Mesenchymale Stammzelltherapie bei Kindern mit Nierenerkrankungen im Endstadium: Bericht über zwei Fälle

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind weltweit ein großes Gesundheitsproblem mit steigender Inzidenz und Prävalenz. WährendInzidenz von CKDBei Kindern ist die Zahl der CKD-Erkrankungen relativ gering, sie trägt zu großen Gesundheitsproblemen bei und hat viele langfristige Auswirkungen.1 Chronisches Nierenleidenist durch einen allmählichen Rückgang gekennzeichnetNierenfunktionim Laufe der Zeit.Die Nierenerkrankung verbessert die globalen Ergebnisse(KDIGO)-Bericht definierte CKD als eine Abnormalität der Nierenstruktur oder -funktion mit verminderter Nierenfunktionglomeruläre Filtrationsrate(GFR), die länger als drei Monate dauert.Chronisches Nierenleidenwird anhand des GFR-Wertes in 5 Stufen eingeteilt.2

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Patienten mit StadiumV CKD-Übergangvon fortschreitender Krankheit bis hin zu irreversiblen, tödlichen,Nierenerkrankung im Endstadium(ESKD). Bisher war der Standard der ESKD-Behandlung eine Nierenersatztherapie, bestehend aus Hämodialyse (HD),Peritonealdialyse(PD) und/oder Nierentransplantation. Die Komplexität und die Kosten der Nierenversorgung haben offensichtliche Auswirkungen auf die VerfügbarkeitNierenersatztherapiefür Kinder, insbesondere in Entwicklungsländern. Die Dialyse ersetzt die Nierenfunktionen, insbesondere die Clearance und den Flüssigkeitshaushalt, nur teilweise, heilt die Krankheit jedoch nicht. Eine Nierentransplantation ist eine kurative Behandlung, die Verfügbarkeit von Spendern für pädiatrische Patienten bleibt jedoch eine Herausforderung. [Pädiatrie Indones. 2022;62:217-22 DOI: 10.14238/pi62.3.2022.217-22 ].

Schlüsselwörter: chronische Nierenerkrankung bei Kindern; Nierenerkrankung im Endstadium; Stammzellen

Die Entwicklung von Tissue Engineering und regenerativer Medizin gibt Hoffnung als alternative Therapien für ESKD-Patienten. Die Therapie mit mesenchymalen Stammzellen (MSC) liefert gute Ergebnisse bei der Behandlung mehrerer anderer Krankheiten, wie z. B. Myokardinfarkt, Diabetes, Wirbelsäulenschäden, Osteoarthritis, Lupus, aplastische Anämie, Parkinson-Krankheit, rheumatoide Arthritis, Leberzirrhose und Multiple Sklerose.3,4 In In vitro-Studien zur Stammzelltherapie bei Nierenerkrankungen wurden in experimentellen Tiermodellen durchgeführt. Die meisten Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse, einschließlich des Nachweises, dass Stammzellen Immunreaktionen aktiv abschwächen können und daher für allogene Transplantationen ohne Gewebeanpassung verwendet werden können.5 Bisher waren Studien am Menschen jedoch auf erwachsene Patienten beschränkt. Hier berichten wir über zwei pädiatrische ESKD-Fälle, die sich einer MSC-Therapie aus Nabelschnur-MSCs (uc-MSCs) unterzogen.

Die Fälle Fall 1

Ein 16-jähriges Mädchen mit ESKD als Folge einer Lupusnephritis bei Huntington zeigte im Alter von 10 Jahren erstmals Symptome von Blässe und geringer Urinproduktion. Aufgrund einer Blinddarmentzündung und postoperativer Komplikationen musste sie sich zuvor mehreren Bauchoperationen unterziehen.

