Die Gedächtnisbildung hängt sowohl von synapsenspezifischen Modifikationen der synaptischen Stärke als auch von zellspezifischen Erhöhungen der Erregbarkeit ab

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Abstrakt

The modification of synaptic strength produced by long-term potentiation (LTP) is widely thought to underlie memory storage. Indeed, given that hippocampal pyramidal neurons have>10,000 unabhängig modifizierbare Synapsen, ist das Potenzial für die Informationsspeicherung durch synaptische Modifikation enorm. Jüngste Arbeiten deuten jedoch darauf hin, dass CREB-vermittelte globale Veränderungen der neuronalen Erregbarkeit auch eine entscheidende Rolle bei der Gedächtnisbildung spielen. Da diese globalen Veränderungen im Vergleich zur synaptischen Plastizität eine bescheidene Kapazität zur Informationsspeicherung haben, war ihre Bedeutung für die Gedächtnisfunktion unklar. Hier überprüfen wir die neu aufkommenden Beweise für eine CREB-abhängige Kontrolle der Erregbarkeit und diskutieren zwei mögliche Mechanismen. Erstens führt die CREB-abhängige vorübergehende Änderung der neuronalen Erregbarkeit eine Gedächtniszuordnungsfunktion durch, die sicherstellt, dass das Gedächtnis auf eine Weise gespeichert wird, die eine effektive Verknüpfung von Ereignissen mit zeitlicher Nähe (Stunden) erleichtert. Zweitens können diese Veränderungen die Bildung von Zellverbänden während der Phase der Gedächtniskonsolidierung fördern. Es war unklar, ob solche globalen Erregbarkeitsänderungen und lokale synaptische Mechanismen komplementär sind. Hier argumentieren wir, dass die beiden Mechanismen zusammenarbeiten können, um eine nützliche Gedächtnisfunktion zu fördern.

Die Aufklärung der molekularen, zellulären und Netzwerkmechanismen, die Lernen und Gedächtnis zugrunde liegen, ist ein Hauptziel der modernen Neurowissenschaften. In einem wichtigen frühen Beitrag schlug Donald Hebb vor, dass die Assoziationen, die ein Gedächtnis bilden, durch aktivitätsabhängige Änderungen der Synapsenstärke gespeichert werden!. Viele nachfolgende Arbeiten haben gezeigt, dass Synapsen tatsächlich einer aktivitätsabhängigen Stärkung unterliegen, wie von Hebb vorgesehen, und dies über LTP (und den komplementären Prozess der Langzeitdepression (LTD))3. In der kanonischen Form von LTP, die an CAI-Hippocampus-Synapsen gefunden wird, hängt die LTP-Induktion von einem bestimmten Typ von Glutamatrezeptor, NMDAR, und von einer biochemischen Kaskade ab, die durch das reichlich vorhandene synaptische Protein Calcium/Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaMKII)3 initiiert und aufrechterhalten wird . Wichtig ist, dass genetische Modifikationen, die die NMDAR- oder CaMKII-Funktion beeinträchtigen, nicht nur LTP blockieren, sondern auch tiefgreifende Defizite beim Lernen und bei der Gedächtnisspeicherung hervorrufen. Umgekehrt verbessern fast alle Mutationen, die das Gedächtnis verbessern, auch LTP. Andere Arbeiten haben gezeigt, dass LTP, sobald es während des Lernens induziert wurde7, durch LTD/LTP-ähnliche Stimulation bidirektional modifiziert werden kann, was sowohl zu einer Verringerung als auch zu einem erneuten Auftreten von gedächtnisgesteuertem Verhalten führt8. Hippocampus-Pyramidenneuronen haben mehr als 10.000 Synapsen, und da jede Synapse unabhängig durch LTP modifiziert werden kann (dh LTP ist synapsenspezifisch), hat selbst ein einzelnes Neuron eine beeindruckende Informationsspeicherkapazität. Darüber hinaus zeigen Computeranalysen, dass die Modifikation der synaptischen Stärke durch LTP ausreicht, um verteilte Gedächtnisspeicherung in neuronalen Netzwerken zu erzeugen.10 Zusammengenommen haben diese Ergebnisse zu der weit verbreiteten Ansicht geführt, dass LTP die Gedächtnisspeicherung vermittelt.

