Apoptose und Nekrose proximaler Tubuli mit dislozierten Bürstenrändern, geschwollenen Mitochondrien, multiplen Lysosomen, ungeformten Basalmembranen der Glomeruli und atypischen mesangialen Matrizen beobachtet. Durch die Behandlung mit Melatonin konnten diese Störungen/Störungen teilweise verhindert werden. Melatonin milderte auch die durch CsA verursachten Schäden [187]. Nach der Behandlung mit CsA und der Exposition gegenüber Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) wurde eine Nierenfibrose beobachtet. Melatonin minimierte die Ansammlung von Leukozyten, indem es die Expression von iNOS und p38-Mitogen-aktivierter Proteinkinase (MAPK) reduzierte. Es schützt die Nieren auch vor dem Fluss mononukleärer Zellen und der Fibrose, die durch CCl4 induziert werden [188]. Nephrotoxizität ist auch die wichtigste Nebenwirkung der Vancomycin-Verabreichung. Es gibt auch einen Zusammenhang zwischen Vancomycin und oxidativem Stress. Nach der Gabe von Vancomycin war die Produktion intrazellulärer reaktiver Sauerstoffformen in LLC-PK1-Zellen in den Nierentubuli höher und verursachte zelluläre Apoptose [189]. Die Ergänzung mit Melatonin reduzierte die Episoden akuter Nierenschäden während der Behandlung mit diesem Antibiotikum [190]. Dies ähnelt der Cisplatin-Therapie. Die Zahl renaler Komplikationen ist relativ hoch [191]. Die Apoptose und Nekroptose von Nierenzellen sind die Pathomechanismen einer Nierenschädigung während der Behandlung mit Cisplatin. Die entzündungshemmenden Eigenschaften von Melatonin ermöglichen es ihm, diese Prozesse zu hemmen. Dies ist aufgrund der Hochregulierung von RIPK1 möglich, und der RIPK3--Multiproteinkomplex, der eine entscheidende regulatorische Funktion bei der Auslösung des Zelltods spielt, wird durch Melatonin deutlich abgeschwächt [192].
Wenn es um verschiedene Therapiearten geht, sind Medikamente nicht die einzige Behandlung, die eine Nephrotoxizität hervorrufen kann. Die Strahlung wird auch durch die Möglichkeit einer Nierenschädigung begrenzt. Dies hängt von der Dosis und der Einwirkungszeit ab. Es wird geschätzt, dass Patienten nach 6 Monaten Strahlentherapie eine latente akute Nephritis entwickeln und nach 18 Monaten Behandlung eine chronische Nephritis auftreten kann. Melatonin fängt Hydroxylradikale ab, hemmt die Stickoxidsynthase und erhöht die Stimulation antioxidativer Enzyme mit wichtigen Funktionen im Organismus, einschließlich Superoxiddismutase und Glutathiondismutase. Die schützende Wirkung dieses Hormons wurde sowohl licht- als auch elektronenmikroskopisch untersucht [193].
4.5. Die Rolle von Melatonin bei akuter Ischämie-Reperfusionsverletzung
Auch chirurgische Eingriffe führen manchmal zu einer akuten Nierenschädigung. Herzoperationen und Nierentransplantationen sind Operationen, bei denen sich die Behandlung mit Melatonin positiv auf den Nierenverfall auswirkt. Herzchirurgische Eingriffe verursachen bei etwa 7,7 % der Patienten eine Nierenfunktionsstörung [194]. Eine akute Nierenschädigung während einer Herzoperation ist mit einer höheren Morbidität und Mortalität verbunden und verlängert häufig den Krankenhausaufenthalt. Es gibt mehrere Faktoren, die nach einer Herzoperation zu einer Nierenfunktionsstörung führen, wie z. B. ein nicht pulsierender Blutfluss; Katecholamine und Entzündungsmediatoren, die im Blut zirkulieren; und Nierenschädigung durch einen Embolus und freies Hämoglobin, das aus zerstörten Erythrozyten freigesetzt wird. Sie alle führen zu Nierenkomplikationen [195]. Der Zeitpunkt der Ischämie korreliert mit dem Grad der Nierenschädigung und ihrer Irreversibilität (Tabelle 1) [196].
Tabelle 1. Morphologische Veränderungen der Nieren in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Ischämie.