Danach litt sie unter schwerer Unterernährung und ihr Zustand verschlechterte sich so weit, dass sie eine Nierenersatztherapie benötigte. Die Hämodialyse wurde im Alter von 10,5 Jahren nach einer intrakraniellen Blutung aufgrund einer unkontrollierten Hypertonie eingeleitet. Die Hämodialyse wurde dreimal pro Woche mit einer Dauer von 3-4 Stunden pro Sitzung durchgeführt. Flüssigkeitshaushalt und Anämie waren die größten Herausforderungen bei ihrer Behandlung. Diese Komplikationen führten zu schwerer pulmonaler Hypertonie (PH), dilatativer Kardiomyopathie, Unterernährung und kompliziertem Aszites. Wegen herzbedingter Dyspnoe und Flüssigkeitsüberladung musste sie mehrfach ins Krankenhaus eingeliefert werden. Dadurch wurde sie sauerstoffabhängig. Sildenafil wurde zur PH-Behandlung verabreicht, Aszites wurde abgezapft, um den Bauchdruck zu reduzieren, und es wurden andere unterstützende Behandlungen durchgeführt.

Im Alter von 14 Jahren unterzog sie sich einer Lebendspende-Nierentransplantation, die aufgrund einer Stenose der Beckenvene des Empfängers fehlschlug. Einen Monat nach dem Eingriff litt sie unter stärkeren Herzbeschwerden, Flüssigkeitsüberladung, Aszites, Bluthochdruck und psychischen Problemen. Darüber hinaus klagte sie über häufige Synkopen, Knochenschmerzen und wiederholte Gefäßzugangsinfektionen. Ihre Familie beantragte einen zweiten Versuch einer Nierentransplantation, ihr Allgemeinzustand war jedoch für eine größere Operation nicht geeignet.

Patienten erhalten im Allgemeinen die Standardbehandlung für ESKD, wie beispielsweise Hämodialyse dreimal pro Woche, Medikamente und unterstützende Behandlung. Da sich die Patientin aufgrund ihres körperlichen Zustands keiner größeren Nierentransplantation unterziehen konnte, besprachen wir mit ihr und ihren Eltern die MSC-Therapie. Sie stimmten zu und gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Die in diesem Bericht verwendeten uc-MSCs wurden in unserem Zentrum von Frauen isoliert, die eine gesunde Schwangerschaft hatten, und zwar durch die Stem Cell Medical Technology Integrated Service Installation, Dr. Cipto Mangunkusumo Hospital/Unitas Indonesia Medical School. Die uc-MSCs wurden in Röhrchen mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) sowie 1 {19}}0 U/ml Penicillin und 100 ug/ml Streptomycin als Antibiotika-Ergänzung gesammelt. Vor der Inkubation in einer Atmosphäre aus feuchter Luft mit 5 % CO2 in DMEM bei 37 Grad in 25-cm2-Kolben wurden die uc-MSC mit PBS in einer Zellkulturhaube gewaschen und der Länge nach in 5 cm2-Segmente geschnitten. Die mittlere Konditionierung erfolgte mit 10 % FBS- oder 10 % CBS-Ergänzung. Die weitere Verarbeitung umfasste ein schnelles Auftauen und erneutes Kultivieren in einem 25-cm-Gewebekulturkolben (T25). Bei dem Verfahren wurde Thrombozytenlysat mit einer Konzentration von 10 % im Vollmedium verwendet. Die geernteten Zellen wurden gewaschen, suspendiert, gezählt und bei 80-90 % Konfluenz unter Verwendung von Trypsin und 0,05 % EDTA in DMEM, ergänzt mit entweder 10 % FBS oder 10 % CBS, erneut ausgesät.

Das Mädchen erhielt im Alter von 15 Jahren eine MSC-Therapie mit einer Gesamtdosis von 24 Millionen (1,3 Millionen Einheiten/kg Körpergewicht), aufgeteilt auf drei Verabreichungen im Abstand von 1- Wochen. Diese MSC-Therapie wurde peripher mit intravenösem Zugang verabreicht und es wurden anschließend keine Medikamente verabreicht. Nach der MSC-Therapie wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Es zeigte sich eine Verbesserung ihres verringerten Sauerstoffbedarfs, so dass sie von 4-5 Litern pro Minute (L/min) auf 1-2 L/min entwöhnt werden konnte. Trotz der Sildenafil-Therapie wurde auch eine deutliche Verringerung des Druckgradienten festgestellt, die eine Verbesserung der pulmonalen Hypertonie zeigt (89 mmHg vor der MSC-Therapie vs. 42 mmHg nach der MSC-Therapie). Wir stellten außerdem innerhalb von 6 Monaten nach der MSC-Therapie eine Gewichtszunahme von 20 % von 18 kg auf 22 kg fest. Vor der Therapie hatte der Patient Schwierigkeiten, an Gewicht zuzunehmen. Auch andere Beschwerden wie Knochenschmerzen und häufige Ohnmachtsanfälle gingen deutlich zurück. Es wurde jedoch nur eine Verbesserung des Ernährungszustands und der Herzleistung beobachtet, ohne Auswirkungen auf die Nierenfunktion, was weder für den Harnstoffspiegel vor der Huntington-Krankheit noch für die Urinproduktion dokumentiert wurde. Klinische, Labor- und Echokardiographie-Parameter unseres ersten Falles sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Fall 2