Es gibt jedoch immer mehr Beweise dafür, dass synapsenspezifische Veränderungen nicht die einzige Art von neuronaler Veränderung sind, die für Gedächtnisfunktionen notwendig ist. Bemerkenswerterweise spielt auch die Modifikation globaler neuronaler Eigenschaften eine wichtige Rolle beim Lernen und Gedächtnis. Die Beweise für solche Veränderungen wurden ursprünglich in wirbellosen Präparaten erhalten, die verwendet wurden, um die präsynaptische Fazilitation2 zu untersuchen, die einer kurzzeitigen Verhaltenssensibilisierung zugrunde liegt. Diese Erleichterung beinhaltet eine Erhöhung der präsynaptischen Erregbarkeit, die durch eine Verringerung von K plus Leitfähigkeit verursacht wird13. Andere Arbeiten zeigten, dass die Konditionierung von Hermissendal die neuronale Erregbarkeit durch Verringerung der K*-Leitfähigkeit erhöhte. Die Untersuchung lernbedingter Veränderungen der Erregbarkeit wurde dann auf Wirbeltiere ausgedehnt5 und wird nun durch mehrere Beweislinien unterstützt16-19. In dieser Perspektive beschreiben wir diese Beweise sowie die entscheidende Rolle des Transkriptionsfaktors CREB (cAMP-responsive element-binding protein) in diesem Prozess. Anschließend beschäftigen wir uns mit der Frage, warum Wirbeltierneuronen, die große Mengen an Informationen speichern können, indem sie ihre zahlreichen Synapsen modifizieren, auch globale zelluläre Eigenschaften über die Transkriptionsregulation modifizieren. Wir beschreiben zwei Ideen darüber, wie synaptische und transkriptionelle Modifikationen unterschiedliche Beiträge leisten, die für den Gesamtprozess der Gedächtnisbildung notwendig sind.

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Die Rolle des Transkriptionsfaktors CREB im Gedächtnis

Frühe Arbeiten an Wirbellosen wiesen auf die Bedeutung der Transkriptionsregulation im Gedächtnis hin20. Dies führte zu einem Interesse an CREB, da es einer phosphorylierungsabhängigen Aktivierung unterliegt, die im Hippocampus von Wirbeltieren nach LTP-Induktion²' und Lernen2 stundenlang anhält. Die Bedeutung von CREB für das Gedächtnis wurde nun durch bidirektionale Manipulation der CREB-Funktion 2324 demonstriert. Forscher haben eine Vielzahl von Methoden verwendet, um CREB negativ zu modulieren, darunter das Knockdown von CREB (insbesondere a/6-Isoformen), Antisense-Oligodesoxynukleotid-vermittelte CREB-Unterbrechung, RNA-Interferenz und gezielte genetische Mutation23, 25-27. Diese Manipulationen führen unweigerlich zu Gedächtnisdefiziten. Umgekehrt führt eine Erhöhung des aktiven CREB-Spiegels zu einer Verbesserung des Gedächtnisses2²8,29.

Die zweite Welle des Fortschritts beim Verständnis der CREB-Funktion entstand aus neu entwickelten Werkzeugen, die eine direkte Visualisierung und Manipulation der Zellen ermöglichten, die die Gedächtnisspeicherung vermitteln („Gedächtnisspurenzellen“). Eines der resultierenden Verfahren nutzt die Tatsache aus, dass Zellen, die einer starken Aktivität unterliegen, wie sie während der Gedächtnisbildung auftritt, erhöhte Spiegel einer Klasse von regulatorischen Proteinen synthetisieren, die als unmittelbare frühe Gene (IEGs; zum Beispiel cFos und arc) bezeichnet werden. Es ist seit langem bekannt, dass diese Proteine ​​in Zellen exprimiert werden, die während des Lernens aktiviert werden, und ihre Expression kann verwendet werden, um Gedächtnisspurenzellen zu identifizieren Gedächtnisspur, während eine Verringerung der CREB-Spiegel den gegenteiligen Effekt hatte31,32. Bei trainierten Tieren haben CREB-überexprimierende Zellen eine höhere IEG-Expression als benachbarte Zellen. Wichtig ist, dass CREB-abhängige Erhöhungen der IEG-Expression bei untrainierten Mäusen nicht auftreten!. Diese Ergebnisse zeigen, dass relative CREB-Niveaus beeinflussen können, welche Neuronen in eine Gedächtnisspur eingebaut werden, ein Phänomen, das als Gedächtniszuordnung bezeichnet wird. Nachfolgende Studien zeigten, dass die Hemmung von ß und somit CREB-überexprimierende Zellen den Gedächtnisrückruf negativ beeinflussen 3133-35 die Notwendigkeit dieser Zellen für den Gedächtnisabruf.