Es gibt mehrere Untersuchungen, die auf eine mögliche therapeutische Wirkung von Melatonin bei der Minimierung von Nierenschäden während Ischämie und Reperfusion hinweisen [197–199]. Eine histopathologische Beurteilung der Nierenschädigung nach Melatoninbehandlung ergab, dass der Schaden geringer war [197]. Dies kann durch mehrere Wege erklärt werden, z. B. einen niedrigeren Spiegel des Lipidperoxidationsmarkers Malondialdehyd, eine höhere Aktivität von Superoxiddismutase und Katalase, eine verringerte Apoptose aufgrund minimierter DNA-Schäden und eine Unterdrückung von Entzündungen, die sich in einer Verringerung der Konzentrationen von äußert Tumornekrosefaktor-Alpha, Interleukin-1, Kernfaktor Kappa B, Nierenschädigungsmolekül-1, IL-18, Matrix-Metalloproteinase und Neutrophile-Gelatinase-assoziiertes Lipocalin [200].
Die entzündungshemmende und antioxidative Wirkung von Melatonin wurde auch bei Nierentransplantatempfängern beobachtet. Die Gabe von Melatonin führte nach einer Nierentransplantation zu einer verbesserten Nierenfunktion. Dies zeigte sich durch Serumspiegel von Biomarkern wie Neutrophilen-Gelatinase-assoziiertem Lipocalin, deren Konzentration nach der Verabreichung von Melatonin deutlich verringert war [201]. Darüber hinaus wurden während der Melatonin-Behandlung die Hemmung von oxidativem Stress, Apoptose und der Sekretion proinflammatorischer Zytokine sowie die Impedanz der Akkumulation von Neutrophilen und Makrophagen sowie ein erhöhter autophagischer Abfluss beobachtet [197]. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Melatonin mit seiner antioxidativen Wirkung die Folgen einer akuten Nierenischämie wirksam umkehren kann [202].
5. Zusammenfassung
Melatonin hat sowohl direkten als auch indirekten Einfluss auf das Wohlbefinden von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung. Erstens reguliert es den Tag- und Nachtzyklus und sorgt für die richtige Schlafqualität. Schlafstörungen führen zu Depressionen und Verhaltensstörungen. Mangelhafter Schlaf geht mit körperlicher Schwäche, erhöhter Aggressivität und Aufmerksamkeitsstörungen einher. Es schränkt auch das soziale Leben und die persönliche Entwicklung aufgrund von Gedächtnisverlust oder Leistungseinbußen bei körperlichen Untersuchungen ein. Darüber hinaus stehen Anomalien in der Melatoninproduktion oder -sekretion im Zusammenhang mit Erkrankungen des Nervensystems, wie etwa der Alzheimer- und Parkinson-Krankheit. Neben der Steuerung des zirkadianen Rhythmus hat das Melatoninprofil in der menschlichen Physiologie bestimmte zusätzliche Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Glukosehaushalt, der Kontrolle des Blutdrucks, dem Phosphokalziumstoffwechsel und der Hämostase. Der Prozess der Nierendegeneration ist häufig eine Folge der häufigen Prävalenz von arterieller Hypertonie, Diabetes mellitus, Arteriosklerose und Fettleibigkeit. Es wurde nachgewiesen, dass Melatonin bei all diesen Komplikationen eine positive Wirkung hat. Melatonin spielt auch eine direkte renoprotektive Rolle. Darüber hinaus kann es bei fast jeder Art von Nierenschädigung hilfreich sein, da Entzündungen, Apoptose und oxidativer Stress ohne Rücksicht auf den Mechanismus auftreten. Melatonin reguliert den mitochondrialen Stoffwechsel und die ATP-Produktion und schützt die Mitochondrien. Es inaktiviert freie Radikale durch Anlagerung eines oder mehrerer Elektronen und reduziert so den oxidativen Stress. Aufgrund dieser Mechanismen ermöglicht Melatonin normale mitochondriale Funktionen und schützt Patienten vor nachfolgenden apoptotischen Folgen und dem Tod von Nierenzellen. Die Rolle dieses Hormons bei Nierenerkrankungen ist in Abbildung 3 zusammengefasst.
Bisher gab es viele Studien zur exogenen Melatoninverabreichung an Tiere. Allerdings ist die Zahl der Humanstudien mit der Verwendung von Melatonin nicht hoch, sie nimmt jedoch zu. Den verfügbaren klinischen Studien zufolge kann Melatonin die Lebensqualität verbessern und das Überleben von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung verlängern.
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