Unser zweiter ESKD-Fall betraf einen 13-jährigen Jungen mit Huntington-Krankheit aufgrund einer bilateralen Nierenerkrankung, die im Alter von 6 Jahren durch Ultraschalluntersuchung der Nieren entdeckt wurde. Zu diesem Zeitpunkt litt er seit 6 Monaten unter häufigen Anfällen und einer normozytären normochromen Anämie. Aufgrund von Volumenüberlastung und Urämie begann er im Alter von 12 Jahren mit der Huntington-Therapie. Er litt wiederholt unter Flüssigkeitsüberladung und verminderter Urinproduktion, weshalb er dreimal wöchentlich Sitzungen mit Huntington-Krankheit absolvierte. Die HD-Dauer betrug 3 Stunden pro Sitzung und es wurden intradialytische Komplikationen wie Bauchkrämpfe und Hypotonie aufgezeichnet. Bluthochdruck, dilatative Kardiomyopathie und Anämie erschwerten seinen Krankheitsverlauf. Sein Zustand wurde allgemein als zu instabil angesehen, um für eine Nierentransplantation in Frage zu kommen.

Basierend auf dem Zustand des Patienten und der Diskussion

Tabelle 1. Klinische, Labor- und echokardiographische Parameter in Fall 1

Tabelle 2. Klinische, Labor- und echokardiographische Parameter in Fall 2

IVSd=Dicke des intraventrikulären Septums an der Enddiastole; IVSs=Dicke des intraventrikulären Septums an der Endsystole; LVIDd=Innendimension des linken Ventrikels am Ende der Diastole; LVIDs=Innendimension des linken Ventrikels am Ende der Systole; LVPWd=Dicke der linken ventrikulären Hinterwand am Ende der Diastole; LVPWs=Dicke der hinteren Wand des linken Ventrikels am Ende der Systole; EDV=enddiastolisches Volumen; ESV=endsystolisches Volumen; IVS=intraventrikuläres Septum

Als Folgebehandlung wurde vom Ärzteteam, den Eltern und dem Patienten die MSC-Therapie gewählt. Seine Eltern gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die mesenchymale Stammzelltherapie erfolgte im Alter von 13,5 Jahren durch einmalige intravenöse Injektion von 20 Millionen Zellen (1 Million Einheiten/kg) über den femoralen Venenzugang. Während oder nach der MSC-Therapie traten keine Nebenwirkungen auf. Nach der MSC-Therapie zeigte der Patient eine deutliche klinische Verbesserung der Urinproduktion von 50 ml/Tag auf 250 ml/Tag, sodass die Häufigkeit von Lungenödemen deutlich reduziert wurde. Die Häufigkeit der Hämodialyse wurde dann von dreimal pro Woche (Dauer 3 Stunden) auf 2 Mal pro Woche (Dauer 3,5 Stunden) reduziert. Auch sein Allgemeinzustand verbesserte sich, so dass er seinen täglichen Aktivitäten ohne Atemnot oder Müdigkeit nachgehen konnte. Der Harnstoffgehalt des Patienten vor der Huntington-Krankheit sank von 230 mg/dl vor der MSC-Therapie auf 171 mg/dl, es gab jedoch keine signifikante Verbesserung der Kreatinin- und Harnstoffwerte. Eine Zusammenfassung der klinischen, Labor- und echokardiographischen Parameter von Fall 2 ist in Tabelle 2 dargestellt.

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