Nachweis, dass CREB die Zellerregbarkeit moduliert

Durch welchen Mechanismus könnte CREB die Speicherzuweisung steuern? Da LTP vom Grad der Depolarisation in den postsynaptischen Neuronen abhängt, könnte CREB wirken, indem es die neuronale Erregbarkeit erhöht und dadurch den Einbau von Neuronen in die Gedächtnisspur erhöht. Diese Möglichkeit wurde nun auf verschiedene Weise getestet. In einer Reihe von Experimenten wurden intrazelluläre Aufzeichnungen von Zellen erhalten, die CREB überexprimierten. Wie in Abb. 1 gezeigt, erzeugte die gleiche Stärke des Stromimpulses mehr Aktionspotentiale in den CREB-überexprimierenden Zellen als in benachbarten Neuronen, die CREB nicht überexprimierten (siehe auch Lit. 32,43637). -Hyperpolarisation (AHP) nach einer Reihe von Aktionspotentialen. Da solche AHPs von Kt-Kanälen erzeugt werden38, scheint es wahrscheinlich, dass die erhöhte Erregbarkeit von CREB-exprimierenden Zellen zumindest teilweise auf eine verringerte Kt-Leitfähigkeit zurückzuführen ist. Es kann auch zu Veränderungen der Erregbarkeit kommen hängen von Änderungen in der Übersetzung ab39, die jedoch nicht Gegenstand dieser Überprüfung sind, da sie CREB nicht betreffen.

Eine andere Art von Experiment wurde verwendet, um direkt zu testen, ob die Manipulation der Zellerregbarkeit ausreicht, um den Einbau einer Zelle in die Gedächtnisspur zu beeinflussen. In diesen Studien wurden virale Vektoren verwendet, um die Erregbarkeit durch Verringerung der K-Plus-Kanalfunktion zu steigern (dh durch die Expression von dominant-negativen Formen von zwei an AHP beteiligten Kt-Kanälen: KCNQ2 und KCNQ32). Zellen, die mutierte Kanäle exprimieren, wurden tatsächlich bevorzugt der Gedächtnisspur zugeordnet, wie durch erhöhte Spiegel des IEG-Proteinbogens im Vergleich zu denen in benachbarten nicht infizierten Neuronen angezeigt wird K't-Kanal Bei Kir2.1-Zellen war die Wahrscheinlichkeit, dass Zellen aktiv waren, im Vergleich zu Zellen, die das Protein nicht exprimierten, etwa fünfmal geringer, was zu einer verringerten Aufnahme in die Gedächtnisspur führte. Weitere Experimente zeigten die Bedeutung von Erregbarkeitsänderungen auf Verhaltensebene: Als ein Stufenfunktions-Opsin verwendet wurde, um die Erregbarkeit einer Untergruppe von Amygdala-Neuronen direkt vor der Tonkonditionierung zu erhöhen, zeigten nachfolgende Verhaltensexperimente, dass diese Neuronen dazu bestimmt waren, den Tonschock zu speichern als SOCiation40.

Zusammengenommen zeigen diese Ergebnisse, dass eine Hauptfunktion von CREB darin besteht, die neuronale Erregbarkeit zu erhöhen.1,42 und dadurch die Zuordnung von Neuronen zur Gedächtnisspur zu modulieren. Diese Steigerung der Erregbarkeit durch starke neurale Aktivität steht im Gegensatz zu Modifikationen der intrinsischen und synaptischen Leitfähigkeit, die homöostatisch sind, d. h. wo starke neurale Aktivität zu einer reduzierten Erregbarkeit führt45. Dies wirft die Frage auf, welche Funktion die Steigerung der Erregbarkeit durch CREB haben könnte. In neuronalen Netzwerkmodellen reicht die Verbesserung der Übertragung durch LTP aus, um eine Gedächtnisfunktion zu erzeugen, was fügt also die CREB-abhängige Verbesserung der Erregbarkeit hinzu? Eine Möglichkeit ist die Allokation, aber was ist der Nutzen der Allokation? Diese Fragen werden im nächsten Abschnitt behandelt.

Funktionen der zellweiten Steigerung der Erregbarkeit

Im Folgenden beschreiben wir zunächst eine Hypothese über die Rolle lernabhängiger Veränderungen in der globalen Erregbarkeit, die eine erhebliche experimentelle Unterstützung hat. Dann schlagen wir eine zweite und spekulativere Möglichkeit vor. Diese Hypothesen schließen sich nicht gegenseitig aus.

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Die Allocate-to-Link-Hypothese

Wie oben beschrieben, verbessert eine Erhöhung der Menge an aktiviertem CREB die Erregbarkeit und verzerrt dadurch die Neuronenzuweisung in die Gedächtnisspur. Nach der Allocate-to-Link-Hypothese44 bilden diese Veränderungen eine Verknüpfung zwischen Erinnerungen an Ereignisse, die innerhalb weniger Stunden aufeinander folgen, und diese Verknüpfung hat eine wichtige Funktion. Wie oben beschrieben, führt eine anfängliche Lernphase zu einem stundenlangen Anstieg der CREB-Menge in den gedächtniscodierenden Neuronen. Die daraus resultierende Zunahme der Erregbarkeit führt zur Rekrutierung vieler dieser Neuronen, um eine neue Erinnerung zu kodieren, die während der Periode der erhöhten Erregbarkeit gebildet wird. Das Endergebnis ist, dass zwei Erinnerungen, die zeitlich nahe beieinander kodiert sind, durch überlappende Ensembles von Neuronen kodiert werden; Somit sind die beiden Erinnerungen verknüpft, und diese Verknüpfung kann dem Abruf separater Ereignisse zugrunde liegen, die während eines Zeitraums von mehreren Stunden auftreten (Abb. 2a).

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass überlappende neuronale Ensembles im Hippocampus tatsächlich Erinnerungen an Kontexte festhalten, die zeitlich nahe erforscht wurden4. Um direkt zu bestimmen, ob überlappende Zellen die beiden Kontexte codieren, verwendeten die Autoren ein am Kopf montiertes Miniatur-Fluoreszenzmikroskop, um Kalziumtransienten in Hippocampus-CA1-Neuronen der Maus zu überwachen, während die Mäuse verschiedene Kontexte erkundeten. Es gab eine größere Überlappung zwischen den durch diese Kontexte aktivierten neuronalen Ensembles, wenn die beiden Kontexte am selben Tag (im Abstand von 5 Stunden) untersucht wurden, im Gegensatz zu an verschiedenen Tagen (im Abstand von 7 Tagen) (Abb. 2b). Dies unterstützt direkt die Idee, dass überlappende neuronale Ensembles Erinnerungen kodieren, die zeitlich nahe beieinander liegen. Eine Folge dieser neuronalen Überlappung ist, dass diese Erinnerungen verhaltensmäßig verknüpft werden; Es wurde festgestellt, dass Mäuse auch Angst vor dem verknüpften Kontext bekamen, wenn einer der Kontexte eine Angstreaktion auslöste, obwohl sie in diesem Kontext noch nie etwas Aversives erlebt hatten (Abb. 2c).

Weitere Unterstützung für die Allocate-to-Link-Hypothese wurde durch Manipulation des spezifischen Anteils gemeinsam genutzter Neuronen für zwei Erinnerungen erhalten. Diese Studien zeigten zunächst, dass ein gemeinsames Amygdala-Ensemble zwei auditive Angsterinnerungen kodiert, die zeitnah (innerhalb von 6 h) erworben werden, und dass diese Erinnerungen miteinander verbunden sind. Die Forscher demonstrierten die spezifische Rolle solcher gemeinsam genutzter neuronaler Ensembles, indem sie sie zum Schweigen brachten, was die Verhaltensinteraktion zweier Amygdala-abhängiger Aufgaben beeinflusste, aber nicht das Abrufen einzelner Aufgaben beeinträchtigte47.

Die Allocate-to-Link-Hypothese geht davon aus, dass die CREB-abhängige Erhöhung der Erregbarkeit die Wahrscheinlichkeit erhöht, dass eine Zelle während der zeitlich nahen Kodierung anderer Erinnerungen erregt wird, wodurch die Erinnerungen durch Verbesserung ihrer synaptischen Konnektivität verknüpft werden. Wie bereits erwähnt, sind CREB-abhängige Erhöhungen der Erregbarkeit nicht homöostatisch. Daher besteht die Sorge, dass diese Erhöhung der Erregbarkeit LTP verstärken kann und dass die potenzierten Reaktionen nachfolgende LTP wahrscheinlicher machen können, was möglicherweise zu einer unkontrollierten Potenzierung führt. Die synaptische Stärke ist jedoch sättigbar4849, und die daraus resultierende Grenze für LTP kann Bedenken hinsichtlich einer außer Kontrolle geratenen Erregung beseitigen.

Montagekonsolidierungshypothese

Many cells may represent similar information (for example, a place in the environment). During learning, these cells will fire together, and connections among them will be strengthened, thereby forming a stable memory ensemble. We now know that this strengthening will fade unless synapses undergo additional changes after learning, in a process termed consolidation. These consolidation processes, which include stabilization of synapses that were potentiated during learning (synaptic consolidation)and transfer of information from the hippocampus to the cortex(systems consolidation), occur during periods of rest and sleep that follow the learning events. During these periods,100-ms-long events termed sharp-wave ripples(SWRs) take place in the hippocampus. Analysis of neural firing patterns during SWRs shows that they replay recent memory>0-2. Diese Wiedergabe ist entscheidend für die Bildung eines stabilen Gedächtnisses, da eine gezielte Störung des SWR zu starken Gedächtnisdefiziten führt53-55. Es scheint wahrscheinlich, dass die Beteiligung eines Neurons an SWRs durch eine Erhöhung der Erregbarkeit verstärkt würde (siehe auch Lit. 3). Dies führt uns zu der Annahme, dass eine weitere Funktion der CREB-abhängigen Erhöhung der Erregbarkeit darin besteht, die für eine stabile Gedächtnisbildung notwendige Konsolidierung zu verstärken.

Mechanismen und Selektivität der CREB-Aktivierung

Wenn CREB eine wichtige Rolle bei der Gedächtnisallokation und -konsolidierung spielt, sollte seine Aktivierung weitgehend auf Zellen beschränkt sein, die am Lernen beteiligt waren und in ein Gedächtnisensemble integriert werden müssen. Aktionspotentiale sind kein zuverlässiger Hinweis auf lernbezogene Ereignisse, da sie aus der Aktivität zuvor potenzierter Synapsen resultieren können.

Ebenso sind LTP-Ereignisse an der Synapse kein zuverlässiger Indikator dafür, dass eine Zelle Teil eines neuen Ensembles sein sollte, da LTP in einem dendritischen Zweig ohne somatische Natriumspitzen auftreten kann57,58. Ein Zellfeuer zu erzeugen und somit in ein Ensemble integriert zu werden, kann erfordern, dass mehrere Äste synaptische Plastizität erfahren. Daher kann es wünschenswert sein, dass CREB bevorzugt aktiviert wird, wenn es sowohl Lernereignisse im Dendriten als auch eine ausreichend starke Depolarisation gibt, um ein Feuern zu verursachen. Es ist daher bemerkenswert, dass die Wege, die zur CREB-abhängigen Aktivierung führen, beträchtlich komplex sind (Abb. 3): Eine Calmodulin-Kinase-Kaskade koppelt somatische Aktionspotentiale an die CREB-Aktivierung59,60, während die ERK-Diffusion vom Dendrit zum Soma die synaptische Plastizität an koppelt CREB-Aktivierung61. Eine faszinierende Möglichkeit besteht darin, dass diese Wege die biochemische Berechnung durchführen, die notwendig ist, um jene Zellen zu markieren, die in ein Ensemble eingebaut werden müssen.

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Diskussion

Auf dem Gebiet des Lernens und Gedächtnisses fehlte eine kohärente Sichtweise darüber, warum und wie das Gedächtnis sowohl von synapsenspezifischen Änderungen der synaptischen Stärke als auch von globalen Änderungen der neuronalen Funktion abhängt. Jüngste technologische Fortschritte haben eine beispiellose Visualisierung und Steuerung von Schaltkreisprozessen ermöglicht, die dem Gedächtnis zugrunde liegen, und die daraus resultierenden Erkenntnisse stützen die Ansicht, dass globale Veränderungen der Erregbarkeit auftreten und einen entscheidenden Beitrag zum Gedächtnis leisten. Diese Beobachtungen stellen Standardmodelle in Frage, die die Gedächtnisfunktion ausschließlich synaptischen Modifikationen zuschreiben. Wir präsentieren zwei Hypothesen zur spezifischen Rolle der CREB-abhängigen Änderungen der globalen Erregbarkeit im Gedächtnis, die über die traditionellen Ansichten hinausgehen; das eine (Allocate-to-Link) hat jetzt direkte Unterstützung, während das andere (Ensemble-Konsolidierungsmodell) auf experimentellen Beobachtungen aufbaut, aber noch nicht direkt getestet wurde. Trotz der konzeptionellen Unterschiede zwischen diesen Modellen teilen sie eine breite Sicht auf den Gesamtprozess des Gedächtnisses – eine Sicht, die Ereignisse während der Kodierung und Konsolidierung umfasst und somit über die Prozesse hinausgeht, die direkt für die endgültige Speicherung des Gedächtnisses verantwortlich sind. Im Allocate-to-Link-Modell fügen CREB-abhängige Änderungen der Erregbarkeit dem Speichersystem eine völlig neue Funktionalität hinzu: die Fähigkeit eines Speichers innerhalb eines Zeitrahmens, sich selektiv mit anderen Erinnerungen innerhalb desselben Zeitrahmens zu assoziieren. In dem Baugruppenkonsolidierungsmodell ist die zusätzliche Funktionalität die Verbesserung der Konsolidierung – eine Verbesserung, die spezifisch für die Speicherspurzellen ist und letztendlich für die Bildung eines stabilen Ensembles notwendig ist.

Keines der vorgeschlagenen Modelle geht davon aus, dass Transkriptionsänderungen tatsächlich der Gedächtnisspeicherung selbst zugrunde liegen, und daher stimmen diese Modelle mit der vorübergehenden Natur von CREB-Änderungen und Lernen und LTP überein. Dies ist ein wichtiger Punkt, da oft vorgeschlagen wird, dass Transkriptionsschalter eine stabilere Langzeitgedächtnisspeicherung ermöglichen könnten als synaptische Schalter, die nur von posttranslationalen Prozessen abhängig sind. Wir betonen, dass die Daten zu CREB diesen Vorschlag nicht unterstützen; Obwohl die CREB-abhängige Transkription für die Bildung stabiler Erinnerungen notwendig zu sein scheint (insbesondere im Ensemble-Konsolidierungsmodell), ist sie selbst kein stabiler Informationsspeichermechanismus und kann daher kein Langzeitgedächtnis vermitteln. Diese wichtige Funktion kann auf stabilen Veränderungen an der Synapse beruhen (aber siehe Lit. 62,63) oder auf lernbezogenen transkriptionellen Veränderungen, die nicht durch CREB vermittelt werden64,65 (für den potenziellen Nutzen von hypothetischen langfristigen Veränderungen der Erregbarkeit siehe Lit. 66).

Zusammenfassend argumentieren wir, dass jedes Gesamtmodell des Gedächtnissystems nun sowohl dauerhafte Änderungen an Synapsen als auch vorübergehende Änderungen der globalen Erregbarkeit beinhalten muss. Solche dualen Mechanismen sollten nicht als widersprüchlich angesehen werden. Vielmehr dienen die CREB-abhängigen Transkriptionsänderungen dazu, stabile synaptische Modifikationen auf eine Weise zu fördern, die nützliche zeitliche Verknüpfungen erzeugt.